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Die Zahl der Verfahren und der Sterilisationen nach dem Gesetz zur Verhütung erbkranken Nachwuchses
(2015)
In dem Buch wird die Zahl der Verfahren nach dem Gesetz zur Verhütung erbkranken Nachwuchses von 1934 bis 1945 (nach Hochrechnung) im "Altreich" auf ca. 436.000 geschätzt. Durchgeführt wurden laut Schätzung im "Altreich" ca. 294.000 Sterilisationen. Dazu kommen noch ca. 10.000 bis 20.000 Sterilisationen in den "angeschlossenen" oder annektierten Gebieten bis 1945.
Background: Tumor associated macrophages (TAMs) are known to support tumor progression and their accumulation is generally associated with poor prognosis. The shift from a tumor-attacking to a tumor-supportive macrophage phenotype is based on an educational program that, at least in part, is initiated by apoptotic tumor cells.
Aims: We explored the macrophage phenotype shift during tumor progression by analyzing the macrophage NO-output system and examining potential NO targets.
Methods: Biochemical and Molecular Biology-orientated cell culture experiments, in part using 3d-tumor spheroid models as well as animal experiments were used.
Results: Apoptotic cells polarize macrophages towards a healing, tumor-supportive phenotype. Soluble mediators released from apoptotic cells, among them the lipid sphingosine-1-phosphate (S1P), cause expression of arginase 2 in macrophages, thereby lowering citrulline/NO formation but enhancing ornithine production. Mechanistically, this is achieved via the S1P2 receptor and the CRE (cAMP-response element) binding site in the arginase 2 promoter. Reduced NO-formation is also seen in ex vivo macrophages from a xenograft model allowing restricted vs. unrestricted tumor growth based on tumor-associated S1P-formation. The theoretical ability of NO to target hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) and jumonji histone demethylases (JHDMs) in cells of the tumor microenvironment will be discussed in light of the iNOS/arginase balance. Moreover, data on the importance of HIF-1 in macrophages for their interaction with tumor cells, polarization, and angiogenic potential will be presented.
Conclusions: We hypothesize that apoptotic death of tumor cells and associated macrophage activation facilitates the progression of malignant disease. The macrophage polarization program affects the NO-output system and the capacity of macrophages to support or restrict tumor growth.
Sleep has been shown to subtly disrupt the spatial organization of functional connectivity networks in the brain, but in a way that largely preserves the connectivity within sensory cortices. Here we evaluated the hypothesis that sleep does impact sensory cortices, but through alteration of activity dynamics. We therefore examined the impact of sleep on hemodynamics using a method for quantifying non-random, high frequency signatures of the blood-oxygen-level dependent (BOLD) signal (amplitude variance asymmetry; AVA). We found that sleep was associated with the elimination of these dynamics in a manner that is restricted to auditory, motor and visual cortices. This elimination was concurrent with increased variance of activity in these regions. Functional connectivity between regions showing AVA during wakefulness maintained a relatively consistent hierarchical structure during wakefulness and N1 and N2 sleep, despite a gradual reduction of connectivity strength as sleep progressed. Thus, sleep is related to elimination of high frequency non-random activity signatures in sensory cortices that are robust during wakefulness. The elimination of these AVA signatures conjointly with preservation of the structure of functional connectivity patterns may be linked to the need to suppress sensory inputs during sleep while still maintaining the capacity to react quickly to complex multimodal inputs.
Siglec-1 (sialoadhesin, CD169) is a surface receptor on human cells that mediates trans-enhancement of HIV-1 infection through recognition of sialic acid moieties in virus membrane gangliosides. Here, we demonstrate that mouse Siglec-1, expressed on the surface of primary macrophages in an interferon-α-responsive manner, captures murine leukemia virus (MLV) particles and mediates their transfer to proliferating lymphocytes. The MLV infection of primary B-cells was markedly more efficient than that of primary T-cells. The major structural protein of MLV particles, Gag, frequently co-localized with Siglec-1, and trans-infection, primarily of surface-bound MLV particles, efficiently occurred. To explore the role of sialic acid for MLV trans-infection at a submolecular level, we analyzed the potential of six sialic acid precursor analogs to modulate the sialylated ganglioside-dependent interaction of MLV particles with Siglec-1. Biosynthetically engineered sialic acids were detected in both the glycolipid and glycoprotein fractions of MLV producer cells. MLV released from cells carrying N-acyl-modified sialic acids displayed strikingly different capacities for Siglec-1-mediated capture and trans-infection; N-butanoyl, N-isobutanoyl, N-glycolyl, or N-pentanoyl side chain modifications resulted in up to 92 and 80% reduction of virus particle capture and trans-infection, respectively, whereas N-propanoyl or N-cyclopropylcarbamyl side chains had no effect. In agreement with these functional analyses, molecular modeling indicated reduced binding affinities for non-functional N-acyl modifications. Thus, Siglec-1 is a key receptor for macrophage/lymphocyte trans-infection of surface-bound virions, and the N-acyl side chain of sialic acid is a critical determinant for the Siglec-1/MLV interaction.
Highlights
• A panel of 20 biomarkers was identified capable of differentiating BD patients from controls.
• Excellent discrimination between established BD patients and controls.
• Good to excellent discrimination between misdiagnosed BD patients and first onset MDD patients.
• Fair to good discrimination between pre-diagnostic BD patients and controls.
• Study demonstrates the potential utility of a protein biomarker panel as a diagnostic test for BD.
Abstract
Background: Bipolar disorder (BD) is a costly, devastating and life shortening mental disorder that is often misdiagnosed, especially on initial presentation. Misdiagnosis frequently results in ineffective treatment. We investigated the utility of a biomarker panel as a diagnostic test for BD.
Methods and findings: We performed a meta-analysis of eight case-control studies to define a diagnostic biomarker panel for BD. After validating the panel on established BD patients, we applied it to undiagnosed BD patients. We analysed 249 BD, 122 pre-diagnostic BD, 75 pre-diagnostic schizophrenia and 90 first onset major depression disorder (MDD) patients and 371 controls. The biomarker panel was identified using ten-fold cross-validation with lasso regression applied to the 87 analytes available across the meta-analysis studies.
We identified 20 protein analytes with excellent predictive performance [area under the curve (AUC) ⩾ 0.90]. Importantly, the panel had a good predictive performance (AUC 0.84) to differentiate 12 misdiagnosed BD patients from 90 first onset MDD patients, and a fair to good predictive performance (AUC 0.79) to differentiate between 110 pre-diagnostic BD patients and 184 controls. We also demonstrated the disease specificity of the panel.
Conclusions: An early and accurate diagnosis has the potential to delay or even prevent the onset of BD. This study demonstrates the potential utility of a biomarker panel as a diagnostic test for BD.
Die Kephalometrie stellt einen bedeutenden Diagnostikbestandteil der kieferorthopädischen Diagnostik und Behandlungsplanung dar, mit deren Hilfe es möglich ist, skelettale Ursachen dentaler Befunde zu evaluieren. Üblicherweise erfolgt die kephalometrische Analyse anhand eines Fernröntgenseitenbildes, das jedoch neben der unausweichlichen Strahlenbelastung des Patienten, der sich zumeist im jugendlichen Alter und im Wachstum befindet und damit besonders vulnerabel bezüglich ionisierender Strahlung ist, auch geometrische Verzerrungen und Verzeichnungen aufweist, die eine kephalometrische Analyse erschweren. Zudem erfolgt beim FRS eine dreidimensionale Analyse, die auf einer zweidimensionalen Ansicht basiert und daher nicht die Exaktheit einer 1:1 Analyse besitzen kann. Die Kephalometrie mittels Magnetinduktion stellt eine strahlenfreie Alternative zur Verfügung. Im Rahmen der vorliegenden Studie ist untersucht worden, inwieweit Untersucher mit dem auf einer elektromagnetischen Induktion basierenden noXrayCeph®- Gerätes in der Lage sind, genaue Messdaten zu generieren und zu reproduzieren. Beim noXrayCeph®-Gerät handelt es sich um eine Weiterentwicklung des 3-Space®-Isotrak®- Gerätes der Firma POLHEMUS. Im Rahmen der hier durchgeführten Studie konnte die Messgenauigkeit der kephalometrischen Messung auf Basis der Magnetinduktion sowie die Reproduzierbarkeit durch verschiedene Untersucher statistisch belegt werden. Weiterhin sollten mit der Durchführung einer Anwenderschulung die Anwenderfreundlichkeit des Gerätes und das einfache Erlernen der Handhabung eruiert werden. Hierfür wurden insgesamt drei differente Versuchsreihen aufgebaut. Die Messgenauigkeit des noXrayCeph®-Gerätes wurde anhand eines normierten Abstands von exakt 100 mm nachgewiesen. Außerdem konnten fünf unterschiedliche Untersucher jeweils 15mal eine kephalometrische Analyse mit dem noXrayCeph®-Gerät reproduzierbar durchführen. Dabei waren die Messergebnisse sowohl Untersucher sowie zeitunabhängig. Diese kephalometrischen Untersuchungen erfolgten hierbei an einem Kunststoffschädel, auf den 55 Messpunkte als kephalometrische Variablen übertragen worden waren. In einer nachfolgenden Anwenderschulung konnten sechs männliche und vier weibliche Probanden nachweisen, dass auch ohne eine Anwenderschulung eine hohe Reproduzierbarkeit der ermittelten Werte erreicht werden konnte. Ebenfalls wurde der Einfluss des Geschlechts, des Winkels des angesetzten 103 Messstiftes, der Handhabung dieses Messstiftes sowie des physiologischen Tremors auf die Messgenauigkeit und die Reproduzierbarkeit der Daten geprüft. Es ließ sich wiederholt zeigen, dass mit dem noXrayCeph®-System genaue und reproduzierbare Werte einer kephalometrischen Analyse gewonnen werden, die bei den unterschiedlichen Untersuchern in einem Rahmen tolerierbarer Schwankungen vergleichbar sind. Auch intraindividuell weisen die ermittelten Daten eine hohe Reproduzierbarkeit auf. In dieser Studie sind Einflüsse des Geschlechts, der Handhabung des Messstiftes sowie des Winkels dieses Stiftes ebenso wenig nachweisbar wie ein positiver Einfluss einer Vorab-Schulung der Probanden. Der bei den Probanden vorhandene, unterschiedlich ausgeprägte physiologische Tremor und die unterschiedliche Haltung der Messspitze hatten keinerlei Auswirkung auf die Reproduzierbarkeit der Messergebnisse. Zusammenfassend lässt sich aus der durchgeführten Studie somit ableiten, dass das noXrayCeph®-Verfahren geeignet ist für eine exakte kephalometrische Analyse. Die Patienten sind keiner Strahlenexposition wie bei einer Röntgenaufnahme ausgesetzt. Die Anwenderschulung zeigte außerdem, dass das Verfahren und der Umgang mit dem noXrayCeph®-Gerät bei der Messung einfach erlernbar und gut durchführbar ist. Die aus dem Röntgenverfahren resultierenden Probleme wie Verzerrungen und Überlagerungsfehler sowie die Strahlenexposition gerade bei jungen Patienten können mit diesem Verfahren umgangen und eliminiert werden. Somit stellt die Kephalometrie mit dem noXrayCeph®-Gerät eine fundierte Alternative in der Kieferorthopädie dar.
Background. Bile leakage testing may help to detect and reduce the incidence of biliary leakage after hepatic resection. This review was performed to investigate the value of the White-test in identifying intraoperative biliary leakage and avoiding postoperative leakage.
Material and methods. A systematic review and meta-analysis was performed. Two researchers performed literature research. Primary outcome measure was the incidence of post-hepatectomy biliary leakage; secondary outcome measure was the ability of detecting intraoperative biliary leakage with the help of the White-test.
Results. A total of 4 publications (including original data from our center) were included in the analysis. Evidence levels of the included studies had medium quality of 2b (individual cohort studies including low quality randomized controlled trials). Use of the White-test led to a significant reduction of post-operative biliary leakage [OR: 0.3 (95% CI: 0.14, 0.63), p = 0.002] and led to a significant higher intraoperative detection of biliary leakages [OR: 0.03 (95%CI: 0.02, 0.07), p < 0.00001].
Conclusion. Existing evidence implicates the use of the White-test after hepatic resection to identify bile leaks intraoperatively and thus reduce incidence of post-operative biliary leakage. Nonetheless, there is a requirement for a high-quality randomized controlled trial with adequately powered sample-size to confirm findings from the above described studies and further increase evidence in this field.
Diabetes-assoziierte Fußulzerationen (diabetic foot ulcerations, DFU) repräsentieren eine schwerwiegende klinische Komplikation der Wundheilung. Bislang sind pharmakologische Behandlungsansätze diabetischer Wundheilungsstörung unzureichend und limitiert. Der Erkenntnismangel der zugrundeliegenden zellulären und molekularen Mechanismen gestörter Wundheilung ergänzt die unzufrieden stellende klinische Situation. In den vergangenen Jahren sind vermehrt zelluläre Wundverbände in den klinischen Fokus gerückt. Sie ermöglichen eine individuelle, dynamische Wundbehandlung und haben in den ersten klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt.
In der vorliegenden Arbeit ist ein zellulärer Wundverband der Firma Boehringer Ingelheim genutzt worden, um die Wundheilung in diabetischen db/db-Tieren zu analysieren. Der Wundverband (BAWD; biological active wound dressing) besteht aus humanen Keratinozyten, die auf einer Hyaluronsäure-haltigen Matrix kultiviert werden.
Nach topischer Anwendung der lebenden Wundauflage war eine Interaktion humaner Keratinozyten mit murinem Wundgewebe zu beobachten. Die gestörte diabetische Wundheilung in der db/db-Maus war nach BAWD-Behandlung in einem um 30 % verbesserten Wundverschluss und dem Aufbau qualitativ neuen Gewebes deutlich verbessert.
Aufgrund der unverändert hohen Expression von Zyto- und Chemokinen in der frühen und späten Heilungsphase wurde eine Dämpfung der Immunantwort ausgeschlossen. Vielmehr war eine BAWD-vermittelte differenzielle Immunzellverteilung festzuhalten. Zudem zeigten Whole-Genom-Sequenzanalysen eine BAWD-induzierte Expression von Genen auf, die regenerative M2-ähnliche M[Phi] charakterisieren.
Außerdem scheint die BAWD-Anwendung nach Auswertung immunhistochemischer Daten und über die signifikant erhöhte CD29-, CD44- und Sca1-mRNA-Expression die Rekrutierung heilungsfördernder MSCs zu begünstigen, denen ein potentiell anti-entzündlicher Charakter zugesprochen wird.
In dieser Arbeit konnte zudem ein neuer Regelkreis kutaner Wundheilung beschrieben werden, der auf Basis der Expression muskelspezifischer Faktoren und der transienten Ausbildung kontraktiler Elemente in der Wunde normal heilender Tiere beruht, die bislang nicht beschrieben wurden. Interessanterweise induzierte eine BAWD-Anwendung die Expression muskelspezifischer Gene und Proteine in der Wundheilung diabetischer Tiere. Möglicherweise stellt die Ausbildung kontraktiler Elemente neben der Differenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten eine ergänzende Komponente für einen beschleunigten Wundverschluss dar. Diese Befunde eröffnen neue Möglichkeiten zu Verständnis und Therapie diabetischer gestörter Wundheilung im humanen Organismus.
Macrophages respond to the Th2 cytokine IL-4 with elevated expression of arachidonate 15-lipoxygenase (ALOX15). Although IL-4 signaling elicits anti-inflammatory responses, 15-lipoxygenase may either support or inhibit inflammatory processes in a context-dependent manner. AMP-activated protein kinase (AMPK) is a metabolic sensor/regulator that supports an anti-inflammatory macrophage phenotype. How AMPK activation is linked to IL-4-elicited gene signatures remains unexplored. Using primary human macrophages stimulated with IL-4, we observed elevated ALOX15 mRNA and protein expression, which was attenuated by AMPK activation. AMPK activators, e.g. phenformin and aminoimidazole-4-carboxamide 1-β-d-ribofuranoside inhibited IL-4-evoked activation of STAT3 while leaving activation of STAT6 and induction of typical IL-4-responsive genes intact. In addition, phenformin prevented IL-4-induced association of STAT6 and Lys-9 acetylation of histone H3 at the ALOX15 promoter. Activating AMPK abolished cellular production of 15-lipoxygenase arachidonic acid metabolites in IL-4-stimulated macrophages, which was mimicked by ALOX15 knockdown. Finally, pretreatment of macrophages with IL-4 for 48 h increased the mRNA expression of the proinflammatory cytokines IL-6, IL-12, CXCL9, and CXCL10 induced by subsequent stimulation with lipopolysaccharide. This response was attenuated by inhibition of ALOX15 or activation of AMPK during incubation with IL-4. In conclusion, limiting ALOX15 expression by AMPK may promote an anti-inflammatory phenotype of IL-4-stimulated human macrophages.