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Toll-like Rezeptoren (TLRs) spielen als Pathogen-Erkennungsrezeptoren eine wichtige Rolle und vermitteln die angeborene Immunität. Nach Erkennung spezifischer Pathogene lösen sie in der Rezeptor tragenden Zelle eine Entzündungsreaktion aus und es kommt unter anderem zur Aktivierung von Proteinkinasen, des Transkriptionsfaktors NF-κB und zur Sekretion von Zytokinen. Während der TLR4 für die Erkennung von Lipopolysacchariden (LPS) verantwortlich ist, dient der TLR2 unter anderem als Rezeptor für Peptidoglycan, Lipoteichonsäure und Lipoproteine von gram-positiven Bakterien. In dieser Dissertation wurde das Vorkommen der TLR2 und TLR4 in den circumventriculären Organen (CVO), speziell im Subcommissuralorgan (SCO), untersucht. Im Hinblick darauf, dass die circumventriculären Organe durch das Fehlen einer Blut-Hirn-Schranke gekennzeichnet sind, ist das Vorkommen einer Abwehr durch das angeborene Immunsystem im Sinne von TLR2 und TLR4 von besonderem Interesse gewesen. Zur Darstellung der Verteilung der beiden Rezeptoren wurden immunhistochemische Färbungen an Gewebeschnitten von Wistar-Ratten durchgeführt.
Es konnte ein Vorkommen beider Rezeptor-Typen in den circumventriculären Organen und dem Plexus choroideus nachgewiesen werden. Vor allem zeigt sich ein verstärktes Vorkommen von TLRs an Gefäßen und dem fenestrierten Endothel der circumventriculären Organe sowie den umgebenden perivaskulären Räumen. Das SCO zeigte vor allem dort eine starke Tingierung, wo es in Kontakt zu den Ependymzellen des dritten Ventrikels steht. Die Rezeptoren scheinen auf Eventualitäten an prädisponierten Stellen entwickelt zu sein. Dies ermöglicht eine sofortige Abwehrreaktion auch bei raschem Eindringen von Pathogenen. Es wurden kaum immunreaktive Neurone oder Perikaryen gefunden, was auf eine Auseinandersetzung der Pathogene im zentralen Nervensystem (ZNS) mit den Epithelbarrieren spricht. Die frühzeitige Inhibition der Schadenskaskade durch die TLRs bereits an den Gefäßen der CVOs könnte neuroprotektive Bedeutung haben.
Das Ziel dieser Studie war der retrospektive Vergleich zweier fortschrittlicher robotergestützter Angiographie-Systeme in Bezug auf Strahlendosis und Bildqualität bei der Bildgebung im Rahmen der konventionellen transarteriellen Chemoembolisation (cTACE) von bösartigen Lebertumoren.
Dafür haben wir 106 Patienten (insgesamt 57 Frauen und 49 Männer; Durchschnittsalter 60 ± 11 Jahre), welche eine cTACE Therapie an einem der zwei Generationen von Roboter-Angiographieplattformen erhalten hatten, einbezogen. Die Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt (n=53): Gruppe 1 (Behandlung am Gerät der ersten Generation) und Gruppe 2 (Behandlung am Gerät der zweiten Generation). Die Strahlendosis für die Fluoroskopie und die digitale Subtraktions-Angiographie (DSA) wurde zwischen den Angiographiegeräten der ersten bzw. zweiten Generation verglichen. Zu den besonderen Merkmalen des Systems der zweiten Generation- im Vergleich zum System der ersten Generation - gehörten ein verfeinertes kristallines Detektorsystem, zur verbesserten Rauschunterdrückung und eine fortschrittliche CARE-Filtersoftware, zur Senkung der Strahlendosis. Die Strahlendosis wurde mit einer herkömmlichen im Gerät verbauten Ionisationskammer gemessen. Die Bildqualität wurde von drei unabhängigen Radiologen anhand einer 5-Punkt-Likert-Skala bewertet. Beide Gruppen waren in Bezug auf Anzahl und Lage der Läsionen sowie Körpergewicht, BMI-Werte und anatomische Varianten der versorgenden Leberarterien vergleichbar (alle p > 0,05).
Das Dosisflächenprodukt (DAP) für die Fluoroskopie war in Gruppe 2 signifikant niedriger (1,4 ± 1,1 Gy·cm2) als in Gruppe 1 (2,8 ± 3,4 Gy·cm2; p = 0,001). Für DSA war DAP in Gruppe 2 (2,2 ± 1,2 Gy·cm2) signifikant niedriger (p = 0,003) gegenüber Gruppe 1 (4,7 ± 2,3 Gy·cm2). Die Ergebnisse für die DSA-Bildqualität (IQ) zeigten signifikante Verbesserungen für Gruppe 2 um 30% im Vergleich zu Gruppe 1 (p = 0,004). In der Fluoroskopie waren die Werte für den IQ in Gruppe 2 76% höher als in Gruppe 1 (p = 0,001). Eine gutes bis sehr gutes Inter-rater-agreement mit Kappa- Fleiss-Koeffizienten von κ = 0,75 für Gruppe 1 und κ = 0,74 für Gruppe 2 wurde erreicht.
Zusammenfassend ließ sich feststellen, dass die neueste Generation der robotergestützten Angiographiegeräte im Zusammenhang von cTACE der Leber eine erhebliche Reduzierung der Strahlendosis bei gleichzeitiger Verbesserung der Bildqualität in der Fluoroskopie und DSA-Bildführung ermöglicht.
Ziel dieser Arbeit war es, eine vergleichende Bewertung der Erkennbarkeit der apikalen Aufhellung in den dreidimensionalen DVT-Aufnahmen und den konventionellen Panoramaschichtaufnahmen im Oberkiefer unter den folgenden Gesichtspunkten vorzunehmen:
Werden die apikalen Aufhellungen sowohl bei zwei- als auch bei dreidimensionalen Aufnahmen gleichermaßen erkannt?
Spielt die Stärke der Kompakta eine Rolle in der radiologischen Diagnose einer apikalen Aufhellung?
Zu diesem Zweck wurden 351 Patienten aus der Datenbank einer privaten Praxis in Stuttgart ausgewählt. Davon erfüllten 199 Patienten die Einschlusskriterien. Es wurden insgesamt 2223 Zähne durch den Untersucher ausgewertet. Es konnten 144 apikale Aufhellungen mittels der DVT diagnostiziert werden, wovon lediglich 23 (15,9 %) mittels der OPT erkannt wurden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen insgesamt einen signifikanten Unterschied zwischen den DVT- und den OPG-Befunden hinsichtlich der Sichtbarkeit der apikalen Aufhellungen im Oberkiefer. Andere Parameter wie die Tiefe, die Breite und die Länge der apikalen Aufhellungen wurden ebenfalls untersucht. Die Messungen erfolgten mittels der Software i-CatVision 2008 für die DVT-Aufnahmen und mittels DBSWIN von Dürr Dental für die OPG- Aufnahmen. Es ergab sich daraus, dass die apikalen Läsionen, die im OPG und in der DVT sichtbar waren, signifikant größere Breiten hatten als die, die nur in der DVT sichtbar waren. Es zeigte sich hierbei ein signifikanter Unterschied (U- Test, p =0,018). Dies weist daraufhin, dass insbesondere schmale apikale Läsionen nicht sicher in OPG-Aufnahmen diagnostiziert werden, während sie in der DVT nachweisbar sind. Des Weiteren wurde in der Studie die Kompaktadicke gemessen. Es bestand kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Sichtbarkeit der apikalen Aufhellung und der Kompaktadicke. Zusammenfassend lässt sich anhand der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit feststellen, dass die Kompaktadicke keine Rolle bei der Sichtbarkeit der apikalen Läsionen spielt und dass die OPT im Nachweis apikaler Läsionen der DVT eindeutig unterlegen ist. Es wurden dadurch nur 19 % der apikalen 64 Aufhellungen diagnostiziert und damit ist eine Unterdiagnose sehr wahrscheinlich.
Schlussfolgernd scheint die DVT ein zuverlässiges diagnostisches Mittel bezüglich des Erkennens der apikalen Läsionen zu sein. Mehrere Studien bezeichnen die DVT als Goldstandard und ziehen sie für die Diagnose der apikalen Aufhellungen den konventionellen Röntgenbildern vor. Dieses Vorgehen widerspricht jedoch dem Bestreben nach einer möglichst geringen Strahlenexposition gemäß dem ALARA-Prinzips. Damit bleibt die DVT derzeit eine Ergänzung zur konventionellen Bildgebung.
Weltweit stellt das kolorektale Karzinom die dritthäufigste Krebsdiagnose bei Männern und die zweithäufigste bei Frauen dar. Von den bekannten beeinflussbaren Risikofaktoren sind Ernährung, Rauchen und körperliche Aktivität zu nennen, hingegen gelten Alter, familiäre Belastung und männliches Geschlecht als nicht beeinflussbare Risikofaktoren. Neben Genmutationen, welche beispielsweise bei der Familiären Adenomatösen Polyposis coli und beim “Lynch Syndrom” eine wichtige Rolle spielen, kann auch die pathologisch verstärkte Expression von tumorrelevanten Proteinen wie z.B. induzierbare COX-2, Cyclin A, B und D, c-Fos, EGF, MMP-9, VEGF sowie das ubiquitäre RNA-Bindeprotein HuR maßgeblich zur Entstehung des Kolonkarzinoms beitragen. Viele der bislang identifizierten Zielgene des HuRs sind an der Regulation tumorpromovierender Eigenschaften wie Proliferation, Invasion, Metastasierung und Apoptose beteiligt, was HuR zu einem hochattraktiven Target der molekularen Tumortherapie macht. Bislang ist bekannt, dass eine gesteigerte HuR-Bindung an AREs in der 3’UTR vieler Zielgene entweder zur Stabilisierung und/oder
Translationsveränderung von kurzlebigen mRNAs von tumorrelevanten Genprodukten führen kann. Eine pathologisch erhöhte zytosolische HuR Akkumulation, welche bekanntlich oft mit einer ungünstigen Prognose der Tumorpatienten korreliert, wird jedoch im Wesentlichen als Folge eines fehlerhaft regulierten erhöhten Exportes des überwiegend im Zellkern lokalisierten HuR Proteins ins Zytoplasma (sogenanntes “HuR-Shuttling”) betrachtet, während genomische oder epigenetische Mechanismen vermutlich nur eine untergeordnete Rolle spielen. Der Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Aufklärung der bisher nur wenig bekannten zugrunde liegenden Mechanismen des erhöhten HuR-Shuttlings in der Kolonkarzinom-Zelllinie DLD-1 unter besonderen Berücksichtigung PKCδ-abhängiger Signalwege. Durch Zugabe des pharmakologischen PKCδ-Inhibitors Rottlerin konnte die subzelluläre HuR-Lokalisation in den Kolonkarzinom Zelllinien DLD-1 und SW-620 deutlich reduziert werden, wobei die maximale Wirkung erst nach einer Inhibitionszeit von 16 Stunden erreicht wurde. Diese Beobachtung lässt vermuten, dass Rottlerin die PKCδ Aktivität in DLD-1 Zellen hemmt. Hingegen konnten Inhibitoren von verschiedenen MAPK-Kinasen (SB203580, SP600125, PD98059, Raf-1-Inhibitor) die basale zytoplasmatische HuR Lokalisation nicht beeinflussten, ebensowenig der pharmakologische Inhibitor der Calcium-abhängigen PKCs (PKCα und PKCβ) Gö6976. Auf der anderen Seite bewirkte das Phorbolester PMA eine deutliche Steigerung der PKC-Aktivität. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit nach tumorrelevanten Genen gesucht, deren Expression in humanen Kolonkarzinomzellen posttranskriptionell von HuR und gleichzeitig von PKCδ kontrolliert wird. Mit Hilfe von RNA-Pulldown Experimenten konnte gezeigt werden, dass die Hemmung der PKCδ funktionell zu einer starken Reduktion der an HuR-gebundenen mRNAs wie c-myc, cyclin A und D sowie COX-2 führt. Schließlich haben Aktivitätsmessungen der Gesamt-PKC-Aktivität gezeigt, dass diese in Kolonkarzinom-Zelllinien nachweisbar und damit basal aktiv ist. Die Untersuchungsergebnisse dieser Arbeit können zum besseren Verständnis der pathophysiologischen Bedeutung des ubiquitären RNA-Bindeproteins HuR für die Kolonkarzinogenese sowie der prokarzinogenen Rolle der PKCδ im Kolongewebe beitragen.
Das Projekt „Geo-Social Analysis of Physicians' Settlement" (kurz GAP) wurde ins Leben gerufen, um potentielle Lücken in der ambulanten medizinischen Versorgung deutscher Großstädte aufzudecken, insbesondere in Bezug auf den sozioökonomischen Status der in einem Praxisumfeld lebenden Bewohner. In der vorliegenden Studie erfolgte die Untersuchung des Niederlassungsverhaltens von Ärzten und Psychotherapeuten in Berlin-West im Hinblick auf sozioökonomische, demographische und topographische Faktoren.
Das Untersuchungsgebiet Berlin-West wurde in 251 Praxisumfelder untergliedert. Für diese wurden Daten zu Einwohnerzahl, Altersstruktur und Wohnlage sowie Arbeitslosen- und Ausländerquoten zusammengetragen. In vergleichenden Analysen konnten dann die Unterschiede im Niederlassungsverhalten der 20 Fachgebietskategorien hinsichtlich des sozialen Status der Praxisumfelder herausgearbeitet werden. Weitere Auswertungen beinhalteten eine genderspezifische Praxisumfeld-Analyse sowie Analysen nach Praxisform, Fremdsprachenkenntnissen der Ärzte und Psychotherapeuten sowie des Praxis-Jahres-Überschusses als Maß für das ärztliche Einkommen.
Im Rahmen einer Fachgebiet-Sozialindikatoren-Analyse ergab sich weder für die hausärztliche noch für den Großteil der fachärztlichen Versorgung in Berlin-West eine signifikante Bevorzugung von Gebieten mit einem höheren sozialen Status. Lediglich für die Gruppe der Ärztlichen und Psychologischen Psychotherapeuten zeigte sich, dass diese eindeutig vermehrt in Gegenden mit hohem sozialen Status niedergelassen sind. In der Gender-Analyse konnte gezeigt werden, dass Ärztinnen und Psychotherapeutinnen sozial schwächere Gegenden seltener als Niederlassungsstandort wählen. Im Rahmen einer Störfaktoren-Analyse konnten Zentrumsdistanz und Einwohnerdichte als mögliche Einflussfaktoren auf die Standortwahl der Ärzte und Psychotherapeuten ausgeschlossen werden.
Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass über eine Unterteilung der einzelnen Großstädte in mehrere Planungsbereiche – statt sie wie bisher als einen einzelnen großen zu betrachten – nachgedacht werden sollte. Um die medizinischen Bedürfnisse der sozial schlechter gestellten Bevölkerung besser abdecken zu können, wäre die Einführung eines Sozialfaktors, ähnlich dem des bereits existierenden Demographiefaktors (zur Anpassung an die Altersstruktur der Bevölkerung) für die Berechnung des tatsächlichen Ärztebedarfs empfehlenswert. Auf diese Art und Weise könnte zukünftig eine bedarfsgerechtere Planung der Ärzteverteilung erfolgen und somit ein gleichmäßigerer Zugang zu ambulanter vertragsärztlicher Versorgung für alle GKV-Versicherten gewährleistet werden.
Infektionen durch multiresistente Erreger führen jährlich zum Tod von ca. 33.000 Menschen in Europa.192 Insbesondere ist eine weltweite Zunahme von multiresistenten Gram-negativen Bakterien zu verzeichnen.193 Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei Projekte bezüglich der Resistenzmechanismen gegenüber Beta-Laktam-Antibiotika bei Gram-negativen Bakterien bearbeitet.
Das Gammaproteobakterium Psychrobacter sanguinis PS2578 wurde im März 2015 von einem Neonaten isoliert und verursachte eine early onset Neugeboreneninfektion. Aufgrund der insuffizienten Datenlage bezüglich Diagnostik, Antibiotikaresistenz und Pathogenität von Psychrobacter spp. wurden diese Aspekte weiter evaluiert. P. sanguinis zeigte geringes Wachstum auf Blutagar und keinerlei Wachstum in Standardnährmedien. Als optimales Nährmedium erwies sich das Spezialmedium BHI mit 10% Fetalem Kälberserum, wobei eine Abhängigkeit des Wachstums von FCS beobachtet wurde. Die Virulenz des klinischen Isolats sowie des Referenzstamms P. sanguinis DSM 23635 war in einem in vivo Infektionsmodell vergleichbar mit klinischen Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae Isolaten sowie dem phylogenetisch nahe verwandten Acinetobacter calcoaceticus DSM 30006. Demnach ist die Spezies P. sanguinis moderat virulent und als humanpathogen anzusehen. Als molekulares Äquivalent der phänotypischen Penicillinresistenz wurde die Carbenicillinase CARB-8 (RTG-3) identifiziert, wodurch die These gestützt wird, dass der Genus Psychrobacter spp. ein mögliches Genreservoir von Carbenicillinasen darstellt.3 Im Rahmen dieser Arbeit konnte das Genom der Spezies erstmals komplett sequenziert werden. Es beinhaltete ein Chromosom von 2.946.289 bp, ein größeres Plasmid von 49.981 bp und ein kleineres Plasmid von 11.576 bp, welches blaCARB-8 kodierte.
Der Nachweis von Carbapenem-resistenten Gammaproteobacteria hat sich von 2010 zu 2017 in Deutschland mehr als verzehnfacht. Dabei ist OXA-48 die häufigste Carbapenemase in Europa und tritt vor allem bei den Spezies K. pneumoniae und E. coli auf.75 In dieser Arbeit wurden 62 klinische Stämme hinsichtlich ihres Plasmidtyps und ihres Verwandtschaftsgrads untersucht.
In der Klonalitätsanalyse gehörten 25 (n=44) K. pneumoniae derselben klonalen Linie an. Hiervon wurden 22 (n=25) Isolate in den Jahren 2010 und 2011 isoliert, was einen klonalen Ausbruch vermuten lässt.158 Bei der Spezies E. coli (n=8) waren lediglich zwei Stämme klonal verwandt. Insgesamt indizierten diese Ergebnisse eine hohe Diversität der klinischen Isolate. Die Plasmidtypisierung hingegen zeigte, dass 95% der Stämme (n=62) ein IncL Plasmid aufwiesen. Basierend auf den Selektionskriterien Klonalität und Plasmidtyp wurden 21 Stämme für weitere Analysen mittels Multilocus-Sequenz-Typisierung und Transkonjugation ausgewählt. Es konnten sehr hohe Konjugationsfrequenzen von 7,51 x 10-1 im Intraspezies- und von 8,15 x 10-1 im Intergenus- HGT für das blaOXA-48 IncL Plasmid in vitro ermittelt werden. Unter Verwendung von Galleria mellonella Larven als in vivo Transkonjugationsmodell wurde eine Transkonjugationsfrequenz von nahezu 100% detektiert. Daher lässt sich vermuten, dass der HGT von Antibiotikaresistenzgenen im Darm eines Patienten eine sehr viel höhere Effizienz aufweisen könnte, als bisher basierend auf in vitro generierten Daten angenommen. Dies impliziert, dass die globale Verbreitung von OXA-48 auf dem effizienten horizontalen Gentransfers eines einzigen IncL Plasmids beruht und nicht auf der Expansion einer bestimmten klonalen Linie.
Die spontan bakterielle Peritonitis (SBP) ist eine spontan auftretende, bakterielle Infektion des Peritoneums und gilt als eine der schwerwiegendsten Akutkomplikationen der dekompensierten Leberzirrhose. Die Diagnosestellung der SBP erfolgt aufgrund der okkulten klinischen Symptome häufig verspätet, was mit einer deutlich verkürzten Lebenserwartung einhergeht. Auch im Falle einer Kolonisation oder Infektion durch multiresistente Erreger (MRE) ist die Prognose bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose deutlich vermindert. Der pathophysiologische Zusammenhang sowie die prognostische Relevanz von MRE als Auslöser einer SBP sind bislang nicht bekannt. Die Prävalenz der MRE bei Patienten mit Leberzirrhose ist jedoch steigend. Die Identifizierung von Patienten mit hohem Risiko für eine Infektion mit MRE ist unerlässlich für eine frühzeitige Anpassung der Antibiotikatherapie bei diesen Patienten. In einem Ansatz, die Wahrscheinlichkeit einer durch MRE ausgelösten SBP (MRE-SBP) zu beurteilen, wurde untersucht, ob in Asziteskulturen nachgewiesene MRE auch durch nicht-invasive Screening-Verfahren ermittelt werden können.
Die vorliegende Arbeit wurde am Leberzentrum des Universitätsklinikums Frankfurt am Main durchgeführt. In einer retrospektiven Studie untersuchten wir Patienten aus den Jahren 2011 bis 2016 mit Diagnose einer SBP, bei denen aerobe und anaerobe Asziteskulturen entnommen worden sind und ein vollständiges MRE-Screening (multiresistente gram-negative Bakterien, Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) oder Methicillin-resistenter Staphylokokkus aureus (MRSA)) durchgeführt worden ist. Ziel der Studie war letztlich die Charakterisierung von Patienten mit SBP und MRE-Nachweis (MRE- SBP), die Untersuchung des Überlebens dieser Patienten und die Definition von Risikofaktoren für eine MRE-SBP.
133 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien. Unter diesen hatten 75/133 Patienten (56%) positive Asziteskulturen und 22/133 (17%) eine SBP mit kulturellem MRE-Nachweis im Aszites (MRE-SBP). Von den Patienten mit positiven Asziteskulturen hatten 29/75 (39%) gram-positive, 25/75 (33%) gram- negative und 21/75 (28%) sowohl gram-positive als auch gram-negative Erreger
im Aszites. Multiresistente Erreger (multiresistente gram-negative Erreger, VRE oder MRSA) wurden insgesamt bei 72/133 Patienten (54%) ermittelt. Unter den Patienten mit MRE-SBP dominierten der multiresistente Escherichia coli (E.coli) (10/22; 46%) und VRE (7/22; 31%). Rektalabstriche identifizierten MRE bei 17/22 Patienten (77%), die eine MRE-SBP mit einer zeitabhängigen Sensitivität von 77% und 87% innerhalb von 30 bzw. 90 Tagen nach dem Screening entwickelten; der negativ prädiktive Wert betrug 83% bzw. 76%. Es bestand kein relevanter Unterschied des MELD-, CLIF-AD- und ALBI-Scores bei Patienten mit und ohne MRE-SBP. Eine Sepsis war auch bei Patienten mit MRE-SBP die Haupttodesursache (8/22; 36%; p<0.001) verglichen mit anderen Todesursachen in 7/22 Fällen (32%). Eine Umstellung der initialen antiinfektiven Therapie ging mit einem erhöhten Sterblichkeitsrisiko bei Patienten mit (p=0.002) und ohne MRE-SBP (p=0.014) einher.
Wir konnten zeigen, dass unabhängig von der Leberfunktion das Überleben bei Patienten mit MRE-SBP stärker beeinträchtigt ist als bei anderen Patienten mit SBP. Das Auftreten von multiresistenten Organismen ist eine schwerwiegende Komplikation bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und Ansätze zur Verbesserung des Überlebens dieser Patienten sind erforderlich. Unter Berücksichtigung der Hospitalisierungsdauer, MRE-Historie und ggfs. des zu erwartenden Erregerspektrums der hiesigen Stationen muss daher bereits initial eine individuelle, empirische antiinfektive Therapie gewählt werden. Eine entsprechende Anpassung nach Erhalt des Antibiogramms kann erforderlich sein. Weiterhin untersuchten wir den Nutzen eines nicht-invasiven Screenings (rektales, nasopharyngeales und kutanes MRE-Screening), um Patienten mit Risiko für eine MRE-SBP zu identifizieren. Das MRE-Screening kann als nicht- invasives diagnostisches Instrument hierfür dienen. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sollten vom ersten Tag der stationären Behandlung auf Kolonisierung mit MRE untersucht werden.
Nierensteine sind eine häufige Diagnose, welche Patient und Gesundheitssystem gleichermaßen belasten. In dieser Arbeit sollten deshalb bekannte präoperative und intraoperative Faktoren bestätigt und neue identifiziert werden, welche das Ergebnis bei der endourologischen Steintherapie durch rigide oder flexible Ureterorenoskopie vorhersagen können. Die untersuchten Outcome-Variablen waren die Steinfreiheit, die postoperative Schmerzfreiheit, sowie die ökonomischen Faktoren OP-Zeit und Verweildauer. Ist eine Prädiktion dieser Variablen möglich, so wird der Krankenhausaufenthalt für Patient und Kliniken besser planbar, zudem kann anhand der ökonomischen Faktoren abgeschätzt werden, wie rentabel die Behandlung sein wird. Zu diesem Zweck sollten aus den Prüfvariablen Scores erstellt werden, welche die Steinfreiheit möglichst zuverlässig vorhersagen und bei gleicher Prädiktionskraft einfacher anzuwenden sind als der bekannte S.T.O.N.E. Score zur Abschätzung der Steinfreiheit nach starrer und flexibler URS. Zudem sollten erstmals auch Outcome-Scores für die OP-Zeit, die Verweildauer und die postoperative Schmerzfreiheit erstellt werden.
Hierfür wurden zunächst Patientendaten, sowie radiologische und intraoperative Ergebnisse zusammengetragen und mittels statistischer univariater Analyse auf einen Zusammenhang mit den Outcome-Faktoren überprüft. Hierbei wurden die starre und die flexible URS getrennt analysiert. Im nächsten Schritt wurden in multivariater Analyse die unabhängigen Faktoren identifiziert, welche das Outcome beeinflussen. Aus diesen Variablen wurden schließlich Scores errechnet und deren Prädiktionskraft im Hinblick auf das klinische und ökonomische Outcome nach URS mittels ROC-Analyse untersucht und verglichen. Für die Vorhersage der Steinfreiheit konnte zu jedem Eingriff ein Score erstellt werden, der bei gleicher oder besserer Prädiktionskraft mit weniger Variablen auskommt, als der bisher bekannteste publizierte S.T.O.N.E. Score und somit leichter anzuwenden ist. Der Renewal-Score für die starre URS umfasst die Parameter Steinlänge, Steinlokalisation, Steinanzahl und initiale Notfallvorstellung der Patienten, der Flexfree-Score für die flexible URS beinhaltet hingegen die Steinlänge, eine präinterventionelle DJ-Kathetereinlage und die Erfahrung des Urologen. Auch für die ökonomischen Parameter Operations- und Verweildauer konnten erstmals spezifische Outcome-Scores erstellt werden, lediglich die Schmerzfreiheit ließ sich mit den gesammelten Daten nicht vorhersagen. Bei der flexiblen URS konnte der zur gemeinsamen Prädiktion von OP- und Verweildauer geeignete Fleconomy-Score aus den Variablen Steinbreite und Steinvorgeschichte errechnet werden. Bei der starren URS mussten getrennte Scores erstellt werden. Für die OP-Dauer wurde der Ritime-Score aus den Parametern Steinlänge, Steinbreite, Steinlokalisation und Notfallvorstellung errechnet. Auch der Renewal-Score zur Vorhersage der Steinfreiheit nach rigider URS eignete sich zur Prädiktion der Operationszeit. Der Ristay-Score zur Vorhersage der Verweildauer nach starrer URS umfasst hingegen die Faktoren präoperative DJ-Kathetereinlage, den präinterventionellen Kreatininwert und die OP-Zeit. Auch die ökonomischen Tests sind klinisch einfach zu bestimmen und kommen bei hoher Vorhersagegüte mit wenigen Variablen aus. Alle erstellten Scores sind praxistauglich und stellen eine Weiterentwicklung der bisher zur Verfügung stehenden Tools oder komplette Neuerungen zur Vorhersage des Outcomes nach endourologischer Steintherapie dar. Dies ist nicht nur für den Patienten von Bedeutung, sondern hilft auch den Kliniken OP- und Verweiltage besser zu planen und somit den Behandlungsertrag zu kalkulieren.
Hintergrund
Das intrahepatische cholangiozelluläre Karzinom ist ein seltener, hoch aggressiver Tumor2, der zu den cholangiozellulären Karzinomen gehört1 und sich mit einem Fünfjahresüberleben von lediglich 18% durch seine ungünstige Prognose auszeichnet. Bei weltweit steigender Inzidenz und Mortalität stellt die radikale Resektion zum jetzigen Zeitpunkt die einzige kurative Behandlungsoption dar. Aufgrund der niedrigen Fallzahlen und uneinheitlichen Klassifikationen, ist der internationale Studienvergleich erschwert und die Frage nach Prognosefaktoren noch nicht abschließend geklärt.
Ziele
Ziel der Studie war es, Prognosefaktoren anhand von patienten-, tumor- und therapiespezifischen Charakteristika zu detektieren, um eine prognoseadjustierte Therapieentscheidung zu erleichtern und Ausblick hinsichtlich des Gesamtüberlebens geben zu können.
Methoden
Es handelt sich um eine retrospektive unizentrische Kohortenstudie aus der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des Universitätsklinikums Frankfurt am Main. Eingeschlossen in die Analyse wurden 69 erwachsene Patienten mit intrahepatischem cholangiozellulärem Karzinom, die im Zeitraum von Juni 2001 und August 2013 in kurativer Absicht eine Operation als Primärtherapie erhielten.
Um den Einfluss auf das Gesamtüberleben festzustellen, wurden 48 Variablen zunächst mittels univariater Cox-Regressionsanalyse auf ihre Signifikanz getestet. Im Anschluss erfolgte eine multivariate Cox-Regressionsanalyse um Zusammenhangs-, bzw. Abhängigkeitsstrukturen zwischen den Variablen zu erkennen.
Ergebnisse
In der univariaten Cox-Regressionsanalyse ergaben sich, was die prätherapeutischen Symptome betrifft, Hinweise darauf, dass das Vorhandensein von Ikterus (p=,047), Nachtschweiß (p=,026) und Schmerzen (p=,023) die Prognose signifikant verschlechtern könnte, ebenso ein erhöhtes CEA (p=,021).
Bezüglich intraoperativer Merkmale, ließ sich außerdem ein signifikanter Zusammenhang zwischen Prognose und intraoperativem EK-Bedarf (p=,006) sowie der Anlage einer biliodigestiven Anastomose (p=,007) vermuten. Davon abgesehen konnten auch postoperative Komplikationen, wie die Galleleckage (p=,015), die schwerste eingetretene Komplikation, klassifiziert nach Dindo-Clavien (p=,001) und ein hoher CCI-Wert (p=,000) mit dem Gesamtüberleben in Verbindung gebracht werden, ebenso das Vorhandensein von Fernmetastasen (p=,015).
In der multivariaten Cox-Regressions-Analyse konnten Schmerzen, Nachtschweiß, die Anlage einer biliodigestiven Anastomose, eine postoperative Galleleckage, die schwerste Komplikation nach Dindo-Clavien und ein hoher CCI-Wert als störungsfreie, signifikante Prognosefaktoren mit unabhängigem Einfluss auf das Gesamtüberleben gewertet werden.
Schlussfolgerung
Limitiert wird die Übertragung unserer Studienergebnisse durch die relativ geringe Fallzahl. Dennoch konnten wir zeigen, dass es bestimmte Risikogruppen gibt, die nach Resektion in kurativer Intention eine schlechtere Prognose hinsichtlich des Gesamtüberlebens haben, sodass auf jene Patienten vermehrt geachtet werden sollte.
Das kolorektale Karzinom ist eine der am häufigsten vorkommenden Tumorerkrankung weltweit. In den letzten Jahren wurden viele molekulare Zusammenhänge in der Entstehung des kolorektalen Karzinoms entdeckt. Aus diesen Erkenntnissen konnten neue Therapiemöglichkeiten entwickelt werden. Aktuell werden im europäischen Raum die UICC-Stadien zur Einschätzung der Tumoraggressivität angewandt um die bestmöglichen Therapieoptionen zu gewährleisten.
In der hier vorgestellten Arbeit konnte bei einem Kollektiv von 195 Patienten mit kolorektalen Karzinomen gezeigt werden, dass an H.E.-Schnitten morphologische Phänomene wie Tumor Budding und bestimmte morphologisch fassbare Veränderungen in der Tumorumgebung (Mikroenviroment, epithelialmesenchymale Transition) signifikant und zuverlässig diagnostiziert werden können und davon abgeleitet die Aggressivität eines kolorektalen Karzinoms eingeschätzt werden kann.
Hierbei wurden alle Fälle, bei denen eine Tumoreinzelzelle bzw. ein Zellcluster mit weniger als fünf Zellen mikroskopiert werden konnte, in die Gruppe der Tumorbudds aufgenommen. Der Nachweis von Tumorbudds war ein unabhängiger Marker auf eine systemische Tumorausbreitung.
Es fand sich überdurchschnittlich häufig ein Zusammenhang zwischen Tumor Budding und schlechteren Überlebensraten sowie einer fortgeschrittenen Tiefeninfiltration (höhere pT-Stadien), Lymphknoten- oder Fernmetastasen bzw. hohen UICC-Stadien III/IV.
Ein weiteres Hauptaugenmerk wurde auf morphologische Veränderungen des Mikroenviroments und hierbei insbesondere auf die Fibroblasten des den Tumor umgebenden Bindegewebes sowie Zellen des Immunsystems, u.a. Lymphozyten und Makrophagen gelegt. Es konnte ein signifikanter Zusammenhang einer fibroblastenreichen Umgebungsreaktion mit wenigen Makrophagen und Lymphozyten und einem positiven Lymphknotenstatus oder hohen UICC Stadien III/IV gezeigt werden.
Beim Vergleich der Umgebungsreaktion mit dem Tumor Budding wurden in Bezug auf den Lymphknotenstatus und dem UICC-Stadium signifikant häufiger eine fibroblastenreiche Reaktion in Kombination mit einem Tumor Budding als eine Gewebsreaktion in Kombination mit Tumor Budding bei Tumoren mit Lymphknotenmetastasen bzw. hohen UICC-Stadien III/IV nachgewiesen.
Vergleichende Untersuchungen zwischen den oben beschriebenen morphologischen Veränderungen und Mutationen des Exon 2 im KRAS-Gen blieben ohne eine statistische Signifikanz. Der Vergleich der Sequenziermethode nach Sanger mit der Pyrosequenzierung ergab eine geringfügig höhere Sensitivität für die Sangersequenzierung, wenngleich ohne statistische Signifikanz.
Die Ergebnisse der hier vorgelegten Arbeit bestätigen die hohe Wertigkeit des Tumor Buddings und der Umgebungsreaktion des Tumors für die Einschätzung der Tumoraggressivität. Die Veränderungen sind einfach an H.E.-Routineschnitten zu diagnostizieren. Diese morphologischen Veränderungen spiegeln wahrscheinlich den entscheidenden Übergang eines lokal aggressiv wachsenden Tumors in einen Tumor mit Lymphknoten- und Fernmetastasierung wieder. Möglicherweise spielt die Interaktion zwischen Fibrozyten/blasten und ortsständigen oder eingewanderten Makrophagen eine wichtigere Rolle in der körpereigenen Tumorabwehr als bisher angenommen.