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Background. Atherothrombotic disease, including coronary artery disease (CAD) and peripheral artery disease (PAD), can lead to cardiovascular (CV) events, such as myocardial infarction, stroke, limb ischemia, heart failure, and CV death. Aim. Evaluate the humanistic and economic burden of CAD and PAD and identify unmet needs through a comprehensive literature review. Methods. Relevant search terms were applied across online publication databases. Studies published between January 2010 and August 2017 meeting the inclusion/exclusion criteria were selected; guidelines were also included. Two rounds of screening were applied to select studies of relevance. Results. Worldwide data showed approximately 5–8% prevalence of CAD and 10–20% prevalence of PAD, dependent on the study design, average age, gender, and geographical location. Data from the REACH registry indicated that 18–35% of patients with CAD and 46–68% of patients with PAD had disease in one or more vascular beds. Use of medication to control modifiable CV risk factors was variable by country (lower in France than in Canada); statins and aspirin were the most widely used therapies in patients with chronic disease. Survival rates have improved with medical advancements, but there is an additional need to improve the humanistic burden of disease (i.e., associated disability and quality of life). The economic burden of atherothrombotic disease is high and expected to increase with increased survival and the aging population. Conclusion. CAD and PAD represent a substantial humanistic and economic burden worldwide, highlighting a need for new interventions to reduce the incidence of atherothrombotic disease.
Communication between cells is an important, evolutionarily conserved mechanism which enables the coordinated function of multicellular organisms. Heterogeneity within cell populations drive a remarkable network of cellular cross-talk that allows the heart to function as an integrated unit with distinct tasks allocated to sub-specialized cells. During diseases and aging, cells acquire an overt disordered state that significantly contributes to an altered cellular cross-talk and hence drive cardiac remodeling processes and cardiovascular diseases. However, adaptive mechanisms, and phenotypic changes in subpopulations of cells (e.g. reparative macrophages or fibroblasts) can also contribute to repair and regeneration. In this article, we review the cellular cross-talks between immune cells, endothelial cells, fibroblasts and cardiomyocytes that control heart failure by contributing to cardiac dysfunction and aging, or by mediating repair and regeneration of the heart after injury.
Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor des Kindesalters. Bei Diagnosestellung befinden sich die meisten Patienten bereits in fortgeschrittenen Tumorstadien; trotz intensiver multimodaler Therapie überleben nur 30-40% der Hochrisikopatienten die Erkrankung. Zum Therapieversagen führt in den meisten Fällen eine Resistenzentwicklung des Tumors gegenüber den Chemotherapeutika. Die Entdeckung neuer effektiver Therapieansätze und Überwindung der Chemoresistenz durch Resensibilisierung der Tumorzellen ist daher ein dringendes Forschungsanliegen.
Zur Charakterisierung der Zelllinien im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Zellmorphologie, die Gen- und Proteinexpression verschiedener Differenzierungs- bzw. Krebsstammzell-Marker und das Anoikis-Verhalten der Neuroblastomzellen UKF-NB-2, UKF-NB-3 und UKF-NB-6 sowie ihrer Cisplatin- und Carboplatin-resistenten Sublinien untersucht. Der zytomorphologischen Phänotyp der untersuchten Zellen ließ keine eindeutigen Schlüsse auf eine neuronale, indifferente oder nicht-neuronale Differenzierung der Zellen zu. Gemessen an der Expression der neuronalen Marker NCAM, TH und der Neurofilamente L, M und H zeigte jedoch die Mehrzahl der untersuchten Cisplatin- und Carboplatin-resistenten Sublinien einen signifikanten Verlust der neuronalen Differenzierung im Vergleich zu ihren parentalen Zellen. Dieser Effekt war auch durch eine temporäre Platinkarenz nicht vollständig reversibel.
Der EGF-Rezeptor, dessen Überexpression als negativer prognostischer Marker für den Therapieerfolg gilt, wurde von allen untersuchten Zelllinien exprimiert, es ließ sich jedoch keine signifikant verstärkte Expression in den resistenten Sublinien nachweisen.
Eine Krebsstammzelle ließ sich in den untersuchten Zelllinien bei schwacher bis fehlender Stammzellmarkerexpression von CD133 und c-Kit nicht eindeutig identifizieren.
Die Resistenz gegenüber Anoikis ist eine Grundvoraussetzung für die Metastasierung von Tumorzellen. Bei den in dieser Arbeit untersuchten Neuroblastomzelllinien zeigten 3 von 8 Zelllinien, UKF-NB-2, UKF-NB-2rCDDP500 und UKF-NB-6, eine Anoikis-Resistenz. UKF-NB-3 sowie ihre beiden Sublinien waren Anoikis-sensibel, sie zeigten alle einen signifikanten Viabilitätsverlust durch Kultivierung auf Poly-HEMA-Beschichtung und daraus resultierendem Adhärenzverlust. Bei UKF-NB-6 nahm durch den Erwerb der Platinresistenz die Toleranz gegenüber Anoikis ab, wie man an dem signifikanten Viabilitätsverlust der Sublinien UKF-NB-6rCDDP1000 und UKF-NB6rCarbo1000 unter nicht-adhärenten Bedingungen sieht. Die Ausbildung der Cisplatin- und insbesondere der Carboplatinresistenz geht hier mit einer signifikant verstärkten Sensitivität der Zellen gegenüber Anoikis einher. Ein synergistischer Effekt auf die Zellviabilität durch Anoikis-induzierende PolyHEMA-Beschichtung und simultane Cisplatin- oder Carboplatin-Exposition ließ sich jedoch nicht beobachten.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden die durch die Connectivity Map ermittelten potentiellen Resensitizer für Cisplatin (Pararosanilin, Tolbutamid, Fludrocortison, 12,13-EODE und Topiramat) und deren Wirkung auf die Viabilität der Neuroblastomzelllinien (IMR-5, NGP, SK-N-AS, UKF-NB-2, UKF-NB-3 und UKF-NB-6) sowie ihrer Cisplatin-resistenten Sublinien untersucht.
Hierbei zeigte die Kombinationstherapie von Cisplatin mit 12,13-EODE, Topiramat oder Fludrocortison keine signifikante Reduktion der Zellviabilität im Vergleich zur Therapie mit Cisplatin alleine. Ein z. T. signifikanter Anstieg des IC50-Werts von Cisplatin in den getesteten parentalen Zellen und resistenten Sublinien ließ eher einen desensibilisierenden Effekt dieser Stoffe gegenüber Cisplatin vermuten.
Die Kombination von Cisplatin mit Pararosanilin oder Tolbutamid hingegen hatte einen deutlich wachstumshemmenden Effekt auf alle untersuchten resistenten Sublinien. Die IC50-Werte von Cisplatin wurden hier in fast allen Zelllinien signifikant reduziert, z. T. bis um den Faktor 2,45, was einer Halbierung der Cisplatindosis entspricht. Pararosanilin und Tolbutamid erwiesen sich somit als mögliche Resensitizer für Cisplatin in Cisplatin-resistenten Neuroblastomzellen.
Diese Daten lassen erkennen, dass die Connectivity Map ein vielversprechendes Werkzeug in der gezielten Therapie von chemoresistenten Neuroblastomen sein kann. In Kombination mit bisher gängigen Therapieschemata könnten Resensitizer den Erfolg der Behandlung möglicherweise deutlich verbessern. Die mögliche Toxizität der identifizierten Resensitizer, insbesondere Pararosanilin, und damit den tatsächlichen Stellenwert dieses Therapieansatzes wird man jedoch zunächst in vivo noch weiter untersuchen müssen.
Cardiovascular diseases (CVDs) remain the leading cause of death worldwide. Many studies have provided evidence that both genetic and environmental factors induce atherosclerosis, leading thus to cardiovascular complications. Atherosclerosis is an inflammatory disease, and aging is strongly associated with the development of atherosclerosis. Recent experimental evidence suggests that clonal hematopoiesis (CH) is an emerging cardiovascular risk factor that contributes to the development of atherosclerosis and cardiac dysfunction and exacerbates cardiovascular diseases. CH is caused by somatic mutations in recurrent genes in hematopoietic stem cells, leading to the clonal expansion of mutated blood cell clones. Many of the mutated genes are known in the context of myeloid neoplasms. However, only some individuals carrying CH mutations develop hematologic abnormalities. CH is clearly age dependent and is not rare: at least 10%–20% of people >70 years old carry CH. The newly discovered association between myeloid leukemia-driver mutations and the progression of CVDs has raised medical interest. In this review, we summarize the current view on the contribution of CH in different cardiovascular diseases, CVD risk assessment, patient stratification, and the development of novel therapeutic strategies.
Despite advances in the medical and interventional clinical management of patients, cardiovascular diseases (CVDs) remain the leading cause of death worldwide. It is well appreciated that atherosclerosis represents the underlying cause of most CVDs [1]. Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease that leads to the formation of atheromatous lesions in the vessel associated with increased recruitment, adhesion, and proliferation of different leukocyte subsets to the endothelium [1]. Several cardiovascular risk factors (CRFs) have been found to enhance the risk of CVD (Figure 1), including hypercholesterolemia (HC), diabetes mellitus (DM), hypertension, metabolic syndrome, obesity, and smoking [2]. Inflammation plays a crucial role in the development of CVDs and several studies have reported that CRFs enhance production of myeloid cells and multipotent hematopoietic progenitors in the bone marrow and in this way may promote atherosclerosis and disease development [3].
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) and obesity are frequently comorbid, genetically correlated, and share brain substrates. The biological mechanisms driving this association are unclear, but candidate systems, like dopaminergic neurotransmission and circadian rhythm, have been suggested. Our aim was to identify the biological mechanisms underpinning the genetic link between ADHD and obesity measures and investigate associations of overlapping genes with brain volumes. We tested the association of dopaminergic and circadian rhythm gene sets with ADHD, body mass index (BMI), and obesity (using GWAS data of N=53,293, N=681,275, and N=98,697, respectively). We then conducted genome-wide ADHD-BMI and ADHD-obesity gene-based meta-analyses, followed by pathway enrichment analyses. Finally, we tested the association of ADHD-BMI overlapping genes with brain volumes (primary GWAS data N=10,720–10,928; replication data N=9,428). The dopaminergic gene set was associated with both ADHD (P=5.81×10−3) and BMI (P=1.63×10−5), the circadian rhythm was associated with BMI (P=1.28×10−3). The genome-wide approach also implicated the dopaminergic system, as the Dopamine-DARPP32 Feedback in cAMP Signaling pathway was enriched in both ADHD-BMI and ADHD-obesity results. The ADHD-BMI overlapping genes were associated with putamen volume (P=7.7×10−3; replication data P=3.9×10−2) – a brain region with volumetric reductions in ADHD and BMI and linked to inhibitory control. Our findings suggest that dopaminergic neurotransmission, partially through DARPP-32-dependent signaling and involving the putamen, is a key player underlying the genetic overlap between ADHD and obesity measures. Uncovering shared etiological factors underlying the frequently observed ADHD-obesity comorbidity may have important implications in terms of prevention and/or efficient treatment of these conditions.
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is frequently comorbid with other psychiatric disorders and also with somatic conditions, such as obesity. In addition to the clinical overlap, significant genetic correlations have been found between ADHD and obesity as well as body mass index (BMI). The biological mechanisms driving this association are largely unknown, but some candidate systems, like dopaminergic neurotransmission and circadian rhythm, have been suggested. Our aim was to identify the biological mechanisms underpinning the link between ADHD and obesity measures. Using the largest GWAS summary statistics currently available for ADHD (N=53,293), BMI (N=681,275), and obesity (N=98,697), we first tested the association of dopaminergic and circadian rhythm gene sets with each phenotype. This hypothesis-driven approach showed that the dopaminergic gene set was associated with both ADHD (P=5.81×10−3) and BMI (P=1.63×10−5), while the circadian rhythm gene set was associated with BMI only (P=1.28×10−3). We then took a data-driven approach by conducting genome-wide ADHD-BMI and ADHD-obesity gene-based meta-analyses, followed by pathway enrichment analyses. This approach further supported the implication of dopaminergic signaling in the link between ADHD and obesity measures, as the Dopamine-DARPP32 Feedback in cAMP Signaling pathway was significantly enriched in both the ADHD-BMI and ADHD-obesity gene-based meta-analysis results. Our findings suggest that dopaminergic neurotransmission, partially through DARPP-32-dependent signaling, is a key player underlying the genetic overlap between ADHD and obesity measures. Uncovering the shared etiological factors underlying the frequently observed ADHD-obesity comorbidity may have important implications in terms of preventive interventions and/or efficient treatment of these conditions.
The ubiquitin-related SUMO system represents a versatile post-translational modification pathway controlling a variety of cellular signalling networks. In mammalian cells, lysine residues of target proteins can be covalently modified with three SUMO isoforms (SUMO1, SUMO2 and SUMO3) resulting in conjugation of either single SUMO moieties or formation of poly-SUMO chains. Importantly, SUMO modification is a reversible process, where the deconjugation of SUMO from its substrates is mediated by SUMO proteases. In humans, the best-characterized subfamily is the SENP family of SUMO-specific isopeptidases comprised of SENP1-3 and SENP5-7. For undisturbed cellular signalling events, a proper balance of SUMO conjugation and deconjugation is crucial. SENPs fulfil the important function of counteracting SUMOylation. A key question is how the relatively low number of SENPs specifically controls the SUMOylation status of hundreds of cellular proteins.
The aim of this thesis was to uncover the regulation and substrate specificity of distinct SUMO isopeptidases in order to better understand their role in cellular signalling pathways.
In the first part of this work, we investigated the influence of hypoxia on SUMO signalling, in particular on the activity of SENPs. Importantly, we found that the catalytic activity of distinct SENPs (especially SENP1 and SENP3) is strongly but reversibly diminished under low oxygen. As a consequence, the SUMO modification of a specific subset of proteins is changed under hypoxia. We specifically identified proteins being hyperSUMOylated after 24 hours of hypoxia by SUMO1 immunoprecipitation followed by mass spectrometry. We further validated the transcriptional co-repressor BHLHE40 as hypoxic SUMO target and confirmed SENP1 as responsible isopeptidase for deconjugation of SUMOylated BHLHE40. We provide evidence that SUMO conjugation to BHLHE40 enhances its repressive functions on the expression of the metabolic master regulator PGC-1α. Therefore we propose a model where inactivation of SENP1 under hypoxia results in SUMOylated BHLHE40, possibly contributing to metabolic reprogramming under hypoxia.
To get insight into substrate selectivity of SENP family members, in particular SENP3 and SENP6, we choose a proteomic profiling strategy. For the identification of specific SUMO substrates controlled by SENP3, we applied a large-scale IP-MS approach in SENP3 KO and WT cells. The most strongly induced SUMO targets in the absence of SENP3 were key regulators of ribosome maturation. We identified factors involved in the remodelling of both 90S and 60S pre-ribosomes. SENP3 has already been described as being critically involved in maturation of the pre-60S subunit and 28S rRNA processing. Previously described SENP3-regulated master targets in this process are the ribosome maturation factors PELP1 and Las1L. Importantly, both were also identified as the most significantly regulated SENP3 targets in our unbiased proteomic approach. Importantly, however, enhanced SUMOylation was also detected on 90S-associated regulators, such as BMS1. Altogether, these data strengthen the functional link between SENP3 and ribosome biogenesis and point to a role of SENP3 beyond 60S maturation.
In addition to SENP3, we explored the substrate specificity of SENP6, which mainly acts on polymeric SUMO2/3 chains. Applying a proteomic profiling strategy, we were able to identify SENP6-controlled SUMO networks functioning in DNA damage response as well as chromatin organization. We demonstrated that SENP6 reverses polySUMOylation of several subunits of the cohesin complex, thereby regulating the SUMOylation status and chromatin association of this complex. Furthermore, we found a tight interaction of SENP6 with the hPSO4/PRP19 complex, involved in DNA damage response by activation of the ATR-CHK1 signalling cascade. In cells depleted of SENP6, we observe deficient recruitment of the co-activator ATRIP to chromatin which results in diminished CHK1 activation. We therefore illustrate a general role of SENP6 in the control of chromatin-associated protein networks involved in genome integrity and chromatin organization.
Eine positive Einstellung von Medizinstudierenden gegenüber Impfungen ist wichtig, um hohe Impfquoten unter Mitarbeitern des Gesundheitswesens zu erreichen. Das Wissen von Medizinstudierenden zum Thema Impfen zeigte sich in vorangegangen Befragungen lückenhaft, dabei ist ausreichendes Wissen der zukünftigen Ärzte nötig, um gerade impfskeptischen Patienten zu begegnen. In den Vorlesungen der klinischen Semester werden vor allem theoretische Informationen zu Impfungen vermittelt. Im späteren Arbeitsalltag müssen Ärzte jedoch anhand eines mehr oder weniger gut geführten Impfpasses erforderliche Impfungen identifizieren. Ziel dieser Dissertation war es, zu untersuchen, inwieweit ein Impfkurs an der Goethe-Universität Frankfurt am Main zur Verbesserung von Einstellungen, Wissen und praktischen Fertigkeiten der Studierenden im Umgang mit dem Impfpass beitragen kann.
Zu diesem Zwecke wurde ein Impfseminar entwickelt und als Pflichtkurs in die Zentrale Unterrichtswoche des Blockpraktikums Innere Medizin (zweites bzw. drittes klinisches Semester) integriert. Studierende wurden entweder in einem praktischen Kurs mit Übungen an beispielhaften Impfpässen oder in einem theoretischen Kurs mit einem Vortrag unterrichtet. Vor und nach dem Kurs sollte ein Pretest- bzw. Posttest-Fragebogen ausgefüllt werden. Der Pretest enthielt vier Fragen zur Einstellung gegenüber Impfungen (Antworten auf einer fünf- oder siebenstufigen Skala vom Likert-Typ), eine Wissensfrage (Antwort auf einer fünfstufigen Skala vom Likert-Typ) sowie vier Fragen zur Selbsteinschätzung impfpraktischer Fertigkeiten (Schulnoten). Der Posttest wiederholte die Fragen zu Einstellung und Wissen und enthielt zusätzlich eine Frage zum korrekten Vorgehen nach einer Nadelstichverletzung sowie Fragen zum Umgang mit dem Impfpass. Diese mussten mit einem beispielhaften Impfpass bearbeitet werden. Abschließend fand eine freiwillige Evaluation des Kurses statt. Die statistische Analyse erfolgte mittels Microsoft Office Excel 2007 und BiAS. für Windows.
Im Wintersemester 2017/2018 absolvierten insgesamt 149 Studierende den Impfkurs (65,8 % im praktischen Kurs), von denen 99,3 % auch an der Studie teilnahmen. Der praktische Kurs wurde in der Online-Evaluation besser bewertet als der theoretische Kurs (Note 1,9 vs. 2,9; p=0,02). Teilnehmer am praktischen Kurs bewerteten die Kursinhalte als relevanter für den späteren Arbeitsalltag (p<0.01).
66,2 % (n=98) der Studienteilnehmer waren weiblich, 44,2 % (n=65) hatten in der vorangegangen Saison eine Impfung gegen Influenza erhalten. Gegen Influenza geimpfte Studierende nannten vor allem Selbstschutz und den Schutz von Patienten als Gründe für ihre Impfung (75,4 % bzw. 73,8 %). Die häufigste Antwort nicht geimpfter Studierender war ein Mangel an Gelegenheit (68,3 %). Die Studierenden wiesen generell eine positive Einstellung gegenüber Impfungen auf. Bei Studierenden, die schon vor dem Kurs eine hohe Zustimmung zum Thema Impfen aufwiesen, konnte der Zustimmungs-Score durch den Kurs signifikant gesteigert werden (p=0,01). Bei Studierenden mit mittlerer Zustimmung oder skeptischer Haltung gegenüber Impfungen zeigte der Kurs keinen Einfluss auf den Grad der Zustimmung. Influenza-geimpfte Studierende wiesen sowohl zu Beginn als auch nach Ende des Kurses einen statistisch signifikant höheren Zustimmungs-Score als nicht Influenza-geimpfte Studierende auf (p=0,03 bzw. p=0,02). Das Wissen der Studierenden zu Impfthemen konnte durch den Kurs signifikant gesteigert werden; unabhängig von Kursformat, Alter, Geschlecht oder Influenza-Impfstatus.
Die Selbsteinschätzung, fehlende Impfungen anhand eines Impfpasses zu identifizieren, fiel signifikant (p<0,001) schlechter aus als die Einschätzung für andere Fähigkeiten. Zwischen den beiden Kursgruppen konnte, gemessen am Impfpass-Score, kein signifikanter Unterschied im Umgang mit dem Impfpass festgestellt werden. Jedoch irrten sich die Teilnehmer des praktischen Kurses häufiger bei der Identifikation abgeschlossener Grundimmunisierungen (p=0,04), vor allem bei der Meningokokken-Impfung. Zusätzlich erkannten Teilnehmer des theoretischen Kurses häufiger die Notwendigkeit einer Varizellen-Impfung (p=0,02).
Das leicht bessere Abschneiden der Teilnehmer des theoretischen Kurses erklärt sich am ehesten durch die Wiederholung der Impfempfehlungen, die deshalb in den praktischen Kurs, der aufgrund der interaktiven Lehrmethode besser bewertet wurde, integriert werden sollte.
Der Kurs konnte die Einstellung impfskeptischer Studierender nicht verändern. Ungeklärt ist, worin diese Einstellungen begründet sind und wann sie entstehen. Es zeigte sich eine Diskrepanz zwischen der positiven Einstellung zu Impfungen und der Influenza-Impfquote. Es bleibt abzuwarten, ob die Implementierung des Impfkurses zu einer Steigerung der Influenza-Impfquoten beiträgt. Gegenstand weiterer Untersuchungen sollte sein, welche Maßnahmen zielführend sind, um die generell positive Einstellung und hohe Impfabsicht in einer hohen Impfquote abzubilden.
Hintergrund: Die Therapie des elektrischen Sturms (ES), d.h. ≥3 ICD-Therapieabgaben wegen ventrikulärer Tachyarrhythmien (VT) innerhalb von 24 Stunden, besteht in der Beseitigung potenzieller reversibler Ursachen, der Gabe von Antiarrhythmika oder der Katheterablation (CA).
Ziel der Untersuchung war es, die unterschiedlichen Therapien des ES in Bezug auf Erfolg und Sicherheit zu analysieren.
Methoden: Alle ICD-Patienten, die zwischen 2000 und 2015 mit ES am Cardioangiologischen Centrum Bethanien behandelt wurden, wurden in die retrospektive Analyse eingeschlossen. Mittels elektronischer Datenbanksuche wurden potenzielle Patienten identifiziert und anhand der Krankenakte und der ICD-Auslesungen selektiert.
Neben demographischen Parametern wurden die prozeduralen Variablen der Ablationen analysiert. Alle CA wurden mit Hilfe eines 3D-Mappingsystems durchgeführt. Der Erfolg der CA wurde definiert als Nicht-Induzierbarkeit von VT durch programmierte Elektrostimulation von RVA und RVOT mit 2 Basiszykluslängen (510/440ms) und Ankopplung von bis zu 3 Extrastimuli bis zur jeweiligen Refraktärzeit.
Die Patienten wurden alle 6 Monate untersucht und der ICD-Speicher ausgelesen.
Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben ohne adäquate ICD-Interventionen oder ES in einem Zeitraum von 12 Monaten nach Therapie des ES.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 87 Patienten (mittleres Alter 71±9,6 Jahre; 89% männlich; LVEF 34,1%±13,3%) eingeschlossen, davon 58 konservativ und 29 per CA behandelt.
Die ICD-Implantation der Patienten in der CA-Gruppe lag länger zurück als die in der konservativen Gruppe (1868 Tage vs. 905 Tage; p = 0,0009).
Die CA war bei 26 Patienten (3 Therapieversager der kons. Gruppe einbezogen) erfolgreich. Dabei wurden im Mittel 2,6±1,8 VT abladiert. Hierzu war in 16,2% ein epikardiales Vorgehen notwendig. Die Prozeduren dauerten 153±47,5 min.
In der konservativen Gruppe hatten 15 (25,9%) Patienten eine reversible Ursache für den ES (Ischämie, Elektrolytstörung), außerdem wurden 34 (58,6%) mit Antiarrhythmika behandelt, davon 28 (48,3%) mit Amiodaron.
Der primäre Endpunkt wurde von 19 (32,8%) Patienten der konservativen und 13 (44,8%) der CA Gruppe erreicht (p = 0,35).
Es ergaben sich ebenfalls keine Unterschiede bzgl. der einzelnen Endpunkte Tod, VT-, ES- oder ICD-Schockrezidiv.
Im Falle einer erfolgreichen CA wurde der primäre Endpunkt signifikant häufiger erreicht (46,2% vs. 16,7%; p = 0,01; HR = 0,29; CI 0,11-0,75). Die Wahrscheinlichkeit das erste Jahr nach CA zu überleben war um 84% höher (88,5% vs. 50%; p = 0,01; HR = 0,16; CI 0,04-0,65).
Im Falle einer erfolgreichen CA ist die Wahrscheinlichkeit für das Überleben gegenüber einer Amiodarontherapie um 70% höher (88,5% vs. 64,3%; p= 0,07; HR = 0,30; CI 0,09-1,04).
Schlussfolgerung: Patienten mit einem ES können primär zu 81,3% mit einer CA erfolgreich behandelt werden. Wenn alle VT durch die CA eliminiert werden können, ist die CA einer konservativen Therapie mit Amiodaron in Hinblick auf das Überleben um 70% überlegen.
Doxorubicin-loaded human serum albumin nanoparticles overcome transporter-mediated drug resistance
(2019)
Resistance to systemic drug therapies is a major reason for the failure of anti-cancer therapies. Here, we tested doxorubicin-loaded human serum albumin (HSA) nanoparticles in the neuroblastoma cell line UKF-NB-3 and its ABCB1-expressing sublines adapted to vincristine (UKF-NB-3rVCR1) and doxorubicin (UKF-NB-3rDOX20). Doxorubicin-loaded nanoparticles displayed increased anti-cancer activity in UKF-NB-3rVCR1 and UKF-NB-3rDOX20 cells relative to doxorubicin solution, but not in UKF-NB-3 cells. UKF-NB-3rVCR1 cells were resensitised by nanoparticle-encapsulated doxorubicin to the level of UKF-NB-3 cells. UKF-NB-3rDOX20 cells displayed a more pronounced resistance phenotype than UKF-NB-3rVCR1 cells and were not re-sensitised by doxorubicin-loaded nanoparticles to the level of parental cells. ABCB1 inhibition using zosuquidar resulted in similar effects like nanoparticle incorporation, indicating that doxorubicin-loaded nanoparticles circumvent ABCB1-mediated drug efflux. The limited re-sensitisation of UKF-NB-3rDOX20 cells to doxorubicin by circumvention of ABCB1-mediated efflux is probably due to the presence of multiple doxorubicin resistance mechanisms. So far, ABCB1 inhibitors have failed in clinical trials, probably because systemic ABCB1 inhibition results in a modified body distribution of its many substrates including drugs, xenobiotics, and other molecules. HSA nanoparticles may provide an alternative, more specific way to overcome transporter-mediated resistance.