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Small bowel endoscopy is crucial for diagnosing small bowel Crohn’s disease, and capsule endoscopy is complemented by balloon-assisted enteroscopy to take biopsies and by magnetic resonance imaging to visualize enteral and extra-intestinal involvement. Recently, imaging has also become a key instrument to manage Crohn’s disease patients. Treatment control is advised for patients who have undergone bowel resections and is increasingly used to testify treatment success in non-operated patients, too. In this review we present the modern imaging methods to diagnose and to manage Crohn’s disease with a special focus on the small bowel. Moreover, current knowledge on the impact of diagnostic methods on the patients’ outcome is reported.
Background: We aimed to investigate the influences of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) on response evaluation, as reflected by the postimperative negative variation (PINV), a slow event-related potential. Methods: We investigated PINV as an indicator of performance uncertainty in an audio-visual contingent negative variation (CNV) paradigm with an interstimulus interval of 3 seconds. A constant, unilateral, quick motor reaction with either the right or the left thumb was required after an auditory forewarned (S1) visual imperative stimulus (S2). We examined 18 ADHD patients (combined or hyperactive-impulsive subtype) aged between 8 and 14 years and an age-, sex and IQ-matched control group of 19 healthy subjects using 64-channel high-density EEG. A first run was recorded drug-free, a second one under methylphenidate (MPH) medication in the ADHD group. Results: We found a significantly increased negativity of the PINV-component over the ventrolateral prefrontal cortex in ADHD children compared to the healthy control group. PINV amplitude was influenced by movement side, most likely due to the slightly more difficult task when left hand responses were required. After the intake of MPH, PINV amplitudes of ADHD children normalized. Conclusions: We conclude that children with ADHD are likely to be more uncertain about the correctness of their performance and interpret the increased PINV as a hint towards compensatory mechanisms for a deficit in the evaluation of contingencies. Further studies are needed to assess the exact extent to which remainders of eye-movement related potentials contribute to PINV amplitude despite the correction for eye-artifacts.
Introduction: This study presents our online-teaching material within the k-MED project (Knowledge in Medical Education) at the university of Marburg. It is currently organized in five e-learning modules: cytogenetics, chromosomal aberrations, formal genetics, fundamentals of molecular diagnostics, and congenital abnormalities and syndromes. These are basic courses intended to do the educational groundwork, which will enable academic teachers to concentrate on more sophisticated topics during their lectures. Methods: The e-learning modules have been offered to a large group of about 3300 students during four years at the Faculty of Medicine in Marburg. The group consists of science students (human biology) and medical students in the preclinical or the clinical period, respectively. Participants were surveyed on acceptance by evaluating user-tracking data and questionnaires. Results and Conclusion: Analysis of the evaluation data proofs the broad acceptance of the e-learning modules during eight semesters. The courses are in stable or even increasing use from winter term 2005/06 until spring term 2009. Conclusion: Our e-learning-model is broadly accepted among students with different levels of knowledge at the Faculty of Medicine in Marburg. If the e-learning courses are maintained thoroughly, minor adaptations can increase acceptance and usage even furthermore. Their use should be extended to the medical education of technical assistances and nurses, who work in the field of human genetics. Keywords: Human genetics, e-Learning, evaluation, multimedia
Adhesion and host cell modulation: critical pathogenicity determinants of Bartonella henselae
(2011)
Bartonella henselae, the agent of cat scratch disease and the vasculoproliferative disorders bacillary angiomatosis and peliosis hepatis, contains to date two groups of described pathogenicity factors: adhesins and type IV secretion systems. Bartonella adhesin A (BadA), the Trw system and possibly filamentous hemagglutinin act as promiscous or specific adhesins, whereas the virulence locus (Vir)B/VirD4 type IV secretion system modulates a variety of host cell functions. BadA mediates bacterial adherence to endothelial cells and extracellular matrix proteins and triggers the induction of angiogenic gene programming. The VirB/VirD4 type IV secretion system is responsible for, e.g., inhibition of host cell apoptosis, bacterial persistence in erythrocytes, and endothelial sprouting. The Trw-conjugation system of Bartonella spp. mediates host-specific adherence to erythrocytes. Filamentous hemagglutinins represent additional potential pathogenicity factors which are not yet characterized. The exact molecular functions of these pathogenicity factors and their contribution to an orchestral interplay need to be analyzed to understand B. henselae pathogenicity in detail.
Background: Care management programmes are an effective approach to care for high risk patients with complex care needs resulting from multiple co-occurring medical and non-medical conditions. These patients are likely to be hospitalized for a potentially "avoidable" cause. Nurse-led care management programmes for high risk elderly patients showed promising results. Care management programmes based on health care assistants (HCAs) targeting adult patients with a high risk of hospitalisation may be an innovative approach to deliver cost-efficient intensified care to patients most in need. Methods: PraCMan is a cluster randomized controlled trial with primary care practices as unit of randomisation. The study evaluates a complex primary care practice-based care management of patients at high risk for future hospitalizations. Eligible patients either suffer from type 2 diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease, chronic heart failure or any combination. Patients with a high likelihood of hospitalization within the following 12 months (based on insurance data) will be included in the trial. During 12 months of intervention patients of the care management group receive comprehensive assessment of medical and non-medical needs and resources as well as regular structured monitoring of symptoms. Assessment and monitoring will be performed by trained HCAs from the participating practices. Additionally, patients will receive written information, symptom diaries, action plans and a medication plan to improve self-management capabilities. This intervention is addition to usual care. Patients from the control group receive usual care. Primary outcome is the number of all-cause hospitalizations at 12 months follow-up, assessed by insurance claims data. Secondary outcomes are health-related quality of life (SF12, EQ5D), quality of chronic illness care (PACIC), health care utilisation and costs, medication adherence (MARS), depression status and severity (PHQ-9), self-management capabilities and clinical parameters. Data collection will be performed at baseline, 12 and 24 months (12 months post-intervention). Discussion: Practice-based care management for high risk individuals involving trained HCAs appears to be a promising approach to face the needs of an aging population with increasing care demands. Trial registration: Current Controlled Trials ISRCTN56104508
Bei gesunden Menschen verläuft die Infektion mit Bartonella henselae als vergleichsweise harmlose "Katzenkratzkrankheit". Erst mit Beginn der AIDS-Pandemie zeigte sich, dass das Bakterium bei immungeschwächten Patienten auch die pathologische Neubildung von Blutgefäßen auslösen kann. Diese Pathogenitätsstrategie unterscheidet die Spezies der Bartonellen von allen anderen bakteriellen Infektionserregern des Menschen. Für Mikrobiologen ist Bartonella henselae deshalb ein interessanter Modellorganismus, weil Blutgefäßwachstum in erster Linie eine Domäne der Tumorforschung ist.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Validität und die Durchführbarkeit der ultraschallgeführten Vakuumbiopsie von Brustläsionen mit dem HHMT zu erforschen. Anhand von 1000 prospektiv erfassten VB bei 846 Frauen aus dem Zeitraum 2000 bis 2006 haben wir untersuchen wollen, ob die ultraschallgeführte VB eine Alternat ive zur offenen Exzisionsbiopsie darstellt. Das mediane Alter liegt bei 45 Jahren. Wir haben für die VB zwei Nadelgrößen (11 und 8G) verwendet. Der Vergleich der verwendeten Nadeln ergab in Hinblick auf die Zeitdauer, der produzierten Gewebezylinder und Hämatomgrößen keinen signif ikanten Unterschied. Bei einer medianen Größe von 11mm waren etwa 86% der Läsionen kleiner als 2cm. Zur Auswertung haben wir die Indikationen der VB in 6 Gruppen verteilt: V.a. Fibroadenome und Zysten (sympt.), Unklare Rundherde, V.a. Mastopathieareale, V.a. Karzinomrezidiv, V.a. DCIS und V.a. Mammakarzinom. In mehr als 90% der VB wurden keine Schmerzen und eine hervorragende Toleranz der Methode angegeben, was auf ein schmerzarmes und schonendes Verfahren hindeutet. In 95% konnten wir eine nur minimale Blutung während der VB beobachten. Die histologischen Ergebnisse verteilen sich auf 88% sicher gutartige Diagnosen und 12% weiter abklärungs- oder therapiebedürf tige Befunde, davon unter teilt in 7% Karzinome, 2% DCIS und Atypie und 3% B3 Läsionen. Nach Auswertung der endgült igen histologischen Resultate der nachoperierten B3 Läsionen haben wir in 2 Fällen eine Unterschätzung vorgefunden, so dass die endgültige Histologie von DCIS und ADH nach VB zusätzlich ein invasives Karzinom ergab. Dies entspr icht einer Unterschätzungsrate von 0,2% (2/1000). Die Sensit ivität liegt aufgrund dessen bei 99,8% und die Spezif ität bei 100%. In 89% der 903 messbaren Läsionen mit durchschnittlich 13mm Durchmesser haben wir eine sonographische Komplettresektion erreicht. Die histologische Komplettresektionsrate liegt dagegen in einem Subkollektiv von 40 Karzinomfällen bei 33% (R0). Hier erscheint es uns nicht sinnvoll bei sonographisch komplett entfernten Karzinomen auf eine def init ive Operation zu verzichten. Die Gesamtkomplikationsrate liegt bei 4% und entspr icht damit den Angaben in der Literatur. In 0,6% der Fälle wurde die Biopsie wegen einer Komplikation abgebrochen, in 0,5% kam es zu relevanten post-intervent ionellen Komplikationen, die weitere operative Interventionen nach sich zogen und in 2,9% fanden wir passagere Beeinträchtigungen ohne bleibende Veränderungen an der betroffenen Brust. Schwerwiegende Komplikationen waren nicht zu verzeichnen gewesen. In 86% (n=679) der 791 Nachuntersuchungen nach 4 Tagen war ein intramammäres Hämatom im Ultraschall nachweisbar. Nach vier Wochen haben wir eine normale Resorption beobachtet, so dass 95% der Hämatome kleiner als 2 cm waren, nach 4 Monate nahezu 100%. Eine Umf rage an 219 Patient innen, mit einer Teilnahme von 67,5%, beschreibt die VB mit dem HHMT als eine sichere und schmerzarme Methode. Hämatome, Sugillationen und Narben wurden als nicht störend eingestuft. Bei einer außergewöhnlich hohen Patient innenzufriedenheit würden 96% der Frauen die VB gegenüber der offenen Biopsie bei einem erneuten Eingrif f favorisieren. Diese Umf rageergebnisse unterstreichen die Ergebnisse der prospektiven Datenauswertung und sind im Einklang mit den Resultaten der Literatur. Die ultraschallgeführte VB ist schonend und komplikationsarm, wird von Pat ient innen sehr gut akzeptiert und bestätigt die Patientinnenfreundlichkeit des Verfahrens. Die kurze Zeitdauer des Eingriffes, die ambulante Durchführbarkeit sowie die hervorragenden kosmetischen Ergebnisse zeichnen diese Biopsiemethode aus. Die VB mit dem HHMT stellt somit eine sinnvolle, sichere und kostengünst igere Methode zur Entfernung ausgewählter Läsionen im Vergleich zur konvent ionellen offenen Biopsie dar. In Hinblick auf weiter abklärungsbedürf tige Befunde (BIRADS IV Läsionen) bietet die VB eine höhere diagnostische Sicherheit als die CC-Biopsie zum Ausschluss (oder zum Nachweis) eines Karzinoms.
Background: High baseline levels of IP-10 predict a slower first phase decline in HCV RNA and a poor outcome following interferon/ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C. Several recent studies report that single nucleotide polymorphisms (SNPs) adjacent to IL28B predict spontaneous resolution of HCV infection and outcome of treatment among HCV genotype 1 infected patients. Methods and Findings: In the present study, we correlated the occurrence of variants at three such SNPs (rs12979860, rs12980275, and rs8099917) with pretreatment plasma IP-10 and HCV RNA throughout therapy within a phase III treatment trial (HCV-DITTO) involving 253 Caucasian patients. The favorable SNP variants (CC, AA, and TT, respectively) were associated with lower baseline IP-10 (P = 0.02, P = 0.01, P = 0.04) and were less common among HCV genotype 1 infected patients than genotype 2/3 (P<0.0001, P<0.0001, and P = 0.01). Patients carrying favorable SNP genotypes had higher baseline viral load than those carrying unfavorable variants (P = 0.0013, P = 0.029, P = 0.0004 respectively). Among HCV genotype 1 infected carriers of the favorable C, A, or T alleles, IP-10 below 150 pg/mL significantly predicted a more pronounced reduction of HCV RNA from day 0 to 4 (first phase decline), which translated into increased rates of RVR (62%, 53%, and 39%) and SVR (85%, 76%, and 75% respectively) among homozygous carriers with baseline IP-10 below 150 pg/mL. In multivariate analyses of genotype 1-infected patients, baseline IP-10 and C genotype at rs12979860 independently predicted the first phase viral decline and RVR, which in turn independently predicted SVR. Conclusions: Concomitant assessment of pretreatment IP-10 and IL28B-related SNPs augments the prediction of the first phase decline in HCV RNA, RVR, and final therapeutic outcome.
Forgotten features of head zones and their relation to diagnostically relevant acupuncture points
(2011)
In the 1890s Sir Henry Head discovered certain areas of the skin that develop tenderness (allodynia) in the course of visceral disease. These areas were later termed ‘Head zones’. In addition, he also emphasized the existence of specific points within these zones, that he called ‘maximum points’, a finding that seems to be almost forgotten today. We hypothesized that two important groups of acupuncture points, the diagnostically relevant Mu and Shu points, spatially and functionally coincide with these maximum points to a large extent. A comparison of Head's papers with the Huang Di Neijing (Yellow Thearch's Inner Classic) and the Zhen Jiu Jia Yi Jing (Systematic Classic of Acupuncture and Moxibustion), two of the oldest still extant Chinese sources on acupuncture, revealed astonishing parallels between the two concepts regarding both point locations and functional aspects. These findings suggest that the Chinese discovery of viscerocutaneous reflexes preceded the discovery in the West by more than 2000 years. Furthermore, the fact that Chinese medicine uses Mu and Shu points not only diagnostically but also therapeutically may give us new insights into the underlying mechanisms of acupuncture.
The study of multiple indices of diffusion, including axial (DA), radial (DR) and mean diffusion (MD), as well as fractional anisotropy (FA), enables WM damage in Alzheimer's disease (AD) to be assessed in detail. Here, tract-based spatial statistics (TBSS) were performed on scans of 40 healthy elders, 19 non-amnestic MCI (MCIna) subjects, 14 amnestic MCI (MCIa) subjects and 9 AD patients. Significantly higher DA was found in MCIna subjects compared to healthy elders in the right posterior cingulum/precuneus. Significantly higher DA was also found in MCIa subjects compared to healthy elders in the left prefrontal cortex, particularly in the forceps minor and uncinate fasciculus. In the MCIa versus MCIna comparison, significantly higher DA was found in large areas of the left prefrontal cortex. For AD patients, the overlap of FA and DR changes and the overlap of FA and MD changes were seen in temporal, parietal and frontal lobes, as well as the corpus callosum and fornix. Analysis of differences between the AD versus MCIna, and AD versus MCIa contrasts, highlighted regions that are increasingly compromised in more severe disease stages. Microstructural damage independent of gross tissue loss was widespread in later disease stages. Our findings suggest a scheme where WM damage begins in the core memory network of the temporal lobe, cingulum and prefrontal regions, and spreads beyond these regions in later stages. DA and MD indices were most sensitive at detecting early changes in MCIa.
CONTENTS: Keynote Address and Invited Plenary Lectures Symposia Debates and Panels Oral Presentations and Specific Topics Poster Presentations Workshop Presentations Case Study Presentations and Media Presentations Symposien Workshops
Ophthalmo-acromelic syndrome (OAS), also known as Waardenburg Anophthalmia syndrome, is defined by the combination of eye malformations, most commonly bilateral anophthalmia, with post-axial oligosyndactyly. Homozygosity mapping and subsequent targeted mutation analysis of a locus on 14q24.2 identified homozygous mutations in SMOC1 (SPARC-related modular calcium binding 1) in eight unrelated families. Four of these mutations are nonsense, two frame-shift, and two missense. The missense mutations are both in the second Thyroglobulin Type-1 (Tg1) domain of the protein. The orthologous gene in the mouse, Smoc1, shows site- and stage-specific expression during eye, limb, craniofacial, and somite development. We also report a targeted pre-conditional gene-trap mutation of Smoc1 (Smoc1tm1a) that reduces mRNA to ~10% of wild-type levels. This gene-trap results in highly penetrant hindlimb post-axial oligosyndactyly in homozygous mutant animals (Smoc1tm1a/tm1a). Eye malformations, most commonly coloboma, and cleft palate occur in a significant proportion of Smoc1tm1a/tm1a embryos and pups. Thus partial loss of Smoc-1 results in a convincing phenocopy of the human disease. SMOC-1 is one of the two mammalian paralogs of Drosophila Pentagone, an inhibitor of decapentaplegic. The orthologous gene in Xenopus laevis, Smoc-1, also functions as a Bone Morphogenic Protein (BMP) antagonist in early embryogenesis. Loss of BMP antagonism during mammalian development provides a plausible explanation for both the limb and eye phenotype in humans and mice.
Stammzellen aus dem Knochenmark werden seit Jahrzehnten gegen Blutkrebs eingesetzt. In der Zukunft sollen auch andere Krankheiten mit Stammzellen und therapeutischen Genen behandelt werden. Die an der Goethe-Universität geleisteten Vorarbeiten zeigen, dass der Standort wie kaum ein anderer geeignet ist, diese neuen und maßgeschneiderten Verfahren voran zubringen.
Seit den Anfängen der Implantologie hat sich diese zu einer Wissenschaft entwickelt, die einer stetigen und lebhaften Entwicklung unterliegt. Die Einführung zweigeteilter Implantatsysteme stellte ein Novum dar, welches dem Behandler vielfältige Freiheiten in seiner Therapieplanung ermöglichte. Zu Beginn noch unbeachtet, sollte sich zeigen, dass die Existenz der Fügefläche zwischen Implantat und Abutment mit dem Rückgang des Implantatumgebenden Knochens vergesellschaftet ist. In der Literatur werden mehrere Ursachen für den Gewebsverlust diskutiert. Dazu zählen der Einfluss des Einheilmodus, das chirurgische Vorgehen, die Mundhygiene des Patienten, allgemeine Risikofaktoren, Überbelastung, Beweglichkeit der Bauteile zueinander oder eine mikrobielle Besiedelung des Implantatinneren. Implantate die seit längerem in Funktion stehen, zeigen nach deren Demontage mitunter eine herstellerabhängige Akkumulation mikrobieller Plaque im Inneren. In diesem Zusammenhang stellte sich die Frage, ob die Verbindung zwischen Implantat und Abutment das Eindringen von oralen Mikroorganismen erlaubt und diese dort dauerhaft überlebensfähig sind. Der Vorsatz der Studie bestand somit in der Entwicklung, Konstruktion und Fertigung eines Prüfsystems zur Untersuchung eines bakterienrelevanten Lecks an Implantat-Abutment-Verbindungen und dessen Nachweis. Die Anordnung sollte den klinischen Besiedlungsweg während einer Kausimulation nachahmen und eine Echtzeitanalyse der Dichtigkeit an der Fügefläche erlauben. Zur Probengewinnung aus dem Inneren wurden 20 aktuelle Implantatsysteme (konische Verbindungen, stoßende Verbindungen, andersartige Verbindungen) mit Bohrungen auf Höhe des ersten Hohlraumes unterhalb der Implantat-Abutment-Verbindung versehen. Der so präparierte und in eine Einbettmasse, mit knochenähnlichen, mechanischen Eigenschaften, eingegossene Prüfkörper befindet sich schulterwärts unmittelbar in einer Bakterienmischkultur aus S. mutans, S. sanguinis, A. viscosus, F. nucleatum und V. parvula versenkt, deren Spiegel das Implantat-Abutment-Interface übersteigt. Angeschlossen an den Prüfkörper ist vorangestellt eine perfusorartige Spritzenpumpe und nachgestellt eine Auffangautomatik zur Sammlung einzelner Spülproben. Das eingespannte Implantat und dessen verschraubter Aufbau erfahren in einer zweidimensionalen Kausimulation im „Frankfurter Kausimulator“ eine zyklischkippende Wechselbelastung. Das simulierte Intervall entspricht klinisch etwa einer Mahlzeit. Schon zu Versuchsbeginn und nach jeder Belastungsstufe (beginnend mit Fmin=0N und endend bei Fmax=200N in 25N-Schritten) wird das Implantatinnere mit physiologischer Kochsalzlösung aus der Spritzenpumpe gespült. Die aufgefangenen Proben wurden mittels des Tod-Lebend-Färbekits LIVE/DEAD®-BacLightTM (Farbstoff: SYTO 9 und PJ) für die fluoreszenzmikroskopische Untersuchung versetzt und in einer Thoma-Zählkammer ausgezählt. Zur Validierung der Anordnung wurde das Dichtigkeitsverhalten von den 20 Implantatsystemen (je n=5) untersucht und hinsichtlich ihrer Verbindungsgeometrie (Konus/Stoß/andersartig) verglichen. Das entwickelte Prüfverfahren ermöglicht die Betrachtung einer potentiellen, mikrobiell-relevanten Spaltbildung an den Fügeflächen von Implantat und Abutment. Von den untersuchten Konus-Verbindungen zeigte nur das Osstem® Co. Ltd. GS II eine Keiminvasion in den Innenraum. Bei den Stoß-Verbindungen wiesen das Camlog® J-Serie und das Friadent® Xive S plus ein mikrobielles Leck auf. Beide andersartigen Verbindungen, BPI® BSL und Heraeus® IQ:Nect, wurden ebenfalls während der Kurzzeitsimulation undicht. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass systemimmanent eine bakterienrelevante Undichtigkeit schon sehr früh bei fabrikneuen Implantaten einsetzen kann. Die Durchlässigkeit der undichten Implantat-Abutment-Verbindungen spiegelt die Vermischung zweier Flüssigkeiten (innen/außen) wider und lässt auf eine dauerhafte Spaltbildung und Pumpwirkung an der betreffenden Ankopplung schließen. Es ist aufgrund der angewandten Methodik davon auszugehen, dass die eingedrungenen Keime auch über längere Zeit lebensfähig bleiben und sich den Mundhygienemaßnahmen des Patienten effektiv entziehen können. Im Vergleich mit den Beobachtungen der vorangegangenen Literatur und den erzielten Ergebnissen dieser Studie ist anzunehmen, dass konisch zulaufende Abutments zu einer geringeren Ausbildung von Kippbewegungen und somit zu einer weniger ausgeprägten Spaltbildung als stoßende oder andersartige Fügungen neigen. Daraus folgt eine ausgeprägtere, mikrobielle Barrierefunktion der konischen Verbindungen gegenüber anderen Ankopplungen. Ausschlaggebend für eine bakterielle Kolonisation des Lumens ist demzufolge die Art und Ausführung der mechanischen Anbindung zwischen der enossalen und der prothetischen Komponente eines Implantatsystems. Die unter diesen Gegebenheiten als undurchlässig zu betrachtenden Systeme haben ihre anhaltende Bakteriendichtigkeit in noch folgenden Langzeitversuchen unter Beweis zu stellen.
Einleitung: Die vorliegende Studie beschreibt unser Online-Lehrmaterial Humangenetik im Zusammenhang mit dem k-MED-Projekt (Knowledge in Medical Education) an der Philipps-Universität Marburg. Es besteht aus fünf E-Learning-Modulen: Zytogenetik, Chromosomenstörungen, Formalgenetik, Grundlagen der molekularen Diagnostik sowie Kongenitale Abnormitäten und Fehlbildungssyndrome. Diese E-Module sollen ein einheitliches Wissensniveau der Studierenden gewährleisten und die Dozenten in der Präsenzlehre entlasten. Methoden: Die fünf E-Learning-Module Humangenetik wurden auf freiwilliger Basis einer großen Personengruppe von ca. 3300 Studierenden am Fachbereich Humanmedizin der Universität Marburg über eine Dauer von vier Jahren angeboten. Die Teilnehmer bestanden aus Naturwissenschaftlern (Humanbiologie) im 5. Fachsemester und Studierenden der Humanmedizin, die sich entweder in der Vorklinik (1. Semester) oder im klinischen Studienabschnitt (7./8. Semester) befanden. Von diesen wurden Daten zur Akzeptanz in Form von Usertrackingdaten und klausur-begleitenden Fragebögen erhoben. Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die Evaluation zeigte eine breite Akzeptanz unserer Lehrmodule über einen Zeitraum von acht Semestern. Obwohl das Angebot freiwillig ist, werden die Online-Kurse Humangenetik konstant oder sogar in zunehmendem Maße zwischen Wintersemester 2005/06 und Sommersemester 2009 genutzt. Fazit: Unser E-Learning-Modell Humangenetik wird von Studierenden aus unterschiedlichen Semestern und Studiengängen am Fachbereich Humanmedizin gut angenommen und genutzt. Bei sorgfältiger Pflege der Online-Kurse steigern moderate Anpassungen sowohl Akzeptanz als auch Benutzungshäufigkeit in signifikanter Weise. Die Anwendung der E-Learning Module erscheint uns auch in der Ausbildung von MTAs oder Pflegekräften sinnvoll, um ein ausreichendes Grundwissen in Humangenetik zu gewährleisten. Schlüsselwörter: Humangenetik, Evaluation, Multimedia, E-Learning
Hintergrund: In der allgemeinmedizinischen Versorgung ist die Einbindung von Arzthelferinnen in der Betreuung depressiver Patienten ein innovatives Vorgehen. Jedoch ist wenig darüber bekannt, wie Arzthelferinnen ihre neue Aufgabe erleben. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Sichtweise und Erfahrungen von Arzthelferinnen, die ein Case Management für depressive Patienten in deutschen Hausarztpraxen durchgeführt haben. Methodik: Es handelt sich um eine qualitative Studie, die im Rahmen der PRoMPT-Studie (Primary Care Monitoring for Depressive Patients Trial) durchgeführt wurde. Mithilfe eines semistrukturierten Interviewleitfadens wurden 26 Arzthelferinnen interviewt und anschließend eine Inhaltsanalyse durchgeführt. Der Fokus lag dabei auf drei Schlüsselthemen: Rollenverständnis, Belastungsfaktoren und Krankheitskonzept. Ergebnisse: Die meisten Arzthelferinnen empfanden ihre neue Rolle als Bereicherung auf einer persönlichen und beruflichen Ebene. Sie sahen Ihre Hauptaufgabe in der direkten Interaktion mit den Patienten, während die Unterstützung der Hausärzte für sie von untergeordneter Bedeutung war. Belastende Faktoren durch die neue Arbeitsaufgabe betrafen die Arbeitsbelastung, die Arbeitsbedingungen und die Interaktion mit depressiven Patienten. Es zeigte sich ein sehr heterogenes Krankheitsverständnis bezüglich der Erkrankung Depression. Schlussfolgerung: Arzthelferinnen sind bereit, ihren Aufgabenbereich von Verwaltungsarbeiten auf mehr patientenzentrierte Tätigkeiten auszudehnen. Auch wenn Arzthelferinnen dabei verstärkt protokollierende Aufgaben übernehmen, ist die sich daraus ergebende Mehrbelastung nicht zu unterschätzen.
The ability to escape apoptosis or programmed cell death is a hallmark of human cancers, for example pancreatic cancer. This can promote tumorigenesis, since too little cell death by apoptosis disturbs tissue homeostasis. Additionally, defective apoptosis signaling is the underlying cause of failure to respond to current treatment approaches, since therapy-mediated antitumor activity requires the intactness of apoptosis signaling pathways in cancer cells. Thus, the elucidation of defects in the regulation of apoptosis in pancreatic carcinoma can result in the identification of novel targets for therapeutic interference and for exploitation for cancer drug discovery. Keywords: apoptosis; pancreatic cancer; TRAIL; IAPs; mitochondria
Elektronische Gesundheitsnetzwerke entwickeln sich zunehmend zu einer wichtigen Sparte im Bereich der Gesundheitsinformation. Mittlerweile stehen zahlreiche Online-Foren und -Expertenräte für den Austausch von Patienten untereinander oder zur Ratsuche in Gesundheitsfragen zur Verfügung. Besonders chronisch kranken Patienten kann so der Kontakt zur Außenwelt erleichtert und einer psychosozialen und medizinischen Unterversorgung entgegen gewirkt werden. Während es unstrittig ist, dass virtuelle Foren und Expertenräte bedeutende Chancen eröffnen, gibt es bisher kaum wissenschaftlich begleitete Projekte, die die Qualität und Effizienz der verfügbaren Dienste evaluieren. In der vorliegenden Arbeit wird der Nutzen elektronischer Gesundheitsnetzwerke am Beispiel des Online- Expertenrats muko.info analysiert. Das Modellprojekt wurde 2003 in Kooperation zwischen der Johann- Wolfgang- Goethe- Universität Frankfurt und dem Mukoviszidose e.V. zum Schwerpunktthema „Mukoviszidose“ initiiert. Hierbei wird die Hypothese geprüft, dass professionelle Beratungsangebote im Internet geeignet sind, einen relevanten Beitrag in dem vielschichtigen Versorgungskonzept chronisch kranker Patienten mit Mukoviszidose zu leisten. Im Rahmen einer 4- jährigen Projektphase wurden insgesamt 1.035 Kontaktaufnahmen mit 2.045 gestellten Fragen registriert. Davon verteilten sich 1.922 der Fragen auf das Patientenforum, während 123 Fragen aus dem Fachforum stammten. Die Fragen wurden unter Berücksichtigung quantitativer, qualitativer sowie emotionaler und psychosozialer Parameter untersucht. Als quantitative Parameter fanden in unserer Analyse die Gesamtzahlen der Kontakte und Fragestellungen, der Ratsuchenden und Ratgeber sowie eine Auswahl von 15 thematischen Kategorien Berücksichtigung. Ebenso ging die Unterscheidung zwischen Fragestellern und Patienten sowie die jeweilige Geschlechter- und Altersverteilung, aber auch die Berufsparten und Fachrichtungen sowohl der berufsbedingten Fragesteller als auch der Experten mit ein. Hinsichtlich der qualitativen Parameter wurden die Gründe der Ratsuchenden für ihre Teilnahme am jeweiligen Forum, die professionellen Rahmenbedingungen des Projekts und die Patientenzufriedenheit in die Auswertung miteinbezogen. Hierfür war ebenfalls die Betrachtung sowohl der inhaltlichen und haftungsrechtlichen Richtlinien als auch der organisatorischen, ethischen und prozeduralen Prinzipien erforderlich. Ferner fand eine Analyse der verbalisierten Emotionen in den Fragetexten statt. Es wurde eine Einteilung in 10 Emotionen gewählt und diese quantitativ der Anzahl der rein sachlich formulierten Antworten gegenübergestellt. Die daraus gewonnenen Ergebnisse wurden in Korrelation mit speziellen Rubriken, Altersklassen und Personengruppen gesetzt. Die Ergebnisse unserer Analyse belegen eine ausgeglichene Frequentierung des Expertenrats während der Projektzeit, wobei sich ein deutlicher Überhang weiblicher Fragesteller in beiden Foren zeigte. Die Gründe für die Teilnahme der Patienten beruhten in beiden Foren primär auf dem Wunsch nach Beantwortung fachlichmedizinischer Fragen, relevant häufig auch in den Bemühungen um eine Zweitmeinung. Qualitativ herrschte im Expertenrat eine grundsätzlich freundliche und spannungsarme Atmosphäre, welche von dem professionellen Verhalten der Experten sowohl in fachlicher als auch in psychosozialer Hinsicht gestützt wurde. Der sensible und ermutigende Umgang mit den Patienten sowie die meist zeitnahe, ausführliche und fundierte Bearbeitung der Anliegen wurde von den Fragestellern hoch geschätzt und wiederholt positiv bewertet. Im Zusammenhang der emotionalen und psychosozialen Situation der Betroffenen spiegelten sich im Patientenforum die enormen Belastungen und der starke emotionale Druck der Menschen im Umgang mit der chronischen Erkrankung in einer Vielzahl der Fragen wider. Demgegenüber wies sich das Fachforum durch fachlich- distanzierte, meist sachlich formulierte Anliegen aus. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Qualität der Antworten und die Patientenzufriedenheit wesentlich davon abhängen, ob es dem Experten gelingt, sich von der rein fachlichen Problematik zu lösen und seinen Blick für die emotionalen Bedürfnisse der Patienten zu öffnen. Ein respektvoller, ermutigender Umgang mit den Fragestellern sowie die Berücksichtigung ihrer emotionalen Bedürfnisse konnten neben der medizinisch- fundierten Beratung als wichtigste Aufgaben der Experten registriert werden. Finden diese Basisvariablen ihre Anwendung, hat ein professioneller Expertenrat im Internet nicht nur das Potential, einen ergänzenden Beitrag zum bestehenden Versorgungssystem für Patienten mit Mukoviszidose zu leisten. Vielmehr zeigte sich der Expertenrat vor dem Hintergrund der spezifischen Vorteile des Mediums Internet in einem geschützten, professionellen Rahmen als geeignetes Angebot für chronisch kranke Menschen, um diese zeitlich, geographisch, fachlich sowie emotional zu entlasten und zu stabilisieren. Die komplexen Anforderungen des Online- Expertenrats stellen die aktiven Mitglieder vor besondere Belastungen. Unsere Ergebnisse machen deutlich, dass neben medizinisch- fachlicher Expertise auch psychosoziale Kompetenz notwendig ist, welche ggfs. im Rahmen projektbegleitender Schulungen vermittelt und gepflegt werden sollte.
Background: The ventral midbrain contains a diverse array of neurons, including dopaminergic neurons of the ventral tegmental area (VTA) and substantia nigra (SN) and neurons of the red nucleus (RN). Dopaminergic and RN neurons have been shown to arise from ventral mesencephalic precursors that express Sonic Hedgehog (Shh). However, Shh expression, which is initially confined to the mesencephalic ventral midline, expands laterally and is then downregulated in the ventral midline. In contrast, expression of the Hedgehog target gene Gli1 initiates in the ventral midline prior to Shh expression, but after the onset of Shh expression it is expressed in precursors lateral to Shh-positive cells. Given these dynamic gene expression patterns, Shh and Gli1 expression could delineate different progenitor populations at distinct embryonic time points. Results: We employed genetic inducible fate mapping (GIFM) to investigate whether precursors that express Shh (Shh-GIFM) or transduce Shh signaling (Gli1-GIFM) at different time points give rise to different ventral midbrain cell types. We find that precursors restricted to the ventral midline are labeled at embryonic day (E)7.5 with Gli1-GIFM, and with Shh-GIFM at E8.5. These precursors give rise to all subtypes of midbrain dopaminergic neurons and the anterior RN. A broader domain of progenitors that includes the ventral midline is marked with Gli1-GIFM at E8.5 and with Shh-GIFM at E9.5; these fate-mapped cells also contribute to all midbrain dopaminergic subtypes and to the entire RN. In contrast, a lateral progenitor domain that is labeled with Gli1-GIFM at E9.5 and with Shh-GIFM at E11.5 has a markedly reduced potential to give rise to the RN and to SN dopaminergic neurons, and preferentially gives rise to the ventral-medial VTA. In addition, cells derived from Shh- and Gli1-expressing progenitors located outside of the ventral midline give rise to astrocytes. Conclusions: We define a ventral midbrain precursor map based on the timing of Gli1 and Shh expression, and suggest that the diversity of midbrain dopaminergic neurons is at least partially determined during their precursor stage when their medial-lateral position, differential gene expression and the time when they leave the ventricular zone influence their fate decisions.
Background: The aim of this study was to develop a child-specific classification system for long bone fractures and to examine its reliability and validity on the basis of a prospective multicentre study. Methods: Using the sequentially developed classification system, three samples of between 30 and 185 paediatric limb fractures from a pool of 2308 fractures documented in two multicenter studies were analysed in a blinded fashion by eight orthopaedic surgeons, on a total of 5 occasions. Intra- and interobserver reliability and accuracy were calculated. Results: The reliability improved with successive simplification of the classification. The final version resulted in an overall interobserver agreement of kappa=0.71 with no significant difference between experienced and less experienced raters. Conclusions: In conclusion, the evaluation of the newly proposed classification system resulted in a reliable and routinely applicable system, for which training in its proper use may further improve the reliability. It can be recommended as a useful tool for clinical practice and offers the option for developing treatment recommendations and outcome predictions in the future.
NG2 cells, the fourth type of glia in the mammalian CNS, receive synaptic input from neurons. The function of this innervation is unknown yet. Postsynaptic changes in intracellular Ca2+-concentration ([Ca2+]i) might be a possible consequence. We employed transgenic mice with fluorescently labeled NG2 cells to address this issue. To identify Ca2+-signaling pathways we combined patch-clamp recordings, Ca2+-imaging, mRNA-transcript analysis and focal pressure-application of various substances to identified NG2-cells in acute hippocampal slices. We show that activation of voltage-gated Ca2+-channels, Ca2+-permeable AMPA-receptors, and group I metabotropic glutamate-receptors provoke [Ca2+]i-elevations in NG2 cells. The Ca2+-influx is amplified by Ca2+-induced Ca2+-release. Minimal electrical stimulation of presynaptic neurons caused postsynaptic currents but no somatic [Ca2+]i elevations, suggesting that [Ca2+]i elevations in NG2 cells might be restricted to their processes. Local Ca2+-signaling might provoke transmitter release or changes in cell motility. To identify structural prerequisites for such a scenario, we used electron microscopy, immunostaining, mRNA-transcript analysis, and time lapse imaging. We found that NG2 cells form symmetric and asymmetric synapses with presynaptic neurons and show immunoreactivity for vesicular glutamate transporter 1. The processes are actin-based, contain ezrin but not glial filaments, microtubules or endoplasmic reticulum. Furthermore, we demonstrate that NG2 cell processes in situ are highly motile. Our findings demonstrate that gray matter NG2 cells are endowed with the cellular machinery for two-way communication with neighboring cells.
Introduction: As the immunosuppressive potency of 15-deoxyspergualin (DSG) has been shown in the therapy of renal transplant rejection and Wegener's granulomatosis, the intention of this study was to evaluate the safety of DSG in the therapy of lupus nephritis (LN). Methods: Patients with histologically proven active LN after prior treatment with at least one immunosuppressant were treated with 0.5 mg/kg normal body weight/day DSG, injected subcutaneously for 14 days, followed by a break of one week. These cycles were repeated to a maximum of 9 times. Doses of oral corticosteroids were gradually reduced to 7.5 mg/day or lower by cycle 4. Response was measured according to a predefined decision pattern. The dose of DSG was adjusted depending on the efficacy and side effects. Results: 21 patients were included in this phase-I/II study. After the first DSG injection, one patient was excluded from the study due to renal failure. 5 patients dropped out due to adverse events or serious adverse events including fever, leukopenia, oral candidiasis, herpes zoster or pneumonia. 11/20 patients achieved partial (4) or complete responses (7), 8 were judged as treatment failures and one patient was not assessable. 12 patients completed all 9 cycles; in those patients, proteinuria decreased from 5.88g/day to 3.37g/day (P = 0.028), Selena-SLEDAI decreased from 17.6 to 11.7. In 13/20 patients, proteinuria decreased by at least 50%; in 7 patients to less than 1g/day. Conclusions: Although the number of patients was small, we could demonstrate that DSG provides a tolerably safe treatment for LN. The improvement in proteinuria encourages larger controlled trials.
Ziel der Studie: ist es die Wirkung von drei Doppel-Proteaseinhibitor Regimen, bestehend aus Lopinavir (LOPSAQ), Atazanavir (ATSAQ) oder Fosamprenavir (FOSAQ) jeweils mit Saquinavir und einer Ritonavir Boosterung ohne NRTI Backbone, an HIV positiven Patienten, auf den Fettstoffwechsel zu untersuchen. Methode: Es handelt sich um eine vergleichende Kohorten-Analyse an 173 Patienten, welche jeweils eines der drei Regime als einzige antiretrovirale Therapie erhielten. Für alle Patienten wurde das Gesamt-Cholesterin und Triglyceride zur Baseline (dem Therapiebeginn) und dann über einen Beobachtungszeitraum von 48 Wochen in den Abständen von 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48 Wochen und einen follow up Wert analysiert. High-density-lipoprotein (HDL) und low-density-lipoprotein (LDL) wurden nur bei nüchtern Abnahmen gemessen. Zusammenfassung der Ergebnisse: Das Alter der Patienten zur Baseline betrug im Median 42 Jahre, davon waren 139 (80,4%) männlich und der Zeitpunkt es Therapiebeginns lag 10,1 Jahre nach dem 1. HIV-positiven Test. 158 der Patienten war ART-erfahren und erhielten ein geboostertes Doppel-PI Regime aufgrund von Resistenzen und/oder Toxizität des vorhergegangenen Regimes. Unter diesen Patienten hatten 68 Patienten eine Therapiepause, 90 Patienten erhielten ein PI-sparendes Regime und 15 Patienten waren ART-naiv vor Therapiebeginn. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede des Fettstoffwechsel zwischen den drei Gruppen. 26 der 173 Patienten hatten einen Lipidsenker erhalten (LOPSAQ n=20, ATSAQ n=4, FOSAQ n=2) und 7 ( 4%) der Patienten mussten während des Therapieregimes auf einen Fettsenker eingestellt werden. Das Gesamt-Cholesterin stieg über den Beobachtungszeitraum von 48 Wochen in allen drei Gruppen vom Baseline Wert zur Woche 48 signifikant an. Die Werte betrugen für LOPSAQ einen Anstieg von 166 mg/dl auf 213 mg/dl, für ATSAQ von 168 mg/dl auf 216 mg/dl und für FOSAQ von 161 mg/dl auf 235 mg/dl (LOPSAQ und ATSAQ p<0.01; FOSAQ p< 0,05, ITT-Analyse), Die Triglyceridwerte stiegen nur in der LOPSAQGruppe signifikant an (von 195 mg/dl auf 283 mg/dl; p<0.01), jedoch nicht für die anderen beiden Gruppen (ATSAQ: von 161 mg/dl auf 202 mg/dl, p=0.2; FOSAQ: von 130 mg/dl auf 220 mg/dl, p=0.6). HDL und LDL stiegen ebenfalls nur in der LOPSAQ-Gruppe signifikant von 34 mg/dl auf 45 mg/dl für HDL (p< 0,001) und von 93 mg/dl auf 127 mg/dl für LDL (p<0,001) an. In der ATSAQGruppe stiegen die Werte von 36 mg/dl auf 49 mg/dl (p= 0,23) für HDL und von 98 mg/dl auf 135 mg/dl (p=0,46) für LDL an. Zwischen den Therapiegruppen konnten keine signifikanten Unterscheide in der Qualität dargestellt werden. Diskussion und Schlussfolgerung: Für alle drei Therapieregime konnte ein Anstieg der Fettwerte zur Woche 48 dargestellt werden. In der LOPSAQ- und ATSAQ-Gruppe zeigte sich bezüglich der Cholesterin-Werte kein deutlich größerer Anstieg, als bei einer Therapie mit nur einem PI. Für die FOSAQ-Gruppe war dagegen ein deutlich stärkerer Anstieg der Cholesterin-Werte bemerkbar. Für die Triglycerid-Werte konnte in allen drei Therapieregimen ein deutlich höherer Anstieg im Vergleich zu Einzel-PI-Regimen beobachtet werden. Die HDL-Werte unterschieden sich in den beiden Gruppen (LOPSAQ und ATSAQ) kaum von denen eines Therapieregimes mit nur einem PI. Die LDL-Werte dagegen stiegen in beiden Gruppen im Vergleich zu einem Therapieregime mit nur einem PI verstärkt an. 4% der Patienten mussten wären des Beobachtungszeitraum auf einen Lipidsenker eigestellt werden. Aufgrund der erhöhten Fettwerte stieg das kardiovaskuläre Risiko der Patienten leicht an, das absolute kardiovaskuläre Risiko scheint aufgrund der Doppel-PI Therapie jedoch für die meisten HIV-infizierten Patienten nur gering erhöht zu sein. Davon sind jedoch Patienten ausgenommen, die noch weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren vereinen.
Novel insights into the synergistic interaction of Bortezomib and TRAIL: tBid provides the link
(2011)
The proteasome inhibitor Bortezomib has been identified as a potent enhancer of TRAIL-induced apoptosis in several human cancers. However, the identification of the underlying molecular mechanisms of this synergistic cell death induction has been ongoing over the last years. A recent study identifies a new mechanism of action for the synergism of TRAIL and Bortezomib.
Introduction: Endovascular aortic repair, if technically feasible, is the treatment of choice for patients with a contained ruptured aortic aneurysm who are unfit for open surgery. Case presentation: We report the case of an 80-year-old Caucasian man who presented with an unusually configured, symptomatic infrarenal aortic aneurysm. His aneurysm showed an erosion of the fourth lumbar vertebra and a severely arteriosclerotic pelvic axis. A high thigh amputation of his right leg had been performed 15 months previously. On his right side, occlusion of his external iliac artery, common femoral artery, and deep femoral artery had occurred. His aneurysm was treated by a left-sided aortomonoiliac stent graft without femorofemoral revascularization, resulting in occlusions of both internal iliac arteries. No ischemic symptoms appeared, although perfusion of his right side was maintained only over epigastric collaterals. Conclusions: The placement of aortomonoiliac stent grafts for endovascular treatment of infrarenal aortic aneurysms without contralateral revascularization is a feasible treatment option in isolated cases. In this report, access problems and revascularization options in endovascular aneurysm repair are discussed.
Die vorliegende Arbeit untersucht den Zusammenhang zwischen dem schweren Heben oder Tragen von Lasten am Arbeitsplatz und dem Auftreten einer kernspintomografisch gesicherten Supraspinatussehnenruptur bei Männern. An der Studie nahmen 483 Fälle und 300 Kontrollen teil. Anhand eines standardisierten Interviews wurden die Probanden bezüglich der Belastungen durch das Heben oder Tragen von schweren Lasten befragt. Die Expositionsdauer wurde anhand der jeweiligen Angaben der Probanden hinsichtlich der Dauer der Lastenhandhabung für das gesamte Arbeitsleben erfasst. Zur Risikoabschätzung wurden mittels logistischer Regression Odds Ratios berechnet. Adjustiert wurde hierbei für Alter, Region, Arbeiten auf oder über Schulterniveau, Arbeiten mit handgeführten vibrierenden Werkzeugen, Geräteturnen, Ringen, Tennis, Kugelstoßen, Speer- und Hammerwerfen, da auch diese Faktoren das Auftreten einer Supraspinatussehnenruptur begünstigen. Es fand sich lediglich in der höchsten Belastungskategorie (mindestens 77 Stunden) mit einer Odds Ratio von 1,8 (95 % CI 1,0-3,2) ein nahezu signifikanter Zusammenhang zwischen dem Heben oder Tragen von Lasten über 20 kg und dem Auftreten einer Supraspinatussehnenruptur. Die Werte in der niedrigen und mittleren Belastungskategorie waren hingegen statistisch nicht signifikant. Aufgrund dessen und aufgrund der geringen Belastungsdauer von mindestens 77 Stunden sind die Ergebnisse hinsichtlich des Hebens oder Tragens von Lasten mit Vorsicht zu betrachten. Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen dem Heben oder Tragen von Lasten und dem Auftreten einerSupraspinatussehnenruptur gehen jedoch neben der erhöhten Odds Ratio in der höchsten Belastungskategorie auch aus der positiven Dosis-Wirkungs-Beziehung hervor, beruhend auf dem Anstieg der Odds Ratios mit zunehmender Expositionsdauer. Bereits schon in früher durchgeführten Studien ergaben sich vergleichbare Ergebnisse. Letztendlich konnten in der vorliegenden Arbeit lediglich diskrete rechnerische Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen dem Heben oder Tragen von Lasten über 20 kg beobachtet werden. Für die Anerkennung einer Supraspinatussehnenruptur bedingt durch das schwere Heben oder Tragen von Lasten als Berufskrankheit sind somit noch weiter epidemiologische Studien erforderlich.
Das Ziel dieser Studie aus der Poliklinik für Zahnärztliche Prothetik war, den Einfluss der prothetischen Versorgung nach langjähriger Funktion auf den periimplantären Knochenabbau zu untersuchen. Der Zeitraum der Implantatintegrität wurde daher auf mindestens 7 Jahre festgelegt. Eine Patientenanzahl von insgesamt 400 Patienten wurde mit 58 verschraubten und 342 mit zementierten Suprakonstruktionen auf 870 Implantaten versorgt. Die beiden vorgenannten Hauptgruppen wurden zusätzlich in Untergruppen bezüglich der prothetischen Versorgungsart unterteilt: Einzelkronen im Frontund Seitenzahnbereich, verblockte Kronen, zahn-implantatgetragene Brücken und implantatgetragene Brücken (Einteilung in einspannig und mehrspannig nur bei verblockten Suprakonstruktionen). Das Ausmaß des Knochendefekts wurde an digitalisierten Panoramaschichtaufnahmen ausgewertet. Der Vergleich der Gruppen erfolgte mit nicht-parametrischen Testverfahren (Mann-Whitney-U-Test bzw. Kruskal-Wallis-Test). Die statistische Auswertung ergab, dass sich die Gruppe der verschraubten Einzelkronen im Seitenzahnbereich signifikant von mehrspannigen Brücken und Frontzahn-Einzelkronen unterscheidet. Bei Patienten mit verschraubten Einzelkronen im Seitenzahnbereich wurde ein durchschnittlicher geringerer periimplantärer Knochenabbau festgestellt. Die Patientengruppe mit Frontzahn-Einzelkronen zeigte einen signifikanten Unterschied zu einspannigen implantatgetragenen Brücken und verblockten Kronen. Der Knochendefekt bei verschraubten Frontzahn-Einzelkronen war durchschnittlich größer als bei implantatgetragenen Brücken und verblockten Kronen. Die anderen Untergruppen der verschraubten Suprakonstruktionen unterschieden sich nicht signifikant. Bei der Patientengruppe mit zementierten Suprakonstruktionen lag beim Vergleich der Untergruppen ebenfalls ein signifikanter Unterschied vor. Einzelkronen im Seitenzahnbereich und verblockte Kronen wiesen einen durchschnittlich kleineren periimplantären Knochenabbau als implantat- bzw. zahn-implantatgetragenen Brücken auf. Einzelkronen im Frontzahnbereich zeigten kleinere Werte für die Tiefe des Knochendefekts im Gegensatz zu implantatgetragenen Brücken. Bei (mehrspannigen) implantatgetragenen Brücken sowie bei zahn-implantatgetragenen Brücken konnte unabhängig von der Befestigungsart höhere Werte des periimplantären Knochenabbaus festgestellt werden. Bei der Betrachtung der Implantatsysteme in Abhängigkeit zur Befestigungsart (verschraubt bzw. zementiert) wurde deutlich, dass bei zementierten Suprakonstruktionen auf Ankylos® Implantaten ein durchschnittlich geringerer Knochenabbau manifestiert als bei anderen Implantatsystemen dieser Studie. Bei den verschraubten prothetischen Versorgungen konnte kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des Implantatsystems festgestellt werden. Bei dem Vergleich von zementierten und verschraubten Suprakonstruktionen auf Ankylos® Implantaten wurde ersichtlich, dass zementierte prothetische Versorgungen einen geringeren Knochenabbau zur Folge haben als verschraubte. Andere Implantatsysteme zeigten keinen signifikanten Unterschied bei der Befestigungsart hinsichtlich des periimplantären Knochenabbaus. Bei der Betrachtung der Befestigungsart (verschraubt oder zementiert) unabhängig von der prothetischen Versorgung und unabhängig vom Implantatsystem wurde deutlich, dass zementierte Suprakonstruktionen einen kleineren periimplantären Knochenabbau zeigten als verschraubte Suprakonstruktionen. Auch ergaben die Ergebnisse, dass das Implantatsystem Ankylos® in Abhängigkeit zu anderen Implantatsystemen einen geringeren periimplantären Knochenabbau aufwies.
Sowohl Menschen und Tiere als auch Pflanzen haben im Laufe der Evolution innere Uhren
entwickelt, die dem Körper auch in Abwesenheit äußerer Einflüsse Zeitinformationen liefern.
Unter diesen ist die endogene Tageszeitenuhr durch die Steuerung eines Rhythmus von Ruhe
und Aktivität, von Schlaf- und Wachzustand charakterisiert. Da diese Uhr unter konstanten
Bedingungen nicht einem exakten 24h-Rhythmus unterliegt, werden Zyklen, die unter der
Kontrolle dieser Uhr stehen, als circadiane Rhythmen bezeichnet; sie stellen eine
fundamentale Adaptation des Organismus an den physikalischenTag-Nacht-Wechsel dar, die
auch bei geringen diurnal-nocturalen Unterschieden persistiert.
Gesteuert werden diese Zyklen über eine übergeordnete circadiane „Master-Clock“, die sich
bei Säugern im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des Hypothalamus befindet. Da die
Periodendauer des circadianen, endogen generierten Rhythmus von einem 24h-Rhythmus
abweicht, muss die endogene Uhr durch das Tageslicht nachgestellt werden, d.h. mit der
tatsächlichen Tageszeit synchronisiert werden. Neben dem Beleuchtungszyklus hat auch der
Schlaf einen stabilisierenden Einfluss auf den im SCN generierten circadianen Rhythmus. Für
die Funktion der inneren Uhr ist die rhythmische Expression sogenannter Uhrengene
verantwortlich. Die Uhrengenprodukte bilden interagierende transkriptionell-translationale
Rückkoppelungsschleifen, die eine Periodenlänge des Syntheseablaufs von 24 Stunden
besitzen. Ein heterodimerer Komplex, der aus den beiden Transkriptionsfaktoren CLOCK
und BMAL1 aus der bHLH-PAS-Familie besteht, aktiviert über ein hochspezifisches E-Box-
Promotorelement die Transkription der Uhrengene per1-3, cry1-2 und rev-erbα. Unter dieser
Aktivierung häufen sich die Uhrengenprodukte PER und CRY im SCN an, bis am Ende des
circadianen Tages der Gipfel erreicht wird. Eine negative Rückkoppelung kommt zum Zuge,
indem die Proteine CRY und PER zusammen mit der Caseinkinase Iε (CKIε) einen
heterotrimeren Komplex bilden, der im Zellkern die CLOCK-BMAL1-abhängige
Transkription blockiert.
Schlaf als prominenter rhythmischer Prozess, der vom SCN gesteuert wird, dient gleichzeitig
zur Erholung des gesamten Organismus (genaue Funktionen immer noch unbekannt). Insofern
ist es interessant zu erforschen, wie der SCN auf Schlafentzug reagiert. Bei Goldhamstern
wurde die Beeinflussung von Schlafentzug auf die Uhrengenprodukte im SCN untersucht.
Dabei wurden die Veränderungen der Proteine CLOCK, BMAL1, PER1-3 und CRY1-2
direkt nach dem Schlafentzug und während des Tagesganges analysiert.
Mit immuncytochemischer Technik wurde in einem ersten Schritt nachgewiesen, dass ein 2-
stündiger Schlafentzug direkte Auswirkungen auf CLOCK, BMAL1, PER1 und CRY1 im
SCN des Goldhamsters besitzt. Um diese Auswirkungen besser zu deuten, wurde der
Schlafentzug auf 3 Stunden erhöht, und die Proteinkonzentrationen im SCN in regelmäßigen
Abständen über den ganzen Tag beobachtet. Von allen untersuchten Uhrengenprodukten
wiesen BMAL1, PER1-2 und CRY1 die stärksten Unterschiede zu den Kontrolltieren auf. Die
BMAL1 Immunreaktitivtät war nach Schlafentzug gesenkt. PER1, PER2 und CRY1
reagierten über eine Hochregulierung ihrer Proteine im SCN direkt nach dem Schlafentzug,
die zu einer Phasenvorverschiebung führte. Dabei war der Gehalt von PER2 schneller erhöht
als der von PER1. Die Uhrengene per1 und per2 spielen eine prominente Rolle bei der
Anpassung des endogenen Rhythmus an die exogenen Beleuchtungsverhältnisse und
antworten auf synchronisierende Lichtimpulse durch eine Hochregulation ihrer Transkription,
weshalb sie zu den immediate early genes gehören. Daraus kann die Hypothese hergeleitet
werden, dass auch Schlafentzug, da die Hamster im Licht wach gehalten wurden, zu
demselben Synchronisationsverhalten des SCN führt, wie ein kurzer Lichtstimulus. Der
BMAL1-Gehalt verringerte sich direkt nach Schlafentzug, der den antiphasischen Verlauf des
Expressionsmusters von BMAL1 und PER2 widerspiegelt. Eine Hochregulation des BMAL1-
Gehaltes während des Tages spricht dafür, dass ein initial hoher Gehalt von PER2 über eine
Supprimierung von REV-ERBα zu einer Enthemmung der Inhibition von BMAL1 führte. Da
REV-ERBα die Expression von CRY1 hemmt, dieses wiederum durch PER2 in seiner
Expression gehemmt wird, hat ein erhöhter PER2-Gehalt auch einen erhöhten CRY1-Gehalt
zur Folge. Der CLOCK-Gehalt im SCN, der auch unter normalen Bedingungen stabil bleibt,
schwankte unwesentlich im Laufe des Tages nach Schlafentzug. Dies spiegelt seine nur
geringfügige Bedeutung in der Synchronisation des Hauptoszillators wider.
Zum letzten Messungszeitpunkt, d.h. in der Mitte der Dunkelphase, ähnelten sich die
Proteingehalte von Versuchstieren und Kontrolltieren, woraus man schließen kann, dass die
Auswirkungen des Schlafentzugs durch den SCN im Laufe einer Tagesperiode von 24 h
wieder kompensiert werden können.
In der vorliegenden Arbeit wurde der tageszeitkorrelierte Serotonin-Gehalt des SCO, sowie die Expression der 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptoren und die Synthese- bzw. Sekretionsleistung des SCO bei Goldhamstern untersucht. Serotonin entfaltet im SCO des Goldhamsters eine inhibitorische Wirkung und hemmt die Sezernierungsrate von Glykoproteinen, die den RF formen. Dies bestätigt die Tatsache, dass mit steigender Rezeptorausprägung die Immunreaktivität für AFRU abnimmt. Ob Serotonin beim Hamster auch auf die Synthese von Glykoproteinen wirkt, muss nachfolgend geklärt werden, da in unserem Versuchsaufbau lediglich die Glykoprotein-Sezernierung untersucht wurde. Aussagen bezüglich der Auswirkung von Serotonin auf die Synthese und Sezernierung von löslichen Komponenten des SCO konnten bei dem von uns verwendeten Versuchsaufbau nicht gemacht werden. Deren mögliche Funktionen bleiben noch fraglich und eröffnen neue Optionen. Geklärt ist nun auch die quantitative Relation von 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptoren im SCO. Es sind deutlich mehr 5-HT1A-Rezeptoren exprimiert. Dies lässt darauf schließen, dass Serotonin im SCO einen entscheidenden Einfluss auf die Glykoprotein-Synthese oder -Sekretion hat. Die tageszeitkorrelierte Rezeptorausprägung muss diskutiert werden. Sie ist tageszeitkorreliert relativ konstant, fraglich bleibt jedoch, wieso die Rezeptorausprägung im zweiten Abschnitt der Tiefschlafphase der Tiere abnimmt, obwohl hier der serotonerge Input weiterhin hoch sein müsste, um in der Aktivitätsphase wieder abzunehmen. Wahrscheinlich ist die Erklärung hierfür in den Expressionsmechanismen der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren selbst zu finden. Welche Proteine die geschwindigkeitsbestimmenden Faktoren der 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptorexpression sind, bleibt zu klären und auch ob sich der Verdacht bestätigt, dass die 5-HT1A-Rezeptorausprägung deutlich schneller voran geht als die der 5-HT2A-Rezeptoren und damit mehr 5-HT1A--Rezeptoren zur Prezeption von Serotonin zur Verfügung stehen. Mit dieser tageszeitkorrelierten Ausprägung schützt sich das SCO unter Umständen vor einer völligen Entleerung der Glykoprotein-Speicher unter erheblichem Serotonin-Einfluss während der Schlafphase. Dieser Aspekt und dessen mögliche Folgen müssen weiter untersucht werden. Weiterhin bleibt fraglich, wie die relative Konstanz in der Glykoprotein-Ausschüttung am Tag und in der Nacht etabliert werden kann, da die Serotonin-Ausschüttung der Raphe-Kerne am SCO nachweislich einer periodischen Rhythmik unterworfen ist. Neben dem Nucleus raphe dorsalis und dem Nucleus raphe medianus ist der Einfluss weiterer Aktivitätszentren auf das SCO denkbar. Auch eine Co-Stimulation der ependymalen und hypendymalen SCO-Zellen mit anderen Transmitterklassen ist möglich und teilweise auch bewiesen. Beide genannten Aspekte könnten Teil eines Feedback-Mechanismus sein, der das SCO vor vollständiger Entspeicherung schützt.
Recent work has demonstrated that the formation of platelet neutrophil complexes (PNCs) affects inflammatory tissue injury. Vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) is crucially involved into the control of PNC formation and myocardial reperfusion injury. Given the clinical importance of hepatic IR injury we pursued the role of VASP during hepatic ischemia followed by reperfusion. We report here that VASP−/− animals demonstrate reduced hepatic IR injury compared to wildtype (WT) controls. This correlated with serum levels of lactate dehydrogenase (LDH), aspartate (AST) and alanine (ALT) aminotransferase and the presence of PNCs within ischemic hepatic tissue and could be confirmed using repression of VASP through siRNA. In studies employing bone marrow chimeric mice we identified hematopoietic VASP to be of crucial importance for the extent of hepatic injury. Phosphorylation of VASP on Ser153 through Prostaglandin E1 or on Ser235 through atrial natriuretic peptide resulted in a significant reduction of hepatic IR injury. This was associated with a reduced presence of PNCs in ischemic hepatic tissue. Taken together, these studies identified VASP and VASP phosphorylation as crucial target for future hepatoprotective strategies.
High grade gliomas, including anaplastic glioma WHO grade III and glioblastoma WHO IV (GBM), carry a dismal prognosis. Taking all nowadays-available therapeutics options, including radiation, chemotherapy and surgery, for GBM into consideration the prognosis after initial diagnosis is about 12 month. Despite this bad prognosis, researchers gained a tremendous insight into the molecular and genetic signatures of low and high grade gliomas. Several different subtypes of GBM were demonstrated with respect to their genetic background. These genetic alterations include p53 mutation in secondary GBMs and EGFR amplification in primary GBMs, respectively. Very recently, great excitement was raised after the discovery of IDH1 mutation in low-grade gliomas and secondary GBMs. This discovery is of great significance since it allows further categorizing of GBMs and is helpful in distinguishing low-grade gliomas from non-neoplastic adjacent brain tissue. Despite all this progress there is an urgent need for fresh additional therapeutic strategies. In addition to the identification of novel therapeutic regimens it is of utmost importance to gain an understanding about the molecular mechanisms on how GBMs manage to evade from almost any anti-cancer treatment regimen. In experimental models of glioblastoma there are a number of novel therapeutic regimens that exhibited promising results. These novel therapeutics include, but are not limited to: Apoptosis-based therapeutics (Tumor necrosis factor alpha related apoptosis inducing ligand, TRAIL), tyrosinkinase-inhibitors, Heat-shock-protein 90 (HSP90) inhibitors, polyphenols, novel drug combinations and intracranial application based strategies. This chapter will primarily review and focus on molecular mechanisms of resistance in GBM and rising new therapeutic venues for high-grade gliomas. High-grade gliomas are a group of primary heterogenous tumors of which glioblastoma World Health Organisation, WHO IV (GBM), is the most common one. Once the diagnosis of GBM is made, the average survival time is approximately 12-15 month (Hegi, Diserens et al., 2005). Treatment usually consists of temozolomide (commonly used chemotherapeutic drug for the treatment of GBM, TMZ), radiation (either alone or in combination with chemotherapeutics) and surgery (Hegi, Diserens et al., 2005)...
Application of the liposuction techniques and principles in specific body areas and pathologies
(2011)
The buttocks have been a symbol of attraction, sexuality and eroticism since ancient times and therefore, they have an important role in defining the posterior body contour. More and more people are talking about and understand the meaning and the role that buttocks play in modeling and physical beauty. The three dimensional gluteoplasty (3-DGP) is an innovative technique that allows us to change volume, shape and firmness, not only in the buttocks but also in the adjacent regions such as the thighs and trochanters, becoming an ideal tool to answer the frequent reasons of consultation of our patients about this particular area of the body: ...
Temporal regularity allows predicting the temporal locus of future information thereby potentially facilitating cognitive processing. We applied event-related brain potentials (ERPs) to investigate how temporal regularity impacts pre-attentive and attentive processing of deviance in the auditory modality. Participants listened to sequences of sinusoidal tones differing exclusively in pitch. The inter-stimulus interval (ISI) in these sequences was manipulated to convey either isochronous or random temporal structure. In the pre-attentive session, deviance processing was unaffected by the regularity manipulation as evidenced in three event-related-potentials (ERPs): mismatch negativity (MMN), P3a, and reorienting negativity (RON). In the attentive session, the P3b was smaller for deviant tones embedded in irregular temporal structure, while the N2b component remained unaffected. These findings confirm that temporal regularity can reinforce cognitive mechanisms associated with the attentive processing of deviance. Furthermore, they provide evidence for the dynamic allocation of attention in time and dissociable pre-attentive and attention-dependent temporal processing mechanisms.
Purpose: The aim of this retrospective study is to evaluate the long term implant survival at 5 years, periimplantary conditions and prosthetic maintenance requirements for implant supported mandibular removable dentures retained on only 2 Ankylos® implants placed interforaminally in the mandible and using only conical double crown attachments. Materials and methods: Using the database at the Faculty of Dentistry, University of Frankfurt a selection process was performed to choose patients receiving only 2 Ankylos® implants placed interforaminally in the mandible and using only conical double crown attachments. Implant survival, periimplant condition (periodontal bleeding, plaque index and probing depth), bone loss (from panoramic radiographs) and mobility (using Periotest®) were monitored annually following implant loading. In addition a detailed prosthetic maintenance list was created for each patient based on their yearly checkups and emergency appointments. 37 patients with edentulous mandibles (34 with complete dentures in the upper jaw and 3 with tissue-tooth borne coverdentures) received 2 interforaminal Ankylos® implants (67 in the canine region, 7 in 2nd incisor region). Results: Mean Periotest® values at 5 years (-1.97 ±2.24) were lower than at loading (-1.47 ±2.33). A drop was seen in the Periotest® readings after the first year of loading. The decrease in mean Periotest® values between PTV5 and PTV 1 were not statistically significant (Tukey-Kramer test: p>0.05)
14 patients (37.8%) displayed no resorption at all with an average of 0.801 mm mesially and 0.807mm distally after 5 years. The most increase in bone loss was seen after the first year of loading. There was a gradual increase in bone resorption after the first year of loading. The differences between both distal and mesial bone resorption level at five years and at one year after loading are not significant (Tukey-Kramer test: p<0.05) Plaque and bleeding index values were low at a mean of 0.97 ±0.86 and 0.59 ±0.77 respectively after 5 years of loading. The increase from the first year of loading till the 5th year of loading was significantly higher for plaque measurements but not for bleeding measurements (Tukey-Kramer Test: p<0.05 and p>0.05 respectively). Mean probing depth values were higher after 5 years (2.61 ±0.92 mm) in comparison to the values at loading (2.15 ±0.75 mm). The difference between average values at year 5 and year 1 was statistically significant (Tukey-Kramer test: p<0.05). The most occurring form of maintenance was minor adjustments such as pressure point (15 patient or 40,5%) and relining 11 patients or 29.7%). Teeth breaking off the denture were less common (4 patients or 10.8%). 5 decementations of primary crowns occurred in 4 patients (10.8%) within the 5 year observation time. Other major complications were 4 loose abutments in 3 patients (8.1%), 3 decementations of secondary copings in 3 patients (8.1%) and 1 case (2.7%) in which the prosthetic metal framework fractured. No fracture of abutments or primary crowns occurred during the investigation. Implant survival was 100% percent after 5 years ,1 implants did not fulfil Albrektsson’s success criteria and showed more than 0.2 mm of bone loss per year after the first year of loading with the first year giving a success rate of 98.8%. Conclusion: In conclusion this study has demonstrated that patients have a wider variety of options when it comes to choosing a reliable prosthesis in the lower jaw. Patients with financial limitations can be provided with a reliable prosthetic option using removable dentures retained by conical double crown attachments on 2 implants. The requirements for such a construction are a mechanically stable implant system and a mechanically stable framework. When these prerequirments are fulfilled, the patient can be satisfied with a prosthesis of superior quality to other attachment types and the dentist can rely on the fact that frequent maintenance which costs time and money can be eliminated or at least reduced. Through further innovation this type of construction can also reach patients who are lower down on the economic scale such as elderly patients and retirees.
Mit dem Ziel der kardiovaskulären Primärprävention wurden insgesamt 185 Schülerinnen und Schüler 7. Klassen einer Gesamtschule mit Gymnasial-, Real- und Hauptschulzweig für einen Tag in eine kardiologische Reha-Klinik eingeladen. Dabei wurde ihnen Wissenswertes über Herz-/Kreislauferkrankungen in Theorie und Praxis vorgestellt. Dadurch konnte bei rund einem Drittel der Schüler anhaltende Lebensstiländerungen bezüglich Ernährung, Aktivität und Tabakkonsum erzielt werden. Der Ansatz einer umfassenden Intervention bei 11- bis 13-jährigen Schülern außerhalb der Schule erwies sich als praktikabel und mit 10€ pro Schüler als erschwinglich.
Die Osteopathia striata mit Schädelsklerosierung (OSCS) ist eine seltene Knochendysplasie, die durch die namensgebende lineare Streifung der langen Röhrenknochen, eine Sklerose des Schädels und seltenere Fehlbildungen anderer Organsysteme charakterisiert ist.
In der vorliegenden Arbeit wurden 3 Familien mit 9 betroffenen Familienmitgliedern untersucht und die Verläufe über teilweise 20 Jahre dokumentiert. Die Symptome wurden mit 55 gut dokumentierten Patienten aus der Literatur verglichen. Typisch sind ein Makrocephalus mit prominenter Stirn und Hypertelorismus, Hörstörungen, LKG-Spalten, und Herzfehler. Seltener sind Syndaktylie, Klinodaktylie, Polydaktylie und Kamptodaktylie, Klumpfüße und Spina bifida occulta.
Fehlbildungen im Bereich der Luftwege und des Verdauungstraktes wurden vereinzelt beschrieben.
Hirnnervenausfälle in Form von Facialisparesen oder partiellen Trigeminusparesen wurden nur in der Literatur beschrieben,
aber bei keinem unserer Patienten.
Ein besonderer Schwerpunkt der Arbeit lag in der Dokumentation von Zahn- und Kieferfehlbildungen, Dysplasien sowie in Therapiemöglichkeiten. So hatten 66 % unserer Patienten dentale Positionsanomalien, 55 % eine Hypodontie durch fehlende oder verlagerte Zähne, während diese nur bei 18 % der Patienten aus der Literatur aufgeführt waren. Alle eigenen Patienten hatten einen gestörten physiologischen Zahnwechsel, so dass häufig Zähne extrahiert werden mussten, um einen Durchbruch, bzw. eine korrekte Einstellung der bleibenden Zähne zu erreichen. Neonatale Zähne und ein Mesiodens als Schwachform einer Holoprosenzephalie erweitern das bisherige dentale Spektrum der OSCS. Kieferorthopädische und kieferchirurgische Behandlungsmöglichkeiten werden diskutiert, wobei auch auf die Erfahrungen bei der Dysostosis cleidocranialis zurückgegriffen wurde, weil es bisher keine Konzepte zur Behandlung der OSCS gab. Mit Kieferdehiszensen nach kieferchirurgischer Behandlung muss aufgrund einer möglicherweise verminderten Osteogenese im sklerosierten Knochen gerechnet werden. Hypodontie, Zahnfehlstellungen und Zahndurchbruchsstörungen sind erste Symptome, die differentialdiagnostisch an eine OSCS denken lassen. Nur durch einen frühzeitigen und multidisziplinären Therapieansatz, der Kinderzahnarzt, Hauszahnarzt, Kieferorthopäde und Kieferchirurg umfasst, lassen sich die vielfältigen Probleme bei Patienten mit OSCS zufriedenstellend behandeln. Wegen der langen Behandlungsdauer ist es notwendig, früh, konsequent und eng Patienten und Eltern in die Behandlungsplanung mit einzubeziehen.
Die OSCS wird X-gekoppelt dominant vererbt. Männer sind zumeist deutlich schwerer betroffen als Frauen. Ursache sind Mutationen im WTX-Gen (Wilms tumor gene on the X-chromosome; Locus: Xq11.1), die zu einer Haploinsuffizienz des Gens führen. WTX supprimiert direkt, bzw. indirekt über Axin den Wnt/ß-catenin Signalweg, der eine große Rolle bei verschiedenen Tumoren und Entwicklungsstörungen spielt. In die regel- und zeitgerechte Zahnentwicklung greift Wnt in mehreren Entwicklungsstufen ein. Die bei der OSCS vorliegenden Zahnfehlbildungen und Dysplasien können dadurch pathogenetisch erklärt werden.
Primate multisensory object perception involves distributed brain regions. To investigate the network character of these regions of the human brain, we applied data-driven group spatial independent component analysis (ICA) to a functional magnetic resonance imaging (fMRI) data set acquired during a passive audio-visual (AV) experiment with common object stimuli. We labeled three group-level independent component (IC) maps as auditory (A), visual (V), and AV, based on their spatial layouts and activation time courses. The overlap between these IC maps served as definition of a distributed network of multisensory candidate regions including superior temporal, ventral occipito-temporal, posterior parietal and prefrontal regions. During an independent second fMRI experiment, we explicitly tested their involvement in AV integration. Activations in nine out of these twelve regions met the max-criterion (A < AV > V) for multisensory integration. Comparison of this approach with a general linear model-based region-of-interest definition revealed its complementary value for multisensory neuroimaging. In conclusion, we estimated functional networks of uni- and multisensory functional connectivity from one dataset and validated their functional roles in an independent dataset. These findings demonstrate the particular value of ICA for multisensory neuroimaging research and using independent datasets to test hypotheses generated from a data-driven analysis.
Recent data indicate that reactive oxygen species (ROS) are produced in the nociceptive system during persistent pain and contribute to pain sensitization. Aim of this study was to investigate potential antinociceptive effects of ROS scavengers in different animal models of pain. Intrathecal injection of ROS scavengers 1-Oxyl-2,2,6,6-tetramethyl -4-hydroxypiperidine (TEMPOL) or Phenyl-N-tert-butylnitrone (PBN) significantly inhibited formalin-induced nociceptive behavior in mice, suggesting that ROS released in the spinal cord are involved in nociceptive processing. Formalin-induced nociceptive behavior was also inhibited by intraperitoneal injection of a combination of vitamin C and vitamin E, but not of vitamin C or vitamin E alone. Moreover, the combination of vitamin C and E dose-dependently attenuated mechanical allodynia in the spared nerve injury (SNI) model of neuropathic pain. The SNI-induced mechanical allodynia was also reduced after intrathecal injection of the combination of vitamin C and E, and western blot analyses revealed that vitamin C and E treatment can ameliorate the activation of p38 MAPK in the spinal cord and in DRGs. These data suggest that a combination of vitamin C and E can inhibit the nociceptive behavior in animal models of pain, and points to a role of the spinal cord as an important area of ROS production during nociceptive processing.
We recently reported that expression levels of tumor necrosis factor (TNF) receptors, TNFR1 and TNFR2, are significantly changed in the brains and cerebral spinal cerebral fluid (CSF) with Alzheimer's disease (AD). Moreover, we also found that, in an Alzheimer's mouse model, genetic deletion of TNF receptor (TNFR1) reduces amyloid plaques and amyloid beta peptides (Abeta) production through beta-secretase (BACE1) regulation. TNF-alpha converting enzyme (TACE/ADAM-17) does not only cleave pro- TNF-alpha but also TNF receptors, however, whether the TACE activity was changed in the CSF was not clear. In this study, we examined TACE in the CSF in 32 AD patients and 27 age-matched healthy controls (HCs). Interestingly, we found that TACE activity was significantly elevated in the CSF from AD patients compared with HCs. Furthermore, we also assayed the CSF levels of TACE cleaved soluble forms of TNFR1 and TNFR2 in the same patients. We found that AD patients had higher levels of both TACE cleaved soluble TNFR1 (sTNFR1) and TNFR2 (sTNFR2) in the CSF compared with aged- and gender-matched healthy controls. Levels of sTNFR1 correlated strongly with the levels of sTNFR2 (rs = 0.567-0.663, p < 0.01). The levels of both sTNFR1 and sTNFR2 significantly correlated with the TACE activity (rs = 0.491-0.557, p < 0.05). To examine if changes in TACE activity and in levels of cleaved soluble TNFRs are an early event in the course of Alzheimer's disease, we measured these molecules in the CSF from 47 patients with mild cognitive impairment (MCI) which is considered as a preclinical stage of AD. Unexpectedly, we found significantly higher levels of TACE activity and soluble TNFR in the MCI group. These results suggest that TACE activity and soluble TNF receptors may be potential diagnostic candidate biomarkers in AD and MCI.
Endovaskuläres Stenting der thorakalen Aorta- halten die Langzeitergebnisse was die frühen Ergebnisse erwarten ließen? Hintergrund: Die frühen Ergebnisse des Endovaskulären Stentings sind in der Literatur gut dokumentiert. Das Anliegen dieser Studie ist es Langzeitergebnisse der Patienten die sich endovaskulärem Stenting der thorakalen Aorta unterzogen zu ermitteln. Methode: Insgesamt 92 Patienten unterzogen sich endovaskulärem Stenting, als Erkrankungen wurden hierbei Läsionen der thorakalen Aorta (thorakales Aortenaneuysma n=45, Typ B Dissektion n=31, traumatische Ruptur n=16) behandelt. Insgesamt waren es 62 männliche und 30 weibliche Patienten. Der Follow-up Zeitraum betrug zwischen 1-7 Jahren, der mittlere Follow-up Zeitraum lag bei 4,05 Jahren. Die Patienten wurden in jährlichen Intervallen nachuntersucht. Ergebnisse: Insgesamt belief sich die Mortalität auf 27.2% (n=25). Unterteilt in 30 Tage-Mortalität, die sich auf 9.8% (n=9) belief und die Spätmortalität mit 17.4% (n=16). 5 (5.4%) Patienten erlitten einen Schlaganfall , 3 Fälle von Paraplegie (3.2%). 7 Patienten (7.6%) entwickelten Endoleaks, 5 von ihnen starben während des Follow-up Zeitraums und 3 benötigten chirurgische Reoperation wegen persistierender Perfusion und Vergrößerung des Aneurysmasacks. Zusammenfassung: Langzeitergebnisse zeigen eine Stentgraft assoziierte Morbidität und Sterblichkeit. Deshalb ist eine regelmäßige Kontrolle unerlässlich.
Mesenchymale Stammzellen aus Fettgewebe bieten faszinierende Möglichkeiten hinsichtlich einer zukünftigen therapeutischen Anwendung. Um diese Möglichkeiten genauer zu erkunden, sind noch umfassende Experimente durchzuführen. Die wichtigste Vorraussetzung für diese Experimente ist die Etablierung einer verlässlichen Methode zur Isolierung von mesenchymalen Stammzellen aus murinem Fettgewebe (mASCs). Die isolierten Zellen müssen charakterisiert werden und es muss der Nachweis geführt werden, dass die isolierten Zellen in vitro in bestimmte Linien differenzieren können. Die Ziele dieser Arbeit waren somit die Etablierung dieser Methode und die Charakterisierung der Zellen. Außerdem wurde die Stabilität der GFP-Expression bei mASCs aus transgenen Mäusen untersucht.
Die Erarbeitung eines Standardprotokolls zur Isolierung und Kultur war erfolgreich. Die kultivierten Zellen zeigten die typische Morphologie von mesenchymalen Stammzellen. Die isolierten Zellen wurden durch ein Oberflächenmarkerprofil charakterisiert. Es wurden die in der Literatur beschriebenen charakteristischen CD-Marker untersucht. Durchflusscytometrisch wurde bei den primär isolierten mASC folgende Oberflächenantigene nachgewiesen: CD29+, CD34+, CD44+, CD45-, CD90+, Sca1+. Im Laufe der Kultivierung reduzierte sich die CD34-Expression stark. Dieses Ereignis ist in der Literatur gut beschrieben. Auch die GFP-Expression wurde im FACS untersucht und zeigte sich stabil bis in hohe Passagen.
Der Nachweis, dass die isolierten Stammzellen ihr beschriebenes in vitro-Differenzierungspotential besitzen, wurde durch eine Differenzierung in Adipozyten, Osteozyten und Chondrozyten belegt. Die mASCs wurden für 3 bzw. 4 Wochen in beschriebenen Medien mit adipogenen, osteogenen oder chondrogenen Supplementen kultiviert. Danach wurden die Zellen gefärbt, um histologisch intrazelluläre Lipidvakuolen bei den Adipozyten, extrazelluläre Knochensubstanz bei den Osteozyten und Glycosaminoglycane bei den Chondrozyten nachzuweisen. Durch revers transkribierte RNA und PCR der so erhaltenen cDNA wurde das Fehlen eines typischen „Stammzell-Genprodukts“, Wnt-4, bei den Adipozyten bzw. Osteozyten nachgewiesen, sowie die Expression von fettspezifischen Genprodukten bei den Adipozyten. Der molekularbiologische Nachweis von knochenspezifischen Genprodukten gelang nicht, die Differenzierung in Osteozyten wurde jedoch durch die histochemische Färbung klar bewiesen.
Ein weiteres Ergebnis ist die beobachtete spontane Immortalisierung bei einigen der isolierten Zellpopulationen. Ein mögliches tumorigenes Potential ist im Hinblick auf die zukünftige therapeutische Anwendung von mASCs von großer Bedeutung und bedarf weitere Untersuchungen in vitro und in vivo.
Ausblick: Die etablierten mASCs sollen in einem Tierversuch zur Nierenregeneration nach Cisplatin-induzierter akuter Tubulusschädigung zur Anwendung kommen. Es wäre der erste Versuch, in dem murine mesenchymale Stammzellen aus Fettgewebe zur Unterstützung der Nierenregeneration bei Mäusen untersucht werden. Eine Unterstützung der Reparaturvorgänge durch Applikation der optimalen Menge von mASCs zum richtigen Zeitpunkt sowie die Einwanderung von mASCs in die Niere sollen nachgewiesen werden.
Nach der induzierten Schädigung werden den Tieren mASCs appliziert, während die Kontrolltiere nur Pufferlösung ohne Stammzellen erhalten. Die Regeneration wird mithilfe der Serumkreatinin-Konzentration im Blut sowie mit histologischen Methoden an Nierenschnitten beurteilt werden. Auch das in vitro-Modell soll weitergeführt werden, um weitere Erkenntnisse zu den Mechanismen der Stammzelldifferenzierung zu erhalten. Vor allem soll eine mögliche Differenzierung von mASCs zu Nierenepithelzellen erforscht werden. Dazu werden die Effekte von renotrophen Faktoren, Wachstumsfaktoren und konditionierten Medien untersucht. Ein Artikel zur Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen in Richtung der epithelialen Linie wurde von unserer Arbeitsgruppe bereits publiziert (45).
Mittels fragebogenbasierendem Screeningverfahren konnte bei 15,3% der
Patienten der pädiatrisch gastroenterologischen Ambulanz der
Darmstädter Kinderkliniken Prinzessin Margaret ein psychologischer bzw.
psychosomatischer Beratungs- und Behandlungsbedarf ermittelt werden.
Bei 40,3% der Patienten wurden grenzwertige Befunde erhoben, 44,4 %
blieben unauffällig. Im Vergleich zwischen einer Klinik der I. bis II.
Versorgungsstufe und einer universitären Klinik der III. Versorgungsstufe
besteht ein gering signifikanter Unterschied, dabei ist der Anteil
unauffälliger Ergebnisse mit 45,8% etwa gleich, es sind mit 21,4% jedoch
wesentlich mehr Auffälligkeiten und mit 32,8% weniger grenzwertige
Befunde zu verzeichnen. Begründet ist diese Differenz in der
Stichprobenstruktur und den unterschiedlichen Versorgungsspektrum der
Kliniken. Im Vergleich analoger Gruppen von Patienten mit chronisch
entzündlichen Darmerkrankungen und chronischen Bauchschmerzen
konnten keine signifikanten Unterschiede gemessen werden. Der größten
Beratungsbedarf konnte in der Gruppe Patienten mit Adipositas ermittelt
werden, in der universitären Klinik liegt der bei den Patienten mit
Lebererkrankungen. Einen überdurchschnittlich hohen Beratungsbedarf
findet man bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und bei
Kindern- und Jugendlichen mit chronischen Bauchschmerzen mit und
ohne Nachweis einer Kohlenhydratmalabsorption.
Signifikante Unterschiede bestehen zwischen der Fremdbeurteilung durch
die Eltern und Selbstbeurteilung der Jugendlichen im Strengths and
Difficulties Questionnaire. In der Selbstbeurteilung finden sich 88,8%
unauffällige, 6,4% grenzwertige und 4,8% auffällige Ergebnisse. In der
Elternbeurteilung werden jeweils 14,4% der Kinder- und Jugendlichen als
auffällig und grenzwertig bezüglich des Verhaltens bewertet, 71,2%
erreichen Normwerte. Hinweise auf emotionale und
Verhaltensauffälligkeiten fanden sich insbesondere bei adipösen
Patienten, bei Kohlenhydratmalabsorptionen und bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. In der Gruppe der adipösen
Jugendlichen fällt eine ausgesprochen negative Selbstbewertung auf.
Die gesundheitsbezogenen Lebensqualität wird durch die Eltern in 50,7%
der Fälle als eingeschränkt beurteilt. Nur 13,9% der Jugendlichen geben
eine Einschränkung der subjektiven Gesundheit an. Führend in Fremdund
Selbstbeurteilung sind Erkrankungen die eine spezifische Diät
notwendig machen wie Nahrungsmittelunverträglichkeiten und Zöliakie. In
der Selbstbeurteilung geben Patientin mit Adipositas und chronisch
entzündlichen Darmerkrankungen Einschränkung der subjektiven
Gesundheit an, auffällig ist die wesentlich positivere Einschätzung der
Situation durch die Eltern in diesen Gruppen. Schmerzen,
Krankheitsaktivität, jugendliches Alter und später Zeitpunkt der
Diagnosestellung beeinflussen die subjektive Gesundheit negativ.
In der Behandlung chronisch kranker Kinder- und Jugendlicher in der
pädiatrischen Gastroenterologie ist nicht nur bei Patienten mit
funktionellen Bauchschmerzen oder Ausscheidungsstörung die
interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Kindergastroenterologie und
Psychosomatik bzw. Kinder- und Jugendpsychologie notwendig. Ein
besonderes Augenmerk muss, neben den Patienten die stark durch
Krankheitsaktivität oder Therapiemaßnahmen eingeschränkt sind, den
übergewichtigen Jugendlichen gelten. Bei Fragebögen müssen Elternund
Selbstbeurteilung beachtet werden, weitere Fremdbeurteilung durch
die behandelnden Ärzte oder Lehrer können hilfreich sein. Neben dem
kurativen Ziel bzw. der Remission muss die Therapie das Ziel haben, eine
möglichst uneingeschränktes alltägliches Leben zu gewährleisen, das
dem gleichaltriger, gesunder Kinder und Jugendlichen entspricht.
Introduction: The triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) is known to be expressed during bacterial infections. We investigated whether TREM-1 is also expressed in non-infectious inflammation following traumatic lung contusion.
Methods: In a study population of 45 adult patients with multiple trauma and lung contusion, we obtained bronchoalveolar lavage (BAL) (blind suctioning of 20 ml NaCl (0.9%) via jet catheter) and collected blood samples at two time points (16 hours and 40 hours) after trauma. Post hoc patients were assigned to one of four groups radiologically classified according to the severity of lung contusion based on the initial chest tomography. Concentration of soluble TREM-1 (sTREM-1) and bacterial growth were determined in the BAL. sTREM-1, IL-6, IL-10, lipopolysaccharide binding protein, procalcitonin, C-reactive protein and leukocyte count were assessed in blood samples. Pulmonary function was evaluated by the paO2/FiO2 ratio.
Results: Three patients were excluded due to positive bacterial growth in the initial BAL. In 42 patients the severity of lung contusion correlated with the levels of sTREM-1 16 hours and 40 hours after trauma. sTREM-1 levels were significantly (P < 0.01) elevated in patients with severe contusion (2,184 pg/ml (620 to 4,000 pg/ml)) in comparison with patients with mild (339 pg/ml (135 to 731 pg/ml)) or no (217 pg/ml (97 to 701 pg/ml)) contusion 40 hours following trauma. At both time points the paO2/FiO2 ratio correlated negatively with sTREM-1 levels (Spearman correlation coefficient = -0.446, P < 0.01).
Conclusions: sTREM-1 levels are elevated in the BAL of patients following pulmonary contusion. Furthermore, the levels of sTREM-1 in the BAL correlate well with both the severity of radiological pulmonary tissue damage and functional impairment of gas exchange (paO2/FiO2 ratio).
Background: We assessed the hemodynamic performance of various prostheses and the clinical outcomes after aortic valve replacement, in different age groups.
Methods: One-hundred-and-twenty patients with isolated aortic valve stenosis were included in this prospective randomized randomised trial and allocated in three age-groups to receive either pulmonary autograft (PA, n = 20) or mechanical prosthesis (MP, Edwards Mira n = 20) in group 1 (age < 55 years), either stentless bioprosthesis (CE Prima Plus n = 20) or MP (Edwards Mira n = 20) in group 2 (age 55-75 years) and either stentless (CE Prima Plus n = 20) or stented bioprosthesis (CE Perimount n = 20) in group 3 (age > 75). Clinical outcomes and hemodynamic performance were evaluated at discharge, six months and one year.
Results: In group 1, patients with PA had significantly lower mean gradients than the MP (2.6 vs. 10.9 mmHg, p = 0.0005) with comparable left ventricular mass regression (LVMR). Morbidity included 1 stroke in the PA population and 1 gastrointestinal bleeding in the MP subgroup. In group 2, mean gradients did not differ significantly between both populations (7.0 vs. 8.9 mmHg, p = 0.81). The rate of LVMR and EF were comparable at 12 months; each group with one mortality. Morbidity included 1 stroke and 1 gastrointestinal bleeding in the stentless and 3 bleeding complications in the MP group. In group 3, mean gradients did not differ significantly (7.8 vs 6.5 mmHg, p = 0.06). Postoperative EF and LVMR were comparable. There were 3 deaths in the stented group and no mortality in the stentless group. Morbidity included 1 endocarditis and 1 stroke in the stentless compared to 1 endocarditis, 1 stroke and one pulmonary embolism in the stented group.
Conclusions: Clinical outcomes justify valve replacement with either valve substitute in the respective age groups. The PA hemodynamically outperformed the MPs. Stentless valves however, did not demonstrate significantly superior hemodynamics or outcomes in comparison to stented bioprosthesis or MPs.
In allen untersuchten Geweben findet sich eine perinukleäre cytoplasmatische NEUROD-Immunreaktion. Diese zeigt vor allem in den peripheren Geweben, die im Dienste des Metabolismus stehen, einen circadianen Rhythmus.
Die NEUROD-Ir untersteht in den Verdauungsorganen Pankreas und Duodenum einem circadianen Rhythmus. Das Maximum der NEUROD-Ir liegt in der frühen subjektiven Nacht, zum Zeitpunkt der gesteigerten Nahrungsaufnahme. Möglicherweise reguliert NEUROD als rhythmischer Transkriptionsfaktor die Expression von Genen, die im Dienste des Metabolismus stehen. In Pankreas und Duodenum ist die NEUROD-Ir in MT1-defizienten Mäusen deutlich schwächer ausgeprägt als im WT. Dies deutet darauf hin, dass Melatonin über Aktivierung des MT1-Rezeptors einen modulatorischen, stimulierenden Einfluss auf die Synthese von NEUROD im endokrinen Pankreas und in den Krypten des Duodenums ausübt. Dieser Effekt scheint jedoch indirekt zu sein, da nur eine geringe Kolokalisation der NEUROD- mit der MT1-Ir nachgewiesen werden konnte.
Mittels Mehrfachfluoreszenzmarkierung wurde die Identität der NEUROD-Ir Zellen in Pankreas und Duodenum charakterisiert. Es findet sich eine NEUROD-Ir in Glucagon--Zellen), Somatostatin-produzierenden Zellen (δ-Zellen), PP-produzierenden Zellen (γ-Zellen) und Ghrelin-produzierenden Zellen (ε-Zellen). Auch die vom Duodenum bekannten Hormone GIP, PYY und Serotonin sind im adulten endokrinen Pankreas präsent, Serotonin zeigt zudem weitgehende Kolokalisation mit NEUROD. Eine hundertprozentige Kolokalisation besteht in den Langerhans Inseln von Tyrosinhydroxylase und NEUROD. Einige Zellen in den Langerhans Inseln zeigen Koproduktion von PYY und Serotonin sowie PYY und VIP, nicht jedoch von PYY und Glucagon, PYY und Gastrin sowie Glucagon und PP. Des Weiteren ist auch NPY im adulten endokrinen Pankreas nachweisbar. Von den Melatonin-Rezeptoren kommt der MT2-Rezeptor besonders zahlreich in den Langerhans Inseln vor und zeigt teilweise Kolokalisation mit NEUROD, der MT1-Rezeptor ist in den Langerhans Inseln nur vereinzelt nachweisbar. Im exokrinen Pankreas konnten feine Fasern nachgewiesen werden, die eine NEUROD-Ir aufweisen. In den Krypten des adulten Duodenums von Mäusen ist die NEUROD-Ir ebenfalls perinukleär-cytoplasmatisch. Kolokalisation der entsprechenden Hormone mit NEUROD besteht in Gastrin-produzierenden Zellen (G-Zellen) in den Krypten und in der Lamina propria mucosae; in Secretin-produzierenden Zellen (S-Zellen) in den Krypten, in der Lamina propria mucosae sowie in den Zotten; in Substanz P-produzierenden Zellen (P-Zellen) in den
Krypten. Letztere Zellen zeigen auch in den Langerhans Inseln des endokrinen Pankreas teilweise Kolokalisation mit NEUROD. Des Weiteren besteht Kolokalisation von GIP und NEUROD in den Inseln des Duodenums. Ghrelin und PP, bekannterweise in den Langerhans Inseln des endokrinen Pankreas vorhanden, werden auch im Duodenum produziert. Ghrelin findet sich zwischen den Krypten wie auch in einzeln identifizierbaren Zellen in den Krypten, die bislang nicht beschrieben wurden und eine hundertprozentige Kolokalisation mit NEUROD aufweisen. PP findet sich im Duodenum in den Krypten, Zotten und Inseln, es besteht keine Kolokalisation mit NEUROD, während in den Langerhans Inseln des endokrinen Pankreas Kolokalisation von PP mit NEUROD gegeben ist. Das deutet darauf hin, dass die Langerhans Inseln des endokrinen Pankreas und die Inseln des Duodenums sich voneinander unterscheiden. Es besteht in den Krypten des adulten Duodenums keine Koproduktion von Substanz P und Serotonin, in den Inseln des adulten Duodenums keine Koproduktion von Serotonin und PYY. Tyrosinhydroxylase ist im adulten Duodenum auβerhalb der Krypten und in den Zotten vorhanden, zeigt aber im Gegensatz zum endokrinen Pankreas hier keine Kolokalisation mit NEUROD. Auch NPY ist im adulten Duodenum nachweisbar, und zwar in den Krypten wie auch in den Zotten. In der Lamina propria mucosae des adulten Duodenums liegen wie im adulten exokrinen Pankreas feine Fasern vor, die auch hier NEUROD-immunpositiv sind.
Auch in der hypophysären Pars tuberalis ist die NEUROD-Ir in MT1-defizienten Mäusen geringer ausgeprägt als in WT und nicht rhythmisch. Daher scheint auch in diesem Gewebe Melatonin einen (indirekten) stimulierenden Effekt auf die Synthese von NEUROD zu haben. Dies ist von besonderem Interesse, da die Pars tuberalis der einzige Anteil der Hypophyse ist, der Melatoninrezeptoren enthält und über parakrine Faktoren die jahreszeitliche Hormonsynthese der Pars distalis beeinflussen kann. Diese Arbeit zeigt zum ersten Mal das Vorkommen der Hormone Ghrelin, GIP und Secretin in der Pars tuberalis. GIP ist teilweise mit NEUROD kolokalisiert. Dieser Befund unterstreicht die Rolle der Pars tuberalis für die rhythmische Nahrungsaufnahme.
Im Hippocampus (Gyrus dentatus, CA1 und CA3 Region) zeigt die NEUROD-Ir in MT1-defizienten und WT Mäusen ein ähnliches Tagesprofil. Daher scheint das MT1-vermittelte Melatoninsignal keinen Effekt auf die Synthese von NEUROD zu haben. Auch im Neuropil der Eminentia mediana sowie in den Ependymzellen des dritten Ventrikels ist kein eindeutiger Effekt des MT1-Defizits auf die NEUROD-Ir festzustellen. Offenbar wird die Synthese von NEUROD in neuronalen Strukturen, anders als in peripheren Strukturen, nicht über Melatonin (MT1) beeinflusst.
Die Rolle des molekularen Uhrwerkes auf die Synthese von NEUROD wurde durch die vergleichende Analyse der NEUROD-Ir in WT und PER1-defizienten Mäusen untersucht. Dabei zeigte sich, dass der negative Regulator PER1 offenbar einen hemmenden Einfluss auf die Synthese von NEUROD in Pankreas und Hippocampus (Gyrus dentatus, CA1 und CA3 Region) ausübt. PER1 hemmt im molekularen Uhrwerk rhythmisch die CLOCK:BMAL1 vermittelte Genexpression. Fehlt PER1, wird auch die Inhibition der Expression von uhrenkontrollierten Genen, deren rhythmische Expression vom molekularen Uhrwerk gesteuert wird, geschwächt. Dadurch kommt es zur Enthemmung der Expression von uhrenkontrollierten Genen und zu einer Steigerung der entsprechenden Proteinsynthese. Die vergleichende Analyse von WT und PER1-defizienten Määusen deutet darauf hin, dass NeuroD ein uhrenkontrolliertes Gen sein könnte. Dies ist insbesonders interessant im Hinblick auf die wichtige Rolle von NEUROD bei der adulten Neurogenese.
Im Hippocampus (Gyrus dentatus, CA1 und CA3 Region) findet sich die NEUROD-Ir in Neuronen der Körnerschicht und in der polymorphen Schicht bzw. in Pyramidenzellen. Dabei scheinen besonders unreife Neuronen NEUROD-positiv zu sein. Es besteht teilweise Kolokalisation mit Ghrelin, nicht jedoch mit den Melatonin-Rezeptoren MT1 und MT2.
Im mediobasalen Hypothalamus findet sich die NEUROD-Ir im Neuropil von Tractus hypothalamohypophysealis, Zona externa infundibuli sowie in den Ependymzellen des dritten Ventrikels als auch in Neuronen des Nucleus arcuatus. Diese zeigen jedoch keine nukleäre NeuN-Ir. Die Ependymzellen des dritten Ventrikels zeigen nur eine schwache NEUROD-Ir, es besteht keine Kolokalisation von NEUROD mit GFAP. GIP ist, wie oben für die Pars tuberalis beschrieben, in Tractus hypothalamohypophysealis und Zona externa infundibuli vorhanden und zeigt teilweise Kolokalisation mit NEUROD. Secretin ist im mediobasalen Hypothalamus relativ homogen verteilt vorhanden. In Tractus hypothalamohypophysealis, Zona externa infundibuli und Nucleus arcuatus besteht eine starke Ir mit Vimentin, das Fibroblasten, Leukozyten und Endothel-Zellen der Blutgefäβe markiert. Auch die Melatonin-Rezeptoren MT1 und MT2 finden sich in Tractus hypothalamohypophysealis und Zona externa infundibuli. Es besteht jedoch keine Kolokalisation mit NEUROD.
Die vorliegende Studie untersucht elf PatientInnen mit manischen Episoden in der Vorgeschichte. Keiner war bisher wegen einer depressiven Episode stationär behandelt worden (ICD 10 F31.8). Der Untersuchungszeitpunkt liegt im krankheitsfreien Intervall. Dieser psychiatrischen Gruppe gegenübergestellt werden 11 bzw. 22 stationäre, somatisch erkrankte PatientInnen (gematcht nach Alter und Geschlecht). Als Meßinstrumente dienen das idiografische Verfahren der Repertory Grid-Technik und der standardisierte Gießen-Test, zusätzlich ein halbstandardisiertes Interview zur Erfassung der anamnestischen Daten.
Mit dem Gruppenvergleich und dem hypothesengenerierenden Ansatz aus den Kasuistiken werden für das Selbstkonzept und die interpersonelle Bewältigung der Erkrankung bedeutsame Persönlichkeitsdimensionen erfasst. In der Literatur ist der „Typus manicus“ (V. ZERSSEN, 1986, HECHT ET AL, 1997), die hypomanische Grundstimmung und der Bezug auf soziale Normen und Konventionen (KRÖBER, 1988) beschrieben.
SAUER, RICHTER ET AL (1997) erarbeiteten einen höheren Wert für Extraversion und geringere Rigidität bei manisch Erkrankten gegenüber unipolar Depressiven, aber mehr Rigidität und Isolationstendenz und weniger Normorientiertheit als bei Gesunden. Ebenso werden Bipolar I Erkrankten mehr Persönlichkeitsanteile, wie emotionale Stärke/Stabilität, Gelassenheit, Selbstvertrauen, Ich-Kontrolle, aber auch mehr hysterische Züge und Neurotizismus als psychisch Gesunden zugeschrieben (SOLOMON ET AL., 1996).
Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse aus der Literatur wird angenommen, dass sich die unipolar manischen PatientInnen durch verschiedene Persönlichkeitsdimensionen und auffällige interpersonelle Objektbeziehungen von der somatisch erkrankten Gruppe unterscheiden. Es werden prägnant mehr und häufiger Charakterzüge des „Typus manicus“ (höheres Selbstwertgefühl, unabhängig, unkonventionell, geringere Normorientiertheit, phantasievoll, leichtfertig, extravertiert) in der psychiatrischen Gruppe vermutet. Ebenso wird ein idealisiertes, hochambivalentes Vaterbild erwartet, als Zeichen des eher väterlichen Über-Ichs (MENTZOS, 1995). Darüber hinaus wird eine problematische Paarbeziehung zur Stabilisierung der eigenen intrapsychischen Anteile erwartet. Auf der Basis eines objektbeziehungstheoretischen Modells der Depression und Manie wird ein dynamischer Zusammenhang zwischen der Regulation des Selbstwertgefühls und den interpersonellen Beziehungsmustern postuliert.
Um das Selbstwertgefühl zu erfassen, werden in der Repertory Grid-Technik die Selbstelemente (Selbst, Ideal-Selbst, normatives Selbst) vorgegeben. Zur Beurteilung der Objektbeziehungen werden die Elemente Mutter, Vater und PartnerIn hinzugefügt. Die gleichen Selbst- und Fremdbilder werden mit dem Gießen-Test erfragt. Das Konstruktsystem der psychiatrischen PatientInnen ist weder eingeengt noch zeigt es eine Denkstörung. Der Aufbau, untersucht an der Verteilung auf die Hauptkomponenten, ist vergleichbar mit dem der Kontrollgruppe.
Deutlich wird ein höheres Selbstwertgefühl in der psychiatrischen Gruppe gegenüber der somatischen Kontrollgruppe durch eine geringere mittlere Distanz zwischen dem Selbst und Ideal-Selbst in der Repertory Grid-Technik. Es kann ein relativ hohes Selbstwertgefühl einer zum Befragungszeitpunkt symptomfreien Gruppe zugeordnet werden. Dies kann aber nicht durch die mittlere Distanz zwischen Selbst und normativem Selbst gestützt werden. In den Einzelfällen zeigt keine ProbandIn ein niedriges, neun ein normales und zwei ein hohes Selbstwertgefühl. Dieses zu den Charakterzügen des „Typus manicus“ passende höhere Selbstwertgefühl lässt sich durch den Gießen-Test nicht bestätigen. Die erwartete hypomanischere Grundstimmung der untersuchten Gruppe bestätigt sich nicht. Im Gegenteil, die psychiatrischen ProbandInnen schätzen sich depressiver ein als die Kontrollgruppe.
Die Eigenschaften „unkonventionell“ und „weniger Normorientiertheit“ lassen sich durch eine größere mittlere Distanz in der Repertory Grid-Technik zwischen Ideal-Selbst und normativem Selbst beweisen. Dies zeigt sich auch im Gießen-Test. Leider sind insgesamt im Mittel keine prägnanten Ergebnisse, sondern nur Tendenzen zu erkennen. Die Hypothesen zum Selbstwertgefühl lassen sich in der Repertory Grid-Technik lediglich durch Tendenzen bestätigen, die sich im Gießen-Test nicht zeigen. Aber es wird zum ersten Mal für ein zur Zeit symptomfreies Kollektiv ein relativ hohes Selbstwertgefühl im Repertory Grid nachgewiesen. Bei der Betrachtung der Objektbeziehungen fällt eine große Varianzaufklärung des phasenspezifischen Selbst unter den manisch Erkrankten in Repertory Grid-Technik auf. Andere Elemente werden dadurch schwer interpretierbar. Wichtige Bezugspersonen scheinen außer den Eltern FreundInnen und Bekannte zu sein. Die Mutter wird am häufigsten als Konfliktperson genannt.
Die mittleren Distanzen zwischen den Selbstelementen und den Eltern im Repertory Grid zeigen eine größere Nähe zum Vater. Dies deutet auf ein eher väterliches Introjekt, bei hochambivalenter Beziehung (Distanz Ideal-Selbst zum Vater entweder auffällig klein oder auffällig groß). Durch den Gießen-Test bestätigt sich die größere Nähe des Ideal-Selbst und des normativen Selbst zum Vater, leider nicht die erwartete Nähe des Selbst zum Vater.
Die Ergebnisse zu den Selbst-Objekt-Beziehungen sind deutlich und können meist durch den Gießen-Test bestätigt werden.
Die Repertory Grid-Technik eignet sich als individuumzentriertes, idiografisches Testinstrument, um individuelle Beziehungsstrukturen auf kognitiver Ebene zu erfassen. Dies wird anhand der Kasuistiken deutlich. Die Operationalisierung des Selbstwertgefühls und der Selbst-Objekt-Beziehungen über die Mittelwerte bleibt schwierig.
Einzelne, für die Studie wichtige Elemente, sind aufgrund der geringen Varianzverteilung schwer interpretierbar. Die zum Teil nicht übereinstimmenden Ergebnisse zum Selbstwertgefühl aus beiden Testinstrumenten könnten durch die unterschiedlichen für sie aktuellen Konstrukträume der Untersuchten bedingt sein. Eventuell ist der standardisierte Raum des Gießen-Testes für viele manisch Erkrankte für intrapersonale Strukturen nicht relevant. Sie haben sich, wie KRÖBER (1988) ausführt, im Verlauf ihrer Erkrankung zu weit von dem Normalen entfernt.
Leider konnte aufgrund der schwer erreichbaren und sehr seltenen Erkrankung keine größere Stichprobe untersucht werden. Es bietet sich an, die Ergebnisse auch mit Hilfe anderer Testinstrumente an größeren Stichproben zu validieren.
Durch die Kombination aus Gruppenauswertung und Einzelfallbetrachtung wird deutlich, dass auffällige Einzelbefunde oft nivelliert werden. Auch dies sollte an größeren Stichproben mit der Möglichkeit von Untergruppierungen überprüft werden.
Behandlung adipöser Typ-2-Diabetiker mittels gastraler Stimulation über das Tantalus-1-System
(2011)
Diabetes mellitus Typ 2 und Adipositas führen im Rahmen des Metabolischen Syndroms zu einer starken Erhöhung von Mortalität und Morbidität. Neue Ansätze in der Therapie beschäftigen sich mit dem mangelnden Sättigungsgefühl als Ursache der Adipositas. Grundidee der gastralen Stimulation ist, durch eine elektrische Stimulation des Magens einen Sättigungsreiz auszulösen, in dessen Folge es zu einer verminderten Nahrungsaufnahme kommt. Neuere placebokontrollierte Studien konnten keinen Vorteil der kontinuierlichen gastralen Stimulation über das IGS – System gegenüber der konservativen Therapie nachweisen. Dennoch lassen frühere Erfolge in Studien an Mensch und Tier vermuten, dass die elektrische Stimulation des Magens zu einem Gewichtsverlust führen kann, die Technologie jedoch weiter entwickelt werden muss. Die Stimulation über das Tantalus – 1 – System unterscheidet sich in zahlreichen Punkten vom IGS – System. Die Abgabe elektrischer Reize erfolgt dabei nur nach dem Eintreffen von Nahrung im Magen. Durch eine Applikation während der Refraktärzeit des Aktionspotentials der Muskelzelle wird die Stärke der Magenkontraktionen erhöht. Dies soll über eine gesteigerte Aktivität der afferenten Bahnen zu einem früheren Einsetzen des Sättigungsgefühls und einer verminderten Nahrungsaufnahme führen. Bisher wurde das System klinisch nur in einer Studie an 12 Patienten getestet.
In der präsentierten wissenschaftlichen Arbeit wurde die Wirksamkeit des Tantalus – 1 – Systems im Rahmen einer offenen, nicht - randomisierten prospektiven klinischen Studie erstmalig bei Typ 2 Diabetikern mit einem BMI zwischen 30 und 50 kg/m² über einen Beobachtungszeitraum von 12 Monaten überprüft. 9 Männern und 15 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 49,38 ± 6,67 Jahren wurde das System laparoskopisch implantiert. Auswertbare Daten lagen von 20 Patienten vor. Es erfolgte eine Einteilung der Patienten in eine Gruppe mit begleitender Insulintherapie (7 Patienten) und eine Gruppe ohne Insulintherapie (13 Patienten). Beide Gruppen unterschieden sich zu Beginn nicht signifikant im Alter, Taillenumfang, Gewicht, HbA1c - bzw. Nüchternblutglucose – Wert oder hinsichtlich der Geschlechteraufteilung, jedoch im Ausgangs – BMI.
Die Dauer der Operation betrug im Durchschnitt 128,2 ± 35,9 Minuten. Die Patienten mit begleitender Insulintherapie erreichten bis Monat 12 einen Gewichtsverlust von 1,32 ± 8,21 kg, einen EWL von 0,96 ± 16,83 % sowie eine Verminderung des BMI um 0,53 ± 3,00 kg/m², des Taillenumfangs um 1,15 ± 5,60 cm, des HbA1c um 0,55 ± 0,84 % und der Nüchternblutglucose um 50,67 ± 104,31 mg/dl. Die Patienten ohne begleitende Insulintherapie erzielten innerhalb des einjährigen Beobachtungszeitraums einen Gewichtsverlust von 5,68 ± 10,94 kg/m², einen EWL von 9,78 ± 17,01 % sowie eine Verminderung des BMI um 1,96 ± 3,29 kg/m², des Taillenumfangs um 4,65 ± 5,94 cm, des HbA1c um 0,96 ± 1,42 % und der Nüchternblutglucose um 37,58 ± 60,26 mg/dl.
Bezüglich des Körpergewichts liegen die erzielten Veränderungen damit unter denen in der Vorläuferstudie. Nur 5 von 20 Patienten erreichten innerhalb des einjährigen Beobachtungszeitraums eine Gewichtsabnahme > 5 %. Auffällig war vor allem, dass in beiden Gruppen der Grossteil des Gewichtsverlustes in den ersten 6 Wochen nach Implantation erreicht wurde, in welchen das Gerät noch nicht aktiviert war. Nach Woche 20 nahm in beiden Gruppen das durchschnittliche Körpergewicht wieder zu.
Vor allem zu Beginn der Therapie wurden deutliche Verbesserungen des Glucosestoffwechsels aufgezeigt. So lag der HbA1c - Wert bereits in Woche 10 in der Gruppe der Patienten ohne begleitende Insulintherapie 1,47 ± 1,11 % unter dem Ausgangswert. Die mittleren Werte stiegen im Folgenden wieder an, dennoch erzielten 1/3 der Patienten der Gruppe ohne Insulintherapie nach 12 Monaten einen HbA1c < 6,5 %, was den Zielvorgaben der Deutschen Diabetischen Gesellschaft für eine zufriedenstellende Blutglucose – Einstellung entspricht. Bei 6 der Patienten dieser Gruppe konnte die antidiabetische Medikation vermindert oder abgesetzt werden. Lediglich bei einem Patienten musste die Medikation erhöht werden. Ein statistischer Zusammenhang zwischen Körpergewichts – und HbA1c – Veränderung konnte nicht nachgewiesen werden.
Insgesamt ergab sich eine weite Streuung der Ergebnisse. Einzelne Patienten erzielten durchaus Erfolge. So waren es in der Gruppe der Patienten ohne Insulintherapie 4 Patienten, welche innerhalb eines Jahres einen Gewichtsverlust ≥ 5 kg und eine Verminderung des HbA1c von ≥ 1,0 % erzielten. Ein Patient verlor innerhalb eines Jahres 35,8 kg und verbesserte den HbA1c um 2,45 %. Bezüglich der Ausgangswerte konnte kein Charakteristikum gefunden werden, welches ein unterschiedliches Ansprechen der Patienten auf die Therapie erklärt. In weiteren placebokontrollierten Studien mit einer größeren Patientenanzahl und einem längeren Beobachtungszeitraum sollte das System weiter untersucht werden.
BACKGROUND: Exsanguinating hemorrhage is the major cause of death in patients with pelvic ring disruption.
AIMS: The aim of this study was to document outcomes after the stabilization of pelvic ring injuries by a C-clamp and control of hemorrhage by pelvic packing. Physiological parameters were tested as prognostic factors.
SETTING AND DESIGN: This was a retrospective study at a level I trauma center. The study period was from January 1996 to December 2007.
MATERIALS AND METHODS: Fifty patients with pelvic ring disruption and hemorrhagic shock were analyzed. The pelvic rings were fixed by a C-clamp, and patients with ongoing hemorrhage underwent laparotomy and extra- and/or intra-peritoneal pelvic packing. Clinical parameters (heart rate, mean arterial pressure) and physiological parameters (lactate levels, hemoglobin, hematocrit) were documented at admission and at different time points during the initial treatment (1, 2, 3, 4, 6, 8, and 12h after admission).
RESULTS: Within 12 h of admission, 16 patients died (nonsurvivors) due to hemorrhagic shock (n=13) or head injuries (n=3). In this group, 12 patients underwent laparotomy with pelvic packing. Thirty-four patients survived the first 12 h (early survivors) after fixation by a C-clamp and additional packing in 23 patients. Four of these patients died 12.3±7.1 days later due to multiple organ failure (n=3) or severe head injury (n=1). The blood lactate level at admission was significantly higher in the group of nonsurvivors (7.2±0.8 mmol/L) compared to the early survivors (4.3±0.5 mmol/L, P<0.05). While hemoglobin values improved within the first 2 h in nonsurvivors, lactate levels continued to increase.
CONCLUSION: Pelvic packing in addition to the C-clamp fixation effectively controls severe hemorrhage in patients with pelvic ring disruption. Early sequential measurements of blood lactate levels can be used to estimate the severity of shock and the response to the shock treatment.
Einleitung: Angestoßen durch die Änderung der Approbationsordnung haben die berufspraktischen Kompetenzen in Deutschland eine höhere Priorität erhalten und werden in den medizinischen Fakultäten deswegen vermehrt vermittelt. Dadurch entstand die Notwendigkeit, den Prozess mehr und mehr zu standardisieren. Auf Initiative der deutschsprachigen Skills Labs wurde der GMA-Ausschuss für praktische Fertigkeiten gegründet, der einen kompetenzbasierten Lernzielkatalog entwickelte, dessen Entstehung und Struktur hier beschrieben wird. Ziel des Kataloges ist es, die praktischen Fertigkeiten im Medizinstudium zu definieren und damit den Fakultäten eine rationale Planungsgrundlage für die zur Vermittlung praktischer Fertigkeiten notwendigen Ressourcen zu geben.
Methodik: Aufbauend auf schon vorhandenen deutschsprachigen Lernzielkatalogen wurde mittels einem mehrfach iterativem Kondensationsprozesses, der der Erarbeitung von S1-Leitlinien entspricht, vorgegangen, um eine breite fachliche und politische Abstützung zu erhalten.
Ergebnisse: Es wurden 289 verschiedene praktische Lernziele identifiziert, die zwölf verschiedenen Organsystemen, drei Grenzbereichen zu anderen Kompetenzbereichen und einem Bereich mit organsystemübergreifenden Fertigkeiten zugeordnet. Sie wurden drei verschiedenen zeitlichen und drei verschiedenen Tiefendimensionen zugeordnet und mit dem Schweizer und dem Österreichischem Pendant abgeglichen.
Diskussion: Das vorliegende Konsensusstatement kann den deutschen Fakultäten eine Grundlage zur Planung der Vermittlung praktischer Fertigkeiten bieten und bildet einen wichtigen Schritt zu einem nationalen Standard medizinischer Lernziele.
Blick in die Zukunft: Das Konsensusstatement soll einen formativen Effekt auf die medizinischen Fakultäten haben, ihre praktischen Unterrichtsinhalte entsprechend zu vermitteln und die Ressourcen danach zu planen.
Introduction: Encouraged by the change in licensing regulations the practical professional skills in Germany received a higher priority and are taught in medical schools therefore increasingly. This created the need to standardize the process more and more. On the initiative of the German skills labs the German Medical Association Committee for practical skills was established and developed a competency-based catalogue of learning objectives, whose origin and structure is described here.
Goal of the catalogue is to define the practical skills in undergraduate medical education and to give the medical schools a rational planning basis for the necessary resources to teach them.
Methods: Building on already existing German catalogues of learning objectives a multi-iterative process of condensation was performed, which corresponds to the development of S1 guidelines, in order to get a broad professional and political support.
Results: 289 different practical learning goals were identified and assigned to twelve different organ systems with three overlapping areas to other fields of expertise and one area of across organ system skills. They were three depths and three different chronological dimensions assigned and the objectives were matched with the Swiss and the Austrian equivalent.
Discussion: This consensus statement may provide the German faculties with a basis for planning the teaching of practical skills and is an important step towards a national standard of medical learning objectives.
Looking ahead: The consensus statement may have a formative effect on the medical schools to teach practical skills and plan the resources accordingly.
Regulation of dissimilatory sulfur oxidation in the purple sulfur bacterium Allochromatium vinosum
(2011)
In the purple sulfur bacterium Allochromatium vinosum, thiosulfate oxidation is strictly dependent on the presence of three periplasmic Sox proteins encoded by the soxBXAK and soxYZ genes. It is also well documented that proteins encoded in the dissimilatory sulfite reductase (dsr) operon, dsrABEFHCMKLJOPNRS, are essential for the oxidation of sulfur that is stored intracellularly as an obligatory intermediate during the oxidation of thiosulfate and sulfide. Until recently, detailed knowledge about the regulation of the sox genes was not available. We started to fill this gap and show that these genes are expressed on a low constitutive level in A. vinosum in the absence of reduced sulfur compounds. Thiosulfate and possibly sulfide lead to an induction of sox gene transcription. Additional translational regulation was not apparent. Regulation of soxXAK is probably performed by a two-component system consisting of a multi-sensor histidine kinase and a regulator with proposed di-guanylate cyclase activity. Previous work already provided some information about regulation of the dsr genes encoding the second important sulfur-oxidizing enzyme system in the purple sulfur bacterium. The expression of most dsr genes was found to be at a low basal level in the absence of reduced sulfur compounds and enhanced in the presence of sulfide. In the present work, we focused on the role of DsrS, a protein encoded by the last gene of the dsr locus in A. vinosum. Transcriptional and translational gene fusion experiments suggest a participation of DsrS in the post-transcriptional control of the dsr operon. Characterization of an A. vinosum ΔdsrS mutant showed that the monomeric cytoplasmic 41.1-kDa protein DsrS is important though not essential for the oxidation of sulfur stored in the intracellular sulfur globules.
Temporal information processing in short- and long-term memory of patients with schizophrenia
(2011)
Cognitive deficits of patients with schizophrenia have been largely recognized as core symptoms of the disorder. One neglected factor that contributes to these deficits is the comprehension of time. In the present study, we assessed temporal information processing and manipulation from short- and long-term memory in 34 patients with chronic schizophrenia and 34 matched healthy controls. On the short-term memory temporal-order reconstruction task, an incidental or intentional learning strategy was deployed. Patients showed worse overall performance than healthy controls. The intentional learning strategy led to dissociable performance improvement in both groups. Whereas healthy controls improved on a performance measure (serial organization), patients improved on an error measure (inappropriate semantic clustering) when using the intentional instead of the incidental learning strategy. On the long-term memory script-generation task, routine and non-routine events of everyday activities (e.g., buying groceries) had to be generated in either chronological or inverted temporal order. Patients were slower than controls at generating events in the chronological routine condition only. They also committed more sequencing and boundary errors in the inverted conditions. The number of irrelevant events was higher in patients in the chronological, non-routine condition. These results suggest that patients with schizophrenia imprecisely access temporal information from short- and long-term memory. In short-term memory, processing of temporal information led to a reduction in errors rather than, as was the case in healthy controls, to an improvement in temporal-order recall. When accessing temporal information from long-term memory, patients were slower and committed more sequencing, boundary, and intrusion errors. Together, these results suggest that time information can be accessed and processed only imprecisely by patients who provide evidence for impaired time comprehension. This could contribute to symptomatic cognitive deficits and strategic inefficiency in schizophrenia.
Larynxmasken gelten heute nicht nur als effektive Alternative im
Notfallmanagement des schwierigen Atemweges sondern werden mittlerweile
auch grundsätzlich als Option der Atemwegssicherung im Rahmen elektiver
Narkosen verwendet. In dieser Arbeit wurde das Nutzverhalten der
Anästhesisten hinsichtlich der unterschiedlichen Larynxmaskenmodelle Classic
und ProSeal untersucht. Diese unterscheiden sich insbesondere darin, dass
man bei Verwendung einer Larynxmaske ProSeal die Möglichkeit hat, über ein
vorgegebenes Lumen eine Magensonde zu platzieren. Ob dieser Unterschied
Auswirkung auf das Nutzverhalten des Anästhesisten bei Patienten mit
bekannter postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV) hat und inwiefern
sich der Einsatz der Larynxmaske ProSeal wirklich auf die Inzidenz von PONV
auswirkt, war Gegenstand dieser Untersuchung.
Die Hypothese, dass durch die Möglichkeit der Platzierung einer Magensonde
bei Patienten mit bekannter PONV die Larynxmaske ProSeal häufiger genutzt
wird, um kontinuierlich Mageninhalt absaugen zu können, hat sich in dieser
Arbeit bestätigt. Dies konnte nicht nur auf die grundsätzlich häufigere Nutzung
besagter Maske in der Gruppe von Patienten mit bekannter PONV
zurückgeführt werden, sondern lässt sich gleichzeitig daraus schlussfolgern,
dass Patienten anderweitiger Risikogruppen sowohl mittels einer Larynxmaske
ProSeal versorgt wurden als auch eine Vielzahl weiterführender und
prophylaktisch antiemetisch wirksamer Maßnahmen erhielten. Allerdings konnte
abgesehen von der Tatsache, dass die PONV-Inzidenz in dieser Untersuchung
unter weiterführender PONV-Prophylaxe im Sinne der „Consensus Guidelines
for Managing Postoperative Nausea and Vomiting“ ohnehin ausgesprochen
niedrig war, kein signifikanter Nutzen zur Verhinderung von PONV durch die
Larynxmaske ProSeal dokumentiert werden.
NF-κB is involved in immune responses, inflammation, oncogenesis, cell proliferation and apoptosis. Even though NF-κB can be activated by DNA damage via Ataxia telangiectasia-mutated (ATM) signalling, little was known about an involvement in DNA repair. In this work, we dissected distinct DNA double-strand break (DSB) repair mechanisms revealing a stimulatory role of NF-κB in homologous recombination (HR). This effect was independent of chromatin context, cell cycle distribution or cross-talk with p53. It was not mediated by the transcriptional NF-κB targets Bcl2, BAX or Ku70, known for their dual roles in apoptosis and DSB repair. A contribution by Bcl-xL was abrogated when caspases were inhibited. Notably, HR induction by NF-κB required the targets ATM and BRCA2. Additionally, we provide evidence that NF-κB interacts with CtIP-BRCA1 complexes and promotes BRCA1 stabilization, and thereby contributes to HR induction. Immunofluorescence analysis revealed accelerated formation of replication protein A (RPA) and Rad51 foci upon NF-κB activation indicating HR stimulation through DSB resection by the interacting CtIP-BRCA1 complex and Rad51 filament formation. Taken together, these results define multiple NF-κB-dependent mechanisms regulating HR induction, and thereby providing a novel intriguing explanation for both NF-κB-mediated resistance to chemo- and radiotherapies as well as for the sensitization by pharmaceutical intervention of NF-κB activation
Because of the imbalance in the supply and demand of red blood cells (RBCs), especially for alloimmunized patients or patients with rare blood phenotypes, extensive research has been done to generate therapeutic quantities of mature RBCs from hematopoietic stem cells of various sources, such as bone marrow, peripheral blood, and cord blood. Since human embryonic stem cells (hESCs) and induced pluripotent stem cells (iPSCs) can be maintained indefinitely in vitro, they represent potentially inexhaustible sources of donor-free RBCs. In contrast to other ex vivo stem-cell-derived cellular therapeutics, tumorigenesis is not a concern, as RBCs can be irradiated without marked adverse effects on in vivo function. Here, we provide a comprehensive review of the recent publications relevant to the generation and characterization of hESC- and iPSC-derived erythroid cells and discuss challenges to be met before the eventual realization of clinical usage of these cells.
In den letzten Jahren beobachtet man einen Kurs, der sich weg von invasiven zu minimal-invasiven Verfahren in der Bypasschirurgie bewegt. Neue Techniken ermöglichen einen weniger traumatischen Eingriff. Dazu zählen minimal-invasive Verfahren wie PUS- und LAST-OP. Ein besonderes Augenmerk gilt der ACAB-Operation. Während des gesamten Eingriffes ist der Patient wach und atmet spontan. Schmerzfreiheit wird über einen thorakalen PDK erlangt. In dieser Studie sollen die Gruppe ACAB bezüglich ihrer prä- und postoperativen Vitalkapazität, der Blutgasanalyse, bezüglich ihres Schmerzempfindens, der postoperativen Mobilität und hinsichtlich der Akzeptanz der OP-Technik untersucht bzw. mit PUS und LAST verglichen werden.
68 Patienten wurden zwischen Januar 2000 und August 2005 in die Studie aufgenommen und drei Operationsgruppen zugeteilt: ACAB (n = 26), PUS (n = 24) und LAST (n = 18). Von ihnen wurden präoperative und postoperative Lungenfunktionswerte (VC) am dritten postoperativen Tag und Blutgasanalysen (pO2 und sO2) eine, sechs und zwölf Stunden postoperativ erhoben. Mit Hilfe der Visuellen Analogskala wurden die Patienten zu festgesetzten Zeitpunkten zu ihrem Schmerzzustand befragt. Aussagen über den Mobilitätsgrad und Akzeptanz konnten mit Einsatz eines Fragebogens erzielt werden.
In der ACAB-Gruppe zeigten sich postoperativ signifikant höhere Lungenvolumina und Normwerte in der Blutgasanalyse im Vergleich zu den Gruppen B und C. Signifikant niedriger gaben die Patienten der Gruppe A (ACAB) (31,8 +/− 5) im Vergleich zu B (PUS) (52,2 +/− 7,3) und Gruppe C (LAST) (61,6 +/− 5,8) Schmerzen an. Die höchsten Werte auf der VAS wurden in Gruppe C (LAST) angegeben. Mobil waren bereits am Operationstag 20 von 26 Patienten der ACAB-Gruppe. Nur 4 bzw. 3 Patienten der Vergleichsgruppen konnten ebenfalls mobilisiert werden. Die Akzeptanz des ACAB-Operationsverfahrens von Seiten der Patienten war hoch. 25 (96,1%) Patienten würden sich erneut wach operieren lassen.
Es zeigte sich, dass weniger invasive Operationsmethoden und veränderte anästhesiologische Verfahren einen positiven Einfluss auf die Erholung des Patienten haben. Nach sorgfältiger Indikationsstellung stellen alle drei Methoden komplikationsarme Eingriffe dar. Der Verzicht auf die Allgemeinanästhesie wirkte sich besonders auf die Mobilisation, Lungenfunktion, BGA und damit auf die Rekonvaleszenz der Patienten aus. Ein Blick in die Zukunft lässt annehmen, dass sich dieses Verfahren in Zukunft im klinischen Alltag etablieren lässt.
Foamy viruses (FVs) are distinct retroviruses classified as Spumaretrovirinae in contrast to the other retroviruses, the Orthoretrovirinae. As a unique feature of FVs, Gag is not sufficient for sub-viral particle (SVP) release. In primate and feline FVs (PFV and FFV), particle budding completely depends on the cognate FV Env glycoproteins. It was recently shown that an artificially added N-terminal Gag myristoylation signal (myr-signal) overcomes this restriction in PFV inducing an Orthoretrovirus-like budding phenotype. Here we show that engineered, heterologous N-terminal myr-signals also induce budding of the distantly related FFV Gag. The budding efficiency depends on the myr-signal and its location relative to the N-terminus of Gag. When the first nine amino acid residues of FFV Gag were replaced by known myr-signals, the budding efficiency as determined by the detection of extracellular SVPs was low. In contrast, adding myr-signals to the intact N-terminus of FFV Gag resulted in a more efficient SVP release. Importantly, budding of myr-Gag proteins was sensitive towards inhibition of cellular N-myristoyltransferases. As expected, the addition or insertion of myr-signals that allowed Env-independent budding of FFV SVPs also retargeted Gag to plasma membrane-proximal sites and other intracellular membrane compartments. The data confirm that membrane-targeted FV Gag has the capacity of SVP formation.
The most frequent neurodegenerative diseases (NDs) are Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD), and frontotemporal lobar degeneration associated with protein TDP-43 (FTLD–TDP). Neuropathologically, NDs are characterized by abnormal intracellular and extra-cellular protein deposits and by disease-specific neuronal death. Practically all terminal stages of NDs are clinically associated with dementia. Therefore, major attention was directed to protein deposits and neuron loss in supratentorial (telencephalic) brain regions in the course of NDs. This was also true for PD, although the pathological hallmark of PD is degeneration of pigmented neurons of the brainstem’s substantia nigra (SN). However, PD pathophysiology was explained by dopamine depletion in the telencephalic basal ganglia due to insufficiency and degeneration of the projection neurons located in SN. In a similar line of argumentation AD- and FTLD-related clinical deficits were exclusively explained by supratentorial allo- and neo-cortical laminar neuronal necrosis. Recent comprehensive studies in AD and PD early stages found considerable and unexpected involvement of brainstem nuclei, which could have the potential to profoundly change our present concepts on origin, spread, and early clinical diagnosis of these diseases. In contrast with PD and AD, few studies addressed brainstem involvement in the course of the different types of FTLD–TDP. Some of the results, including ours, disclosed a higher and more widespread pathology than anticipated. The present review will focus mainly on the impact of brainstem changes during the course of the most frequent NDs including PD, AD, and FTLD–TDP, with special emphasis on the need for more comprehensive research on FTLDs.
Functional magnetic resonance imaging (fMRI) has been used for more than a decade to investigate possible supraspinal mechanisms of acupuncture stimulation. More than 60 studies and several review articles have been published on the topic. However, till now some acupuncture-fMRI studies have not adopted all methodological standards applied to most other fMRI studies. In this critical review, we comment on some of the problems including the choice of baseline, interpretation of deactivations, attention control and implications of different group statistics. We illustrate the possible impact of these problems by focussing on some early findings, namely activations of visual and auditory cortical areas, when acupoints were stimulated that are believed to have a therapeutic effect on vision or hearing in traditional Chinese medicine. While we are far from questioning the validity of using fMRI for the study of acupuncture effects, we think that activations reported by some of these studies were probably not a direct result of acupuncture stimulation but rather attributable to one or more of the methodological problems covered here. Finally, we try to offer solutions for these problems where possible.
Background: Multiple sclerosis (MS) is a chronic, inflammatory demyelinating disease of the central nervous system, believed to be triggered by an autoimmune reaction to myelin. Recently, a fundamentally different pathomechanism termed ‘chronic cerebrospinal venous insufficiency’ (CCSVI) was proposed, provoking significant attention in the media and scientific community.
Methods: Twenty MS patients (mean age 42.2±13.3 years; median Extended Disability Status Scale 3.0, range 0–6.5) were compared with 20 healthy controls. Extra- and intracranial venous flow direction was assessed by colour-coded duplex sonography, and extracranial venous cross-sectional area (VCSA) of the internal jugular and vertebral veins (IJV/VV) was measured in B-mode to assess the five previously proposed CCSVI criteria. IJV-VCSA≤0.3 cm2 indicated ‘stenosis,’ and IJV-VCSA decrease from supine to upright position ‘reverted postural control.’ The sonographer, data analyser and statistician were blinded to the patient/control status of the participants.
Results: No participant showed retrograde flow of cervical or intracranial veins. IJV-VCSA≤0.3 cm2 was found in 13 MS patients versus 16 controls (p=0.48). A decrease in IJV-VCSA from supine to upright position was observed in all participants, but this denotes a physiological finding. No MS patient and one control had undetectable IJV flow despite deep inspiration (p=0.49). Only one healthy control and no MS patients fulfilled at least two criteria for CCSVI.
Conclusions: This triple-blinded extra- and transcranial duplex sonographic assessment of cervical and cerebral veins does not provide supportive evidence for the presence of CCSVI in MS patients. The findings cast serious doubt on the concept of CCSVI in MS.
Das vorliegende Diskussionspapier ist die erweiterte and aktualisierte Fassung des Kapitels „Neoliberalismus und Arzt-Patient-Beziehung“ meines Buches „Zur sozialen Anatomie des Gesundheitswesens. Neoliberalismus und Gesundheitspolitik in Deutschland“ (Frankfurt 2005). Es geht dabei um die Ökonomisierung bzw. Kommerzialisierung eines sozialen Bereiches, der davor lange Zeit verschont wurde. Der Einfluss von Markt und Wettbewerb auf die Arzt-Patient- Beziehung werden beschrieben und analysiert sowie auf daraus folgende wichtige Veränderungen hingewiesen. Dabei zeigt sich, dass der Patient zunehmend zum Kunden wird und der Arzt immer intensiver unternehmerisch zu denken hat. Der Ermessensspielraum für ärztliche Entscheidungen, von Indikationsstellungen und therapeutischen Interventionen, werden davon nicht unerheblich berührt. Daraus ergeben sich ethische Aspekte, die schon vor einigen Jahrzehnten von der „kritischen Medizin“ beklagt wurden. Gesundheit wird hier als Menschenrecht gesehen. Als Gegenmodell zur um sich greifenden Kommerzialisierung gelten neue Formen der Versorgung, die auf der Basis von Solidarität beruhen.
Background: The zinc finger transcription factor Egr-1 (Early growth response 1) is central to several growth factors and represents an important activator of target genes not only involved in physiological processes like embryogenesis and neonatal development, but also in a variety of pathophysiological processes, for example atherosclerosis or cancer. Current options to investigate its transcription and activation in vivo are end-point measurements that do not provide insights into dynamic changes in the living organism. Results: We developed a transgenic mouse (Egr-1-luc) in which the luciferase reporter gene is under the control of the murine Egr-1 promoter providing a versatile tool to study the time course of Egr-1 activation in vivo. In neonatal mice, bioluminescence imaging revealed a high Egr-1 promoter activity reaching basal levels three weeks after birth with activity at snout, ears and paws. Using a model of partial hepatectomy we could show that Egr-1 promoter activity and Egr-1 mRNA levels were increased in the regenerating liver. In a model of wound healing, we demonstrated that Egr-1 promoter activity was upregulated at the site of injury. Conclusion: Taken together, we have developed a transgenic mouse model that allows real time in vivo imaging of the Egr-1 promoter activity. The ability to monitor and quantify Egr-1 activity in the living organism may facilitate a better understanding of Egr-1 function in vivo. Additional File 1: BLI of adult Egr-1-luc mice with opened body cavity. Transgenic Egr-1-luc mice (one month old) received 6 mg luciferin in 100 μl PBS by intraperitoneal injection. Ten minutes thereafter the animal was killed by cervical dislocation, the body cavity opened immediately, skin from the ventral side partially removed and BLI measurement was carried out (10 min signal collection, setting 'high resolution'). A representative animal is shown with similar amplification setting as in Figure 2A.
Background: Parkinson's disease (PD) is a slowly progressive neurodegenerative disorder which affects widespread areas of the brainstem, basal ganglia and cerebral cortex. A number of proteins are known to accumulate in parkinsonian brains including ubiquitin and alpha-synuclein. Prion diseases are sporadic, genetic or infectious disorders with various clinical and histopathological features caused by prion proteins as infectious proteinaceous particles transmitting a misfolded protein configuration through brain tissue. The most important form is Creutzfeldt-Jakob disease which is associated with a self-propagating pathological precursor form of the prion protein that is physiologically widely distributed in the central nervous system. Discussion: It has recently been found that alpha-synuclein may behave similarly to the prion precursor and propagate between cells. The post-mortem proof of alpha-synuclein containing Lewy bodies in embryonic dopamine cells transplants in PD patient suggests that the misfolded protein might be transmitted from the diseased host to donor neurons reminiscent of prion behavior. The involvement of the basal ganglia and brainstem in the degenerative process are other congruencies between Parkinson's and Creutzfeldt-Jakob disease. However, a number of issues advise caution before categorizing Parkinson's disease as a prion disorder, because clinical appearance, brain imaging, cerebrospinal fluid and neuropathological findings exhibit fundamental differences between both disease entities. Most of all, infectiousness, a crucial hallmark of prion diseases, has never been observed in PD so far. Moreover, the cellular propagation of the prion protein has not been clearly defined and it is, therefore, difficult to assess the molecular similarities between the two disease entities. Summary: At the current state of knowledge, the molecular pathways of transmissible pathogenic proteins are not yet fully understood. Their exact involvement in the pathophysiology of prion disorders and neurodegenerative diseases has to be further investigated in order to elucidate a possible overlap between both disease categories that are currently regarded as distinct entities.
Working memory (WM) contributes to countless activities during everyday live: reading, holding a conversation, making tea and so on. The core processes of WM comprise the phases of encoding, maintenance and retrieval. Successful recognition of stored objects requires several subprocesses such as stimulus encoding and evaluation, memory search and the organisation of a decision and a response. Much research has focused on encoding and maintenance of information but little interest has been directed to the retrieval of information. This is why the present dissertation investigated the neuronal correlates of retrieval of previously stored information and its modulation by load and probe-item similarity.
Here memory load and probe-item similarity were manipulated in order to investigate the neuronal correlates of the recognition process using electroencephalography (EEG). We tested the hypothesis recognition is influenced differently by probe-item similarity and by memory load and that these factors are re Effected by distinct neuronal correlates. Furthermore we tested whether distinct neuronal responses could be related to a summed similarity model.
The analysis of high-density ERP recordings showed both a load effect (load 1>load 3) and a similarity effect In addition, there was an interaction between load and similarity. The load effect was present during the whole epoch and did not change over time, whereas the similarity effect showed two distinct components between 300-600ms. In contrast to the load effect the similarity effect changed its sign over time. For the rest component, match probes elicited the strongest ERP responses, whereas for the second component dissimilar probes yielded the strongest ERP responses. The timing of the similarity effect corresponded well with the early and late P3b complex. The P3b complex is associated with stimulus categorisation and evaluation (early subcomponent) and memory search and criterion testing (late subcomponent).
The results suggest that the difficulty of a task is not only determined by load but also enhanced by probe-item similarity. Since increasing the number of samples (i.e. memory load) can also increase the probe-item similarity (i.e. the probability that one of the samples is perceptually similar to the probe), an independent manipulation of both factors is indispensable to disentangle their particular impact on short-term recognition. Furthermore, I propose that the two distinct neural correlates of the P3b complex reeffects different stages of task processing connected with probe-item similarity. As suggested by summed similarity VI models, these components might reflect the subprocesses of similarity summation (early P3b) and criterion testing (late P3b).
TRENTOOL : an open source toolbox to estimate neural directed interactions with transfer entropy
(2011)
To investigate directed interactions in neural networks we often use Norbert Wiener's famous definition of observational causality. Wiener’s definition states that an improvement of the prediction of the future of a time series X from its own past by the incorporation of information from the past of a second time series Y is seen as an indication of a causal interaction from Y to X. Early implementations of Wiener's principle – such as Granger causality – modelled interacting systems by linear autoregressive processes and the interactions themselves were also assumed to be linear. However, in complex systems – such as the brain – nonlinear behaviour of its parts and nonlinear interactions between them have to be expected. In fact nonlinear power-to-power or phase-to-power interactions between frequencies are reported frequently. To cover all types of non-linear interactions in the brain, and thereby to fully chart the neural networks of interest, it is useful to implement Wiener's principle in a way that is free of a model of the interaction [1]. Indeed, it is possible to reformulate Wiener's principle based on information theoretic quantities to obtain the desired model-freeness. The resulting measure was originally formulated by Schreiber [2] and termed transfer entropy (TE). Shortly after its publication transfer entropy found applications to neurophysiological data. With the introduction of new, data efficient estimators (e.g. [3]) TE has experienced a rapid surge of interest (e.g. [4]). Applications of TE in neuroscience range from recordings in cultured neuronal populations to functional magnetic resonanace imaging (fMRI) signals. Despite widespread interest in TE, no publicly available toolbox exists that guides the user through the difficulties of this powerful technique. TRENTOOL (the TRansfer ENtropy TOOLbox) fills this gap for the neurosciences by bundling data efficient estimation algorithms with the necessary parameter estimation routines and nonparametric statistical testing procedures for comparison to surrogate data or between experimental conditions. TRENTOOL is an open source MATLAB toolbox based on the Fieldtrip data format. ...
Background: Transfer entropy (TE) is a measure for the detection of directed interactions. Transfer entropy is an information theoretic implementation of Wiener's principle of observational causality. It offers an approach to the detection of neuronal interactions that is free of an explicit model of the interactions. Hence, it offers the power to analyze linear and nonlinear interactions alike. This allows for example the comprehensive analysis of directed interactions in neural networks at various levels of description. Here we present the open-source MATLAB toolbox TRENTOOL that allows the user to handle the considerable complexity of this measure and to validate the obtained results using non-parametrical statistical testing. We demonstrate the use of the toolbox and the performance of the algorithm on simulated data with nonlinear (quadratic) coupling and on local field potentials (LFP) recorded from the retina and the optic tectum of the turtle (Pseudemys scripta elegans) where a neuronal one-way connection is likely present.
Results: In simulated data TE detected information flow in the simulated direction reliably with false positives not exceeding the rates expected under the null hypothesis. In the LFP data we found directed interactions from the retina to the tectum, despite the complicated signal transformations between these stages. No false positive interactions in the reverse directions were detected.
Conclusions: TRENTOOL is an implementation of transfer entropy and mutual information analysis that aims to support the user in the application of this information theoretic measure. TRENTOOL is implemented as a MATLAB toolbox and available under an open source license (GPL v3). For the use with neural data TRENTOOL seamlessly integrates with the popular FieldTrip toolbox.
Cortical neurons are typically driven by several thousand synapses. The precise spatiotemporal pattern formed by these inputs can modulate the response of a post-synaptic cell. In this work, we explore how the temporal structure of pre-synaptic inhibitory and excitatory inputs impact the post-synaptic firing of a conductance-based integrate and fire neuron. Both the excitatory and inhibitory input was modeled by renewal gamma processes with varying shape factors for modeling regular and temporally random Poisson activity. We demonstrate that the temporal structure of mutually independent inputs affects the post-synaptic firing, while the strength of the effect depends on the firing rates of both the excitatory and inhibitory inputs. In a second step, we explore the effect of temporal structure of mutually independent inputs on a simple version of Hebbian learning, i.e., hard bound spike-timing-dependent plasticity. We explore both the equilibrium weight distribution and the speed of the transient weight dynamics for different mutually independent gamma processes. We find that both the equilibrium distribution of the synaptic weights and the speed of synaptic changes are modulated by the temporal structure of the input. Finally, we highlight that the sensitivity of both the post-synaptic firing as well as the spike-timing-dependent plasticity on the auto-structure of the input of a neuron could be used to modulate the learning rate of synaptic modification.
Zusammenfassung und Ausblick
Wissenschaftliche Untersuchungen der quantitativen und qualitativen Erfassung von Mikroperfusion, sowie der peripheren Durchblutung, erfolgen seit dem 19. Jahrhundert. Anfangs registrierte man die Blutströmungsgeschwindigkeit mit mechanischen Stromuhren und durch direkte Beobachtung durchtrennter Muskelvenen (Hürthle 1939). Erst Ende der dreißiger Jahre bestand anhand der Entwicklung elektromagnetischer Strömungsmessung die Möglichkeit, die Durchblutung quantitativ zu erfassen (Leyk 1999). Mit Verfahren wie Ultraschall und Laser Doppler Methoden stehen heutzutage wichtige diagnostische Messverfahren zur Verfügung. Dazu dienen kontinuierliche und nicht-invasive Erfassungsmöglichkeiten der Durchblutungsdynamik, d.h. ohne die biologischen Funktionen traumatisch oder thermisch zu beeinflussen. Die Laser Doppler Fluxmetrie wurde erstmalig von Riva et al.1972 verwendet. Damit konnte erstmalig der Bluttfluss in kleinen Gefäßen aufgezeichnet werden. Ähnlich wie bei der herkömmlichen Dopplermessung mit Hilfe von Schallwellen, basiert die Technik auf dem von Christian Doppler (1803-1853) beschriebenem Prinzip der Frequenzverschiebung von reflektierten Schallwellen durch sich bewegende Teile und ermöglicht in Echtzeit-Analyse, Blutflussdaten der Hautdurchblutung zu erheben. Als Weiterentwicklung ermöglicht die Methodik der Laser Doppler Spektroskopie, die Durchblutung tieferer Gewebeschichten darzustellen. Die Beurteilung des Blutflusses und der Strömungsgeschwindigkeit des Blutes - als die elementaren Größen zur Beschreibung der Kreislaufsituation und Gewebsdurchblutung - ist von hoher klinischer Relevanz. In dieser Studie dienten dazu (n=19) gesunde Proband(-innen), welche auf einem Fahrrad-Spiroergometer mit ansteigender, erschöpfungslimitierter Belastung nach BAL und kontinuierlicher Steadystate-Belastung (100W; 70W), untersucht worden sind. Die Durchblutungsmessung mit der Methode der Laser Doppler Spektrokopie (LDS) erfolgte jeweils vor und nach Intervention über fünf Minuten an der rechten Wade als Vertreter der arbeitenden, peripheren Muskulatur und am absteigenden Teil des Trapezmuskels der rechten Schulter als repräsentativer Charakter einer zentralen nicht-arbeitenden, ruhenden Muskulatur. Die Messungen wurden unter standardisierten Bedingungen durchgeführt. Das wesentliche Ziel dieser Studie war, Informationen über die Unterschiede in der Durchblutung der peripheren, arbeitenden Muskulatur und der ruhenden, nicht-arbeitenden Muskulatur darzustellen, sowie die thermoregulatorischen Vorgänge anhand unterschiedlicher Belastungsformen nicht-invasiv und atraumatisch mit Hilfe der Laser Doppler Spektroskopie darzustellen. Des Weiteren bestand die Intention eine Korrelationen zwischen der Durchblutung und der Vitalparamter, wie Herzfrequenz und Hauttemperatur, zu zeigen. Die geschlechtsunspezifischen Ergebnisse der nahezu identischen Ruhedurchblutungswerte innerhalb der wöchentlichen Messabständen der beiden unterschiedlichen Belastungsprotokolle (kontinuierlich vs. ansteigend-erschöpfend) für die Mikrogefäßdurchblutung der Muskulatur sowie der kutanen Durchblutung, sind beweisend für die Validität der Methode der Laser Doppler Spektroskopie. Gleichzeitig fanden sich signifikante Unterschiede in der Durchblutung der peripheren Arbeitsmuskulatur in Abhängigkeit von der Belastungsform, während die Hautdurchblutung keine signifikanten Unterschiede aufwies. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass bereits aerobe Belastungsintensitäten die thermoregulatorischen Vorgänge im Gefäßbett aktivieren. Weiterhin kann man aus den Ergebnissen erkennen, dass über zentral gesteuerte Mechanismen die gesamte kutane Mikrozirkulation des Organismus aktiviert wird, um die bei der körperlichen Aktivität im gesteigerten Zellstoffwechsel und im Rahmen der Energieerzeugung anfallende Abfallwärme optimal an die Umgebung abzuleiten. Obwohl es zu einer signifikanten Steigerung der Durchblutung der ruhenden Muskulatur - sowohl nach der kontinuierlichen als auch nach der ansteigend-erschöpfenden Belastungsmethode - kommt, finden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Belastungsformen. Zusammenfassend und in Übereinstimmung mit der aktuellen Literatur scheint die LDS in der Lage zu sein, bei einer Standardisierung der Untersuchungsmethodik, Veränderungen im mikrozirkulatorischen Blutfluss valide in verschiedenen Gewebetiefen, eindrucksvoll darzustellen. Neben den durch die beschriebenen Aktivitäten bedingten Durchblutungserhöhungen, zeigen die Ergebnisse, dass es durch die LDS ermöglicht wird, rasche Veränderungen im Blutfluss, in unterschiedlichen Gewebetiefen, in Echtzeit - noch bevor klinische Warnzeichen eintreten –darzustellen. Dies ist am Beispiel der ausgeschlossenen Probanden dieser Arbeit zu beobachten. Thermoregulatorische Vorgänge mit Blutflussumverteilung und kutanen Mehrperfusion waren eindrücklich, insbesonders über der beanspruchten und stoffwechselaktivierten Muskulatur (M.gastrocnemius) darstellbar. Die hohe Korrelationen zu anderen Kreislaufparameter, wie die Herzfrequenz lassen den weiteren Einsatz in Diagnostik und Therapie diverser Krankheitsbilder wünschenswert erscheinen. In der Leistungsdiagnostik liegt die Vermutung nahe, dass aufgrund der Artefaktanfälligkeit der Laser Doppler Methode, sowie dem erhöhten Mehraufwand, der Gebrauch eine eher untergeordnete Rolle spielen wird. Trotzdem veranschaulichen die in dieser Studie zusammengetragenen und ermittelten Resultate, dass die Technik der Laser Doppler Spektroskopie auch im Bereich der Sportmedizin zur nicht-invasiven Messung der Durchblutungsdynamik und der terminalen Mikrozirkulation als kleinster und wichtigster Vertreter des Kreislaufes, anwendbar ist.
Introduction. To evaluate clinical feasibility and reproducibility of cytometric bead assay (CBA) in nondiluted vitreous samples of patients with age-related macular degeneration (ARMD), diabetic macular edema (DME), and central retinal vein occlusion (CRVO). Methods. Twelve patients from a single clinics day qualified for intravitreal injections (ARMD n = 6, DME n = 3, CRVO n = 3) and underwent a combination treatment including a single-site 23 gauge core vitrectomy which yielded a volume of 0.6 mL undiluted vitreous per patient. Interleukin-6 (IL-6), vascular endothelial growth factor isoform A (VEGF-A), and monocyte chemo-attractant protein-1 (MCP-1) were assessed directly from 0.3 mL at the same day (fresh samples). To assess the reproducibility 0.3 ml were frozen for 60 days at -80°, on which the CBA was repeated (frozen samples). Results. In the fresh samples IL-6 was highest in CRVO (median IL-6 55.8 pg/mL) > DME (50.6) > ARMD (3.1). Highest VEGF was measured in CRVO (447.4) > DME (3.9) > ARMD (2.0). MCP-1 was highest in CRVO (595.7) > AMD (530.8) > DME (178). The CBA reproducibility after frozen storage was examined to be most accurate for MCP1 (P = 0.91) > VEGF (P = 0.68) > IL-6 (P = 0.49). Conclusions. CBA is an innovative, fast determining, and reliable technology to analyze proteins in fluids, like the undiluted vitreous, which is important to better understand ocular pathophysiology and pharmacology. There is no influence of intermittent storage at -80° for the reproducibility of the CBA.
Background and Purpose: Targeted drugs have augmented the cancer treatment armamentarium. Based on the molecular specificity, it was initially believed that these drugs had significantly less side effects. However, currently it is accepted that all of these agents have their specific side effects. Based on the given multimodal approach, special emphasis has to be placed on putative interactions of conventional cytostatic drugs, targeted agents and other modalities. The interaction of targeted drugs with radiation harbours special risks, since the awareness for interactions and even synergistic toxicities is lacking. At present, only limited is data available regarding combinations of targeted drugs and radiotherapy. This review gives an overview on the current knowledge on such combined treatments.
Material and methods: Using the following MESH headings and combinations of these terms pubmed database was searched: Radiotherapy AND cetuximab / trastuzumab / panitumumab / nimotuzumab, bevacizumab, sunitinib / sorafenib / lapatinib / gefitinib / erlotinib / sirolimus, thalidomide / lenalidomide as well as erythropoietin. For citation crosscheck the ISI web of science database was used employing the same search terms.
Results: Several classes of targeted substances may be distinguished: Small molecules including kinase inhibitors and specific inhibitors, antibodies, and anti-angiogenic agents. Combination of these agents with radiotherapy may lead to specific toxicities or negatively influence the efficacy of RT. Though there is only little information on the interaction of molecular targeted radiation and radiotherapy in clinical settings, several critical incidents are reported.
Conclusions: The addition of molecular targeted drugs to conventional radiotherapy outside of approved regimens or clinical trials warrants a careful consideration especially when used in conjunction in hypo-fractionated regimens. Clinical trials are urgently needed in order to address the open question in regard to efficacy, early and late toxicity.
The BCR/ABL fusion protein is the hallmark of Philadelphia Chromosome positive (Ph+) leukemia. The constitutive activation of the ABL-kinase in BCR/ABL cells induces the leukemic phenotype. Targeted inhibition of BCR/ABL by small molecule inhibitors reverses the transformation potential of BCR/ABL. Recently, we definitively proved that targeting the tetramerization of BCR/ABL mediated by the N-terminal coiled-coil domain (CC) using competitive peptides, representing the helix-2 of the CC, represents a valid therapeutic approach for treating Ph+ leukemia. To further develop competitive peptides for targeting BCR/ABL, we created a membrane permeable helix-2 peptide (MPH-2) by fusing the helix-2 peptide with a peptide transduction tag. In this study, we report that the MPH-2: (i) interacted with BCR/ABL in vivo; (ii) efficiently inhibited the autophosphorylation of BCR/ABL; (iii) suppressed the growth and viability of Ph+ leukemic cells; and (iv) was efficiently transduced into mononuclear cells (MNC) in an in vivo mouse model.
This study provides the first evidence that an efficient peptide transduction system facilitates the employment of competitive peptides to target the oligomerization interface of BCR/ABL in vivo.
Background: Asthma is increasing worldwide and results from a complex immunological interaction between genetic susceptibility and environmental factors. Autovaccination with E. coli induces a strong TH-1 immune response, thus offering an option for the treatment of allergic diseases. Methods: Prospective open trial on safety, tolerability, and impact on allergic inflammation of an autologous E.coli autovaccine in intermittent or mild persistent house dust mite asthma. Determination of exhaled nitric monoxide (eNO) before and after bronchial mite challenge initially and after nine months of autovaccination. Results: Median eNO increase after autovaccination was significantly smaller (from 27.3 to 33.8 ppb; p=0.334) compared to initial values (from 32.6 to 42.2 ppb; p=0.046) (p=0.034). In nine subjects and a total of 306 injections, we observed 101 episodes of local erythema (33.3%; median of maximal diameter 2.5 cm), 95 episodes of local swelling (31.1%; median of maximal diameter 3 cm), and 27 episodes of local pain (8.8%). Four subjects reported itching at the injection site with a total of 30 episodes (9.8%). We observed no serious adverse events. All organ functions (inclusive electrocardiogramm) and laboratory testing of the blood (clinical chemistry, hematology) and the urine (screening test, B-microglobuline) were within normal limits. Vital signs undulated within the physiological variability. Conclusion: The administration of autologous autovacine for the treatment of house dust mite asthma resulted in a reduction of the eNO increase upon bronchial mite challenge. In nine subjects and 306 injections, only a few mild local reactions and no systemic severe adverse events were observed. EudraCT Nr. 2005-005534-12 ClinicalTrials.gov ID NCT00677209
Background: Alterations in the DNA methylation pattern are a hallmark of leukemias and lymphomas. However, most epigenetic studies in hematologic neoplasms (HNs) have focused either on the analysis of few candidate genes or many genes and few HN entities, and comprehensive studies are required. Methodology/Principal Findings: Here, we report for the first time a microarray-based DNA methylation study of 767 genes in 367 HNs diagnosed with 16 of the most representative B-cell (n = 203), T-cell (n = 30), and myeloid (n = 134) neoplasias, as well as 37 samples from different cell types of the hematopoietic system. Using appropriate controls of B-, T-, or myeloid cellular origin, we identified a total of 220 genes hypermethylated in at least one HN entity. In general, promoter hypermethylation was more frequent in lymphoid malignancies than in myeloid malignancies, being germinal center mature B-cell lymphomas as well as B and T precursor lymphoid neoplasias those entities with highest frequency of gene-associated DNA hypermethylation. We also observed a significant correlation between the number of hypermethylated and hypomethylated genes in several mature B-cell neoplasias, but not in precursor B- and T-cell leukemias. Most of the genes becoming hypermethylated contained promoters with high CpG content, and a significant fraction of them are targets of the polycomb repressor complex. Interestingly, T-cell prolymphocytic leukemias show low levels of DNA hypermethylation and a comparatively large number of hypomethylated genes, many of them showing an increased gene expression. Conclusions/Significance: We have characterized the DNA methylation profile of a wide range of different HNs entities. As well as identifying genes showing aberrant DNA methylation in certain HN subtypes, we also detected six genes—DBC1, DIO3, FZD9, HS3ST2, MOS, and MYOD1—that were significantly hypermethylated in B-cell, T-cell, and myeloid malignancies. These might therefore play an important role in the development of different HNs.
Background & Aims: Thrombopoietin receptor agonists are a new class of compounds licenced for the treatment of immune thrombocytopenic purpura. They are currently being studied for patients with thrombopenia in advanced liver disease or under therapy for hepatitis C. There are indications that the risk for development of portal vein thrombosis in patients with advanced liver cirrhosis might be increased under therapy with thrombopoietin receptor agonists. We report a case of a patient with Child class B liver cirrhosis with concurrent immune thrombocytopenic purpura that developed portal vein thrombosis under therapy with the thrombopoietin receptor agonist romiplostim.
Methods: A 50-year-old woman with hepatitis C virus associated immune thrombocytopenic purpura and Child class B liver cirrhosis presented in our emergency with rapidly evolving hydropic decompensation and general malaise. For immune thrombocytopenic purpura, the patient was started on the thrombopoietin receptor agonist romiplostim nine months ago.
Results: During hospitalization, the platelet count was measured above 330,000/μl and partial portal vein thrombosis was diagnosed by imaging studies. The thrombotic event was assumed to be associated with the romiplostim treatment for immune thrombocytopenic purpura via excessive elevation of platelet count. After anticoagulation with heparin and cessation of romiplostim treatment, complete recanalisation of the portal vein was achieved.
Conclusions: We conclude that romiplostim should be used with precaution in patients with hepatitis C-associated immune thrombocytopenic purpura and advanced liver cirrhosis as the risk for thrombotic complications may increase significantly.
Während des Zellzykluses werden spezifische regulatorische Proteine, die Cycline exprimiert, die mit ihren spezifischen CDK (Cyclin Dependent Kinases) interagieren und sie hierdurch aktivieren. So interagiert in der frühen G1 Phase Cyclin D1 mit CDK4 und CDK6. Die D-Cyclin kontrollieren gemeinsam mit Cyclin E den G1 Restriktionspunkt. Rb wird durch diese D-Cycline und die assoziierten Kinasen CDK4/6 mehrfach phosphoryliert und kann nun Transkriptionsfaktoren wie E2F nicht mehr inhibieren und die nun freie E2F/ DP-Untereinheit ( = DNS-Bindungsprotein) kann Promotoraktivierung vermitteln und Gene aktivieren, die die S-Phase einleiten. Hiermit wird der Zelle der Fortschritt durch den Zellzyklus ermöglicht bis Rb gegen Ende des Zellzyklus durch Phosphatasen dephoshoryliert wird und die aus der Mitose hervorgegangenen Tochterzellen nach Ende der M-Phase erneut in der G1-Phase sind. CDK-Inhibitoren (CDKI) können diese Cyclin/CDK Komplexe in jeder Zellzyklusphase hemmen und Zellzyklusarrest auslösen. In der vorliegenden Arbeit sollte die Expression von Cyclin D1 und Retinoblastomgens immunhistochemisch untersucht werden. Es wurde versucht, mit der Avidin-Biotin-Enzymkomplexmethode die Proteinexpression des Retinoblastomgens mit einem monoklonalem Antikörper in Probeexzisionen von Mammakarzinomen der Jahre 1983 bis 1987 dazustellen, die in Paraffinum eingebettet waren. Trotz vielfacher Versuchswiederholungen gelang es nicht, eine Kernfärbung hervorzubringen, die wissenschaftlichem Standard genügte. Zum damaligen Zeitpunkt stand noch nicht viel know-how bezüglich der Kernfärbung mittels Antikörpern zur Verfügung. Vor allem nicht bei Präparaten, die bis zu 15 Jahre in Paraffinum eingebetet waren. Somit konnte eine verwertbare Kernfärbung der Gewebeschnitte, das Retinoblastomgen betreffend, nicht nachgewiesen werden und damit war es bedauerlicherweise auch nicht möglich, eine Korrelation zwischen Cyclin D1 und Retinoblastomgen im Mammakarzinom nachzuweisen. Bei der nun verbliebenen Analyse des Cyclin D1 wiesen von 198 Tumoren 10,6% (21 Präparate) eine positive Kernfärbung auf. Hierbei wurden die Präparate, die bei der lichtmikroskopischen Beurteilung der immunhistochemisch gefärbten Zellen einen Prozentsatz von 10% oder größer aufwiesen, wurden als positiv gewertet.13 von den 198 Tumoren zeigten eine Färbbarkeit zwischen 1%-10% auf und wurden per definitionem als negativ gewertet. Hieraus folgt, dass bei 164 Tumoren überhaupt keine Zellkernfärbung stattfand. Es zeigte sich, dass aufgrund der niedrigen positiven Fallzahlen nur schwer eine statische Signifikanz erreichbar sein würde. Das spiegelte unter anderem die Korrelation mit dem Menopausenstatus wieder, die einen p-Wert von 0,273 aufwies und sich hiermit einer statistischen Signifikanz entzog. Auch beim Vergleich von Cyclin D1 mit dem Ostrogen/Progesteron- Rezeptorstatus ist ein verwertbares Ergebnis nicht erreichbar (p=0,08) Eine prognostische Signifikanz des TNM-Stagings konnte bei T:p= 0,496; N:p=0,052 und M:p=0,720 nicht bestätigt werden. Zwar zeigte sich bei der Cyclin D1-Expression der Lymphknoten primär ein grenzwertig positiver Wert von p=0,047. Dieser wurde jedoch durch den kontrollierenden Fisher Exact-Test nicht bestätigt (p=0,052). Ebenfalls konnte keine signifikante Beziehung zum histologischen Tumortyp (p=0,553) und zum Differenzierungsgrad (p=0,575) nachgewiesen werden. Bei den Kaplan-Meier-Analysen in Bezug auf das rezidivfreie Intervall
(p=0,934), das metastasenfreie Intervall (p=0,386) sowie das krankheitsfreie Intervall (p=0,709), konnte kein signifikanter Parameter erhoben werden. Der Einfluss von Cyclin D1 auf das Gesamtüberleben spiegelt letztendlich auch keinen signifikanten Zusammenhang wider (p=0,830). Insgesamt zeigte sich bei keinem Parameter ein signifikanter Bezug. Dies ist wohl, wie auch bei der Versuchsreihe mit dem Retinoblastom, bei dem es ja zu überhaupt keiner verwertbaren Kernfärbung kam, auf das Alter der Probeexcisionen und der damals noch in Entwicklung befindlichen Verfahren zu erklären. Wobei hier nur gemutmaßt werden kann. Eine etablierte Methode jedoch, stand noch nicht zur Verfügung. In den letzten Jahren ist zunehmend wenig Augenmerk dem Gebiet der Cycline und des Retinoblastomgens, besonders im Hinblick auf das Mammakarzinom, gelegt worden. Vielleicht lässt sich mit den jetzigen etablierten Methoden eine Renaissance dieser interessanten Forschungsrichtung erwecken.
Psoriasis is a characteristic inflammatory and scaly skin condition with typical histopathological features including increased proliferation and hampered differentiation of keratinocytes. The activation of innate and adaptive inflammatory cellular immune responses is considered to be the main trigger factor of the epidermal changes in psoriatic skin. However, the molecular players that are involved in enhanced proliferation and impaired differentiation of psoriatic keratinocytes are only partly understood. One important factor that regulates differentiation on the cellular level is Ca2+. In normal epidermis, a Ca2+ gradient exists that is disturbed in psoriatic plaques, favoring impaired keratinocyte proliferation. Several TRPC channels such as TRPC1, TRPC4, or TRPC6 are key proteins in the regulation of high [Ca2+]ex induced differentiation. Here, we investigated if TRPC channel function is impaired in psoriasis using calcium imaging, RT-PCR, western blot analysis and immunohistochemical staining of skin biopsies. We demonstrated substantial defects in Ca2+ influx in psoriatic keratinocytes in response to high extracellular Ca2+ levels, associated with a downregulation of all TRPC channels investigated, including TRPC6 channels. As TRPC6 channel activation can partially overcome this Ca2+ entry defect, specific TRPC channel activators may be potential new drug candidates for the topical treatment of psoriasis.
Background: H5N1 influenza vaccines, including live intranasal, appear to be relatively less immunogenic compared to seasonal analogs. The main influenza virus surface glycoprotein hemagglutinin (HA) of highly pathogenic avian influenza viruses (HPAIV) was shown to be more susceptible to acidic pH treatment than that of human or low pathogenic avian influenza viruses. The acidification machinery of the human nasal passageway in response to different irritation factors starts to release protons acidifying the mucosal surface (down to pH of 5.2). We hypothesized that the sensitivity of H5 HA to the acidic environment might be the reason for the low infectivity and immunogenicity of intranasal H5N1 vaccines for mammals. Methodology/Principal Findings: We demonstrate that original human influenza viruses infect primary human nasal epithelial cells at acidic pH (down to 5.4), whereas H5N1 HPAIVs lose infectivity at pH <= 5.6. The HA of A/Vietnam/1203/04 was modified by introducing the single substitution HA2 58K -> I, decreasing the pH of the HA conformational change. The H5N1 reassortants containing the indicated mutation displayed an increased resistance to acidic pH and high temperature treatment compared to those lacking modification. The mutation ensured a higher viral uptake as shown by immunohistochemistry in the respiratory tract of mice and 25 times lower mouse infectious dose50. Moreover, the reassortants keeping 58K -> I mutation designed as a live attenuated vaccine candidate lacking an NS1 gene induced superior systemic and local antibody response after the intranasal immunization of mice. Conclusion/Significance: Our finding suggests that an efficient intranasal vaccination with a live attenuated H5N1 virus may require a certain level of pH and temperature stability of HA in order to achieve an optimal virus uptake by the nasal epithelial cells and induce a sufficient immune response. The pH of the activation of the H5 HA protein may play a substantial role in the infectivity of HPAIVs for mammals.
Glycyrrhizin is known to exert antiviral and anti-inflammatory effects. Here, the effects of an approved parenteral glycyrrhizin preparation (Stronger Neo-Minophafen C) were investigated on highly pathogenic influenza A H5N1 virus replication, H5N1-induced apoptosis, and H5N1-induced pro-inflammatory responses in lung epithelial (A549) cells. Therapeutic glycyrrhizin concentrations substantially inhibited H5N1-induced expression of the pro-inflammatory molecules CXCL10, interleukin 6, CCL2, and CCL5 (effective glycyrrhizin concentrations 25 to 50 µg/ml) but interfered with H5N1 replication and H5N1-induced apoptosis to a lesser extent (effective glycyrrhizin concentrations 100 µg/ml or higher). Glycyrrhizin also diminished monocyte migration towards supernatants of H5N1-infected A549 cells. The mechanism by which glycyrrhizin interferes with H5N1 replication and H5N1-induced pro-inflammatory gene expression includes inhibition of H5N1-induced formation of reactive oxygen species and (in turn) reduced activation of NFKappaB, JNK, and p38, redox-sensitive signalling events known to be relevant for influenza A virus replication. Therefore, glycyrrhizin may complement the arsenal of potential drugs for the treatment of H5N1 disease.
Aufgrund der problematischen Situation von mobilen Notebook-Arbeitsplätzen mit mannigfaltigen negativen Einflüssen auf den Muskel- und Skelettapparat wurde ein neuartiges, wandlungsfähiges Notebook entwickelt. Dieses besitzt ein ausziehbares Display. Ziel dieses Forschungsvorhabens war die erste wissenschaftliche Analyse und Evaluation der Anwendung dieses Notebooktyps. Es wurden verschiedene Testungen durchgeführt, die die Eigenschaften des Displays, welches sich mit Teleskopschienen nach oben herausziehen lässt, auf wissenschaftlicher Ebene analysiert.
In der Studie wurden Probanden in unterschiedlichen Stellungen bei der Arbeit an einem klassischen Notebook mit gewöhnlicher Notebook-Stellung, sowie an einem höhenverstellbaren Notebook untersucht. Die Daten zeigen, dass es hochsignifikante Unterschiede in den unterschiedlichen Stellungen gibt. Die ausgefahrene Stellung des höhenverstellbaren Notebooks ist dabei mit einem hochsignifikant geringeren Neigungswinkel des Kopfes verbunden. Da die vertikale Belastung der WS direkt von der Neigung des Kopfes abhängig ist, ist davon auszugehen, dass die ausgefahrene Displaystellung eine wesentlich geringere vertikale Belastung der Wirbelkörper induziert als eine gewöhnliche Notebookhaltungsposition. Diese Eigenschaften des höhenverstellbaren Notebooks entsprechen eher den ergonomischen Forderungen der BildscharbV. In Hinblick auf eine Trennung von Bildschirm und Tastatur, wie es die BildscharbV vorsieht, lassen sich allerdings die Defizite von Notebooks funktionsbedingt nicht ausräumen.
Die Untersuchungen zeigen, dass es keine Unterschiede zwischen Männern und Frauen bezüglich des Kopfneigungswinkels gibt.
Die Untersuchungen zeigen ferner, dass es in dieser Hinsicht auch keine Unterschiede zwischen Sehhilfeträgern und Nicht-Sehhilfeträgern gibt.
Zukünftige Studien sollten den Einsatz bei Patienten mit Erkrankungen des Muskel- und Skelettapparates untersuchen. Für zukünftige Studien sind darüber hinaus Einflüsse auf den gesamten oberen Haltungsapparat, sowie die Position der Tastatur von Interesse.
Hypoxie und Stickstoffmonoxid (NO) sind wichtige Mediatoren von akuten und chronischen Erkrankungen sowie auch von Tumoren. Makrophagen spielen eine zentrale Rolle bei der Eliminierung von Pathogenen aber auch bei der Induktion, Entwicklung und Metastasierung von Tumoren. Wenn Makrophagen in verletztes Gewebe, einen Entzündungsherd oder in einen Tumor einwandern, sind sie einem Umfeld ausgesetzt, das durch Hypoxie und die Produktion von NO und ROS erheblichen Stress auf die Zellen ausübt. Dieser Zellstress wirkt sich auf das Redoxgleichgewicht und damit auf die Signaltransduktion der Zellen aus. Im ersten Teil meiner Arbeit wurde mittels einer Micoarray-Analyse die Interaktion von hypoxischen und NO-vermittelten Signalen in Makrophagen und deren Bedeutung für die Zellen im entzündlichen Umfeld ermittelt. In RAW 264.7 Makrophagen wurden 196 Gene als Hypoxie-reguliert 85 Gene als DETA-NO-reguliert identifiziert. Die Mehrzahl der Gene (292) wurde jedoch von einer Kombination aus Hypoxie und DETA-NO reguliert und lediglich 14 Gene wurden in allen drei Ansätzen identifiziert. Aus der Gruppe der durch Hypoxie-und DETA-NO-regulierten Transkripte zeigte Sesn2 als Peroxiredoxin (Prdx) Reparatur-Protein eine signifikant höhere Induktion durch DETA-NO im Vergleich zur Hypoxie. Mit Hilfe von HIF-1α-/- Maus-Peritonealmakrophagen wurde Sesn2 als sowohl Hypoxie- und NO-reguliertes HIF-1α Zielgen identifiziert. Eine Vorinkubation der RAW 264.7 Zellen mit DETA-NO reduzierte die Bildung von überoxidiertem, inaktivem Prdx durch H2O2. Die Reduktion an überoxidiertem Prdx durch eine Vorinkubation mit DETA-NO konnte mittels eines siRNA knockdowns auf Sesn2 zurückgeführt und Sesn2 als Prdx-Reduktase etabliert werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Vorinkubation von Makrophagen mit NO die Akkumulation von Sesn2 HIF-1α-abhängig induziert und somit Prdxs vor einer Überoxidierung durch ROS schützt. Die Aktivierung von HIF-1α durch Hypoxie oder NO kann somit die Vitalität von Zellen in einem entzündlichen Mikroumfeld verbessern. Im zweiten Teil meiner Arbeit wurde mittels konditioneller knockouts von HIF-2α und HIF-2α in myeloiden Zellen deren Auswirkung auf die Tumorentwicklung im PyMT Tumormodell untersucht. Die Tumorbelastung der Tiere zeigte in Folge der myeloiden knockouts von 1α und HIF-2α nur eine leichte Tendenz zu geringerer Tumorbelastung. Im Gegensatz zum myeloiden HIF-2α knockout beschleunigte der knockout von HIF-1α die Tumorinzidenz in PyMT Mäusen verlangsamte jedoch die Tumorentwicklung. Zusätzlich führte der myeloide knockout von HIF-1α und HIF-2α zu verstärkter Tumorhypoxie. Dies konnte auf eine Beeinträchtigung der Tumorangiogenese in den Tumorkernzonen zurückgeführt werden, wobei die Angiogenese durch das Fehlen von myeloidem HIF-1α am stärksten beeinträchtigt wurde. Während der Entstehung eines Tumors und dessen Progression werden die Tumorumgebung, das sogenannte Stroma, und der Tumor selbst von unterschiedlichen Immunzellen infiltriert. Der myeloide knockout von HIF-1α hatte erheblichen Einfluss auf die Immunzellverteilung im Tumorgewebe. Es wanderten weniger Makrophagen und B Zellen in den Tumor ein, wohingegen die Zahl von CD4+ T Helfer Zellen signifikant erhöht war. Zusätzlich wurde die Reifung der Dendritischen Zellen (DCs) durch den myeloiden knockout von HIF-1α erheblich beeinträchtigt. Der myeloide knockout von HIF-2α resultierte lediglich in einer verminderten Zahl an B Zellen und T Zellen im Tumorgewebe. Wildtyp und HIF-2α-/- Makrophagen, die hypoxische Tumorareale infiltrierten wiesen eine erhöhte Akkumulation von HIF-1α Protein auf. Makrophagen mit einem knockout von HIF-1α zeigten daraus folgend keine Akkumulation des HIF-1α Proteins in hypoxischen Tumorarealen. Darüber hinaus wurde Ym1 in allen Makrophagen-Genotypen im Tumorgewebe gleichstark exprimiert, wohingegen die Expression von iNOS im Tumorgewebe durch den myeloiden knockout von HIF-1α und HIF-2α verringert war. Die kolokalisierte Expression von iNOS und Ym1 in den Tumor-assoziierten Makrophagen deutet auf eine sowohl pro- als auch anti-inflammatorische Aktivierung der Makrophagen im Tumor hin. Die Ergebnisse der Immunzellverteilung von Makrophagen, unreifen DCs, CD4+ T Helfer Zellen sowie auch die verminderte iNOS-Expression weisen jedoch auf ein eher anti-inflammatorisches Tumormileu der PyMT+/-/HIF-1α -/- Tiere hin. Dies zeigt, dass HIF-1α in Makrophagen an der Entstehung eines inflammatorischen Tumormileus beteiligt ist.
Background: Although literature provides support for cognitive behavioral therapy (CBT) as an efficacious intervention for social phobia, more research is needed to improve treatments for children. Methods: Forty four Caucasian children (ages 8-14) meeting diagnostic criteria of social phobia according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.; APA, 1994) were randomly allocated to either a newly developed CBT program focusing on cognition according to the model of Clark and Wells (n = 21) or a wait-list control group (n = 23). The primary outcome measure was clinical improvement. Secondary outcomes included improvements in anxiety coping, dysfunctional cognitions, interaction frequency and comorbid symptoms. Outcome measures included child report and clinican completed measures as well as a diagnostic interview. Results: Significant differences between treatment participants (4 dropouts) and controls (2 dropouts) were observed at post test on the German version of the Social Phobia and Anxiety Inventory for Children. Furthermore, in the treatment group, significantly more children were free of diagnosis than in wait-list group at post-test. Additional child completed and clinician completed measures support the results. Discussion: The study is a first step towards investigating whether CBT focusing on cognition is efficacious in treating children with social phobia. Future research will need to compare this treatment to an active treatment group. There remain the questions of whether the effect of the treatment is specific to the disorder and whether the underlying theoretical model is adequate. Conclusion: Preliminary support is provided for the efficacy of the cognitive behavioral treatment focusing on cognition in socially phobic children. Active comparators should be established with other evidence-based CBT programs for anxiety disorders, which differ significantly in their dosage and type of cognitive interventions from those of the manual under evaluation (e.g. Coping Cat).
In Israel, Vipera xantina palestinae (V.x.p.) is the most common venomous snake, accounting for several hundred cases of envenomation in humans and domestic animals every year, with a mortality rate of 0.5 to 2%. In this review we will briefly address the research developments relevant to our present understanding of the structure and function of V.x.p. venom with emphasis on venom disintegrins. Venom proteomics indicated the presence of four families of pharmacologically active compounds: (i) neurotoxins; (ii) hemorrhagins; (iii) angioneurin growth factors; and (iv) different types of integrin inhibitors. Viperistatin, a α1β1selective KTS disintegrin and VP12, a α2β1 selective C-type lectin were discovered. These snake venom proteins represent promising tools for research and development of novel collagen receptor selective drugs. These discoveries are also relevant for future improvement of antivenom therapy towards V.x.p. envenomation.
Introduction: Systemic inflammation (e.g. following surgery) involves Toll-like receptor (TLR) signaling and leads to an endocrine stress response. This study aims to investigate a possible influence of TLR2 and TLR4 single nucleotide polymorphisms (SNPs) on perioperative adrenocorticotropic hormone (ACTH) and cortisol regulation in serum of cardiac surgical patients. To investigate the link to systemic inflammation in this context, we additionally measured 10 different cytokines in the serum. Methods: 338 patients admitted for elective cardiac surgery were included in this prospective observational clinical cohort study. Genomic DNA of patients was screened for TLR2 and TLR4 SNPs. Serum concentrations of ACTH, cortisol, interferon (IFN)-, interleukin (IL)-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, tumor necrosis factor (TNF)- and granulocyte macro-phage-colony stimulating factor (GM-CSF) were determined before surgery, immediately post surgery and on the first postoperative day. Results: 13 patients were identified as TLR2 SNP carrier, 51 as TLR4 SNP carrier and 274 pa-tients as non-carrier. Basal levels of ACTH, cortisol and cytokines did not differ between groups. In all three groups a significant, transient perioperative rise of cortisol could be ob-served. However, only in the non-carrier group this was accompanied by a significant ACTH rise, TLR4 SNP carriers had significant lower ACTH levels compared to non-carriers ((mean[95% confidence intervals]) non-carriers: 201.9[187.7 to 216.1]pg/ml; TLR4 SNP car-riers: 149.9[118.4 to 181.5]pg/ml; TLR2 SNP carriers: 176.4[110.5 to 242.3]pg/ml). Compared to non-carriers, TLR4 SNP carriers showed significant lower serum IL-8, IL-10 and GM-CSF peaks ((mean[95% confidence intervals]): IL-8: non-carriers: 42.6[36.7 to 48.5]pg/ml, TLR4 SNP carriers: 23.7[10.7 to 36.8]pg/ml; IL-10: non-carriers: 83.8[70.3 to 97.4]pg/ml, TLR4 SNP carriers: 54.2[24.1 to 84.2]pg/ml; GM-CSF: non-carriers: 33.0[27.8 to 38.3]pg/ml, TLR4 SNP carriers: 20.2[8.6 to 31.8]pg/ml). No significant changes over time or between the groups were found for the other cytokines. Conclusions: Regulation of the immunoendocrine stress response during systemic inflamma-tion is influenced by the presence of a TLR4 SNP. Cardiac surgical patients carrying this ge-notype showed decreased serum concentrations of ACTH, IL-8, IL-10 and GM-CSF. This finding might have impact on interpreting previous and designing future trials on diagnosing and modulating immunoendocrine dysregulation (e.g. adrenal insufficiency) during systemic inflammation and sepsis.
Das Schilddrüsenkarzinom (SK) ist der häufigste maligne endokrine Tumor des
Menschen. Histologisch lässt er sich in eine differenzierte (papilläre: pap, follikuläre:
fol) und eine undifferenzierte (anaplastische, medulläre) Form unterteilen.
Bisher gilt die Strahlenexposition im Kindesalter als einzig gesicherter Risikofaktor
für die Entstehung des differenzierten SK.
Vitamin D hat neben seiner zentralen Regulationsfunktion im Calcium- und
Phosphatstoffwechsel antiproliferative, apoptotische, antiangiogenetische und
immunmodulierende Eigenschaften und ist daher mit der Pathogenese von Tumoren
assoziiert.
Auf der Suche nach genetischen Risikomarkern für das differenzierte SK hat die
vorliegende Arbeit Polymorphismen und Haplotypen der am Vitamin D Metabolismus
beteiligten Enzyme, der 25-Hydroxylase (CYP2R1-rs10741657), der 1α-
Hydroxylase (CYP27B1-rs10877012), der 24-Hydroxylase (CYP24A1-rs2296241,
CYP24A1-rs2248137) sowie des Vitamin D bindenden Proteins (DBP-rs4588,
DBP-rs7041) und des Vitamin D Rezeptors (ApaI, BsmI, FokI, TaqI) untersucht.
Im gesamten Patientenkollektiv war das Allel G des CYP24A1-rs2296241-SNP
und das Allel A des CYP27B-rs10877012-SNPs im Vergleich zu den gesunden
Kontrollen häufiger vorzufinden. In der Untergruppe der Patienten mit ausschließlich
fol SK zeigte sich das Allel a des ApaI-SNPs öfter. Bei allen erkrankten
Frauen kam das Allel A des CYP27B-rs10877012-SNPs zahlreicher vor.
Während das Allel C des DBP-rs4588-SNP, das Allel G des DBP-rs7041-SNPs,
die Genotypen aa und Aa des ApaI-SNPs bei Frauen mit fol SK häufiger vorkamen,
wurde das Allel A des CYP27B-rs10877012-SNPs bei Frauen mit pap SK
vermehrt vorgefunden. Bei Männern mit fol SK waren der Genotyp GG und AA
und das Allel G des CYP24A1-rs2296241-SNP vielfacher vorzufinden und bei
Männern mit pap SK das Allel G des CYP24A1-rs2248137-SNP. Die verbleibenden
untersuchten Polymorphismen CYP2R1-rs10741657, FokI, TaqI und BsmI
zeigten keine Assoziation mit dem differenzierten SK. Die oben aufgeführten
Genotypen bzw. Allele können folglich als Risikomarker für das differenzierte
SK gelten. Da sich das fol SK in der Feinnadelbiopsie nicht vom fol Adenom
abgrenzen lässt, könnten die in der Subgruppe der fol SK häufiger vorgefundenen
Allele möglicherweise als diagnostische Marker zur präoperativen Planung
beitragen.
SNPs können zu funktionellen Unterschieden ihrer Proteine führen und damit
direkte Auswirkungen auf den Vitamin D-Spiegel und die Tumorgenese haben.
Daher wurden die Genotypen mit den Vitamin D-Spiegeln korreliert. Die Genotypen
CC und AC von DBP-rs4588, sowie die Genotypen GT von DBP-rs7041, GG
und AG von CYP2R1-rs10741657, AC und CC von CYP27B1-rs10877012, CG von
CYP24A1-rs2248137, AA von CYP24A1-rs2296241 und FF von FokI waren mit einem
niedrigeren 1,25(OH)2D3-Spiegel assoziiert. Die Korrelation mit 25(OH)D3
war unauffällig. Folglich können diese Genotypen für den niedrigen
1,25(OH)2D3-Spiegel einerseits selbst verantwortlich sein oder aber andererseits
in einem starken Linkage Disequilibrium zu einem dafür ursächlichen Genotyp
stehen. In jedem Fall könnten sie eine schlechtere Prognose für das differenzierte
SK bedeuten.
Da mehrere SNPs zusammen die Tumorgenese beeinflussen können, hat die
vorliegende Arbeit Haplotypen des CYP24A1-rs2248137 und des CYP24A1-
rs2296241, sowie den vier SNPs des VDR und den beiden DBP-SNPs gebildet.
Die Auswertung auf eine Assoziation mit dem differenzierten SK ergab zahlreiche
Haplotypen, die je nachdem ob sie häufiger oder seltener vorkamen, als
Risikomarker oder protektive Marker gehandelt werden können.
Zahlreiche Krebsarten sind mit einem Vitamin D-Mangel assoziiert. Daher wurde
überprüft ob dies auch für das SK zutrifft. Während die 25(OH)D3-
Konzentration bei Patienten mit differenziertem SK im Normalbereich lag, war
1,25(OH)2D3 statistisch signifikant erniedrigt. Diese Ergebnisse zeigen, dass
sich das SK durch einen noch ungeklärten Mechanismus vor dem antikanzerogenen
1,25(OH)2D3 schützt.
Die vorliegende Arbeit hat erstmals SNPs und Haplotypen der am Vitamin D
Metabolismus beteiligten Proteine im Hinblick auf das differenzierte SK untersucht
und konnte eine Assoziation belegen. Außerdem konnte gezeigt werden,
dass das SK mit niedrigen 1,25(OH)2D3-Spiegeln verbunden ist und stützt damit
die These, nach der diverse Tumorarten mit einem 1,25(OH)2D3-Mangel einhergehen.
Die vorgefundene Assoziation von genetischen SNPs und Haplotypen
mit dem differenzierten SK legt funktionelle Unterschiede der Proteine nahe.
Weitere Untersuchungen sind daher notwendig um die vorgefundene Assoziation
zu fundieren.
Ziel: Experimentelle Optimierung der Kontrastmitteldichte und Evaluation des Einflusses der Kontrastmitteldichte auf die Strahlendosis in der Multidetektor Computertomographie (MDCT) beziehungsweise welchen Einfluss hat die Dosis (kV und mAs) auf das Kontrastverhalten.
Material und Methoden: 100 ml unverdünntes Kontrastmittel (Imeron 400 MCT, Nycomed, Konstanz, Germany) wurde in einer Verdünnungsreihe jeweils (um die Hälfte bis KM5) mit 0,9% NaCl verdünnt (KM 1 bis KM 31). KM 31 enthält demnach nur noch reines 0,9 % NaCl. Die Verdünnungsreihe wurde in einem 16 Zeilen-CT (Sensation 16, Siemens Medical System, Erlangen, Germany) mit 5 mm Schichtdicke und einem Inkrement von 0,75 mm gescannt (Scann-Protokoll: 80, 100, 120 und 140 kV jeweils mit 20, 50, 80, 110 und 140 mAs). Nach dem Scan erfolgten MIP Rekonstruktionen in coronarer Schichführung mit 2, 5 und 10 mm Schichtdicke. Die KM-Dichte (HE) wurde jeweils in 2, 5 und 10 mm Schichtdicke gemessen. Um die Dosiswerte zu bestimmen wurden das „Dose Length Product“ (DLP) und das „ Volumen-Computer-Tomographie-Dosis-Index“ (CTDIvol) für jedes Scann-Protokoll berechnet.
Ergebnisse: Die Verdünnungsreihe 10 (KM 10) zeigte bei 80kV den identischen Kontrast (im Mittel 543,00 HE) wie die Verdünnungsreihe 5 (KM 5) bei 140 kV (im Mittel 527,52 HE). KM 5 beinhaltete 6,25 ml Imeron 400 MCT mit 93,75 ml 0,9% NaCl, KM 10 beinhaltete 3 ml Imeron 400 MCT verdünnt mit 97 ml 0,9% NaCl. Dies bedeutet ein Einsparungspotential von mehr als 50% an Kontrastmittel. Die niedrigste Dosis bei bestem Kontrast und vertretbarem Rauschen ergab sich für die Verdünnungsreihe 14 (KM 14) bei 80 kV/140 mAs mit Dichtewerten von 197,00 HE und einem DLP von 128 μGym2 und für die Verdünnungsreihe 13 (KM13) bei 100 kv/80 mAs mit Dichtewerten von 222,03 (DLP von 149 μGym2).
Schlussfolgerung: Auch bei niedrigen Strahlendosen besteht weiterhin ein Einsparungspotential für Kontrastmittel mit der Möglichkeit einer weiteren Reduktion kontrastmittelinduzierter Nebenwirkungen. Der Röhrenstrom (mAs) hat keinen Einfluss auf das Kontrastverhalten. Die Dichte wird sehr stark von der Röhrenspannung (kV) beeinflusst - mit niedriger kV-Werte wird der Kontrast erhöht. Diese Tatsache können zur Strahlenreduktion genutzt werden.
NK cells are part of the innate immune system, and are important players in the body’s first defence line against virus-infected and malignantly transformed cells. While T cells recognize neoplastic cells in an MHC-restricted fashion, NK cells do not require prior sensitization and education about the target. In leukemia and lymphoma patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation not only T cells but also NK cells have been found to mediate potent graft-versus-tumor effects. Hence, autologous or donor-derived NK cells hold great promise for cancer immunotherapy. Since the generation of highly purified NK cell products for clinical applications is labor-intensive and time consuming, established human NK cell lines such as NK-92 are also being considered for clinical protocols. NK-92 cells display phenotypic and functional characteristics similar to activated primary NK cells. While NK-92 cells are highly cytotoxic towards malignant cells of hematologic origin, they do not affect healthy human tissues. NK-92 cells can be expanded under GMP-compliant conditions, and can therefore be provided in sufficient numbers with defined phenotypic characteristics for clinical applications. Safety of NK-92 cells for adoptive immunotherapy was already shown in two phase I/II clinical trials...