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Background Drug resistance to chemotherapy is often associated with increased malignancy in neuroblastoma (NB). One explanation for the link between resistance and malignancy might be that resistance facilitates cancer progression and invasion. To investigate this hypothesis, adhesion, transendothelial penetration and NCAM (CD56) adhesion receptor expression of drug-resistant versus drug-sensitive NB tumor cells were evaluated. Methods Acquired drug resistance was mimicked by exposing parental UKF-NB-2, UKF-NB-3 or IMR-32 tumor cells to increasing concentrations of vincristine- (VCR) or doxorubicin (DOX) to establish the resistant tumor cell sublines UKF-NB-2VCR, UKF-NB-2DOX, UKF-NB-3VCR, UKF-NB-3DOX, IMR-32VCR and IMR-32DOX. Additionally, the malignant behaviour of UKF-NB-4, which already possessed the intrinsic multidrug resistance (MDR) phenotype, was analyzed. UKF-NB-4 exposed to VCR or DOX were designated UKF-NB-4VCR or UKF-NB-4DOX. Combined phase contrast - reflection interference contrast microscopy was used to separately evaluate NB cell adhesion and penetration. NCAM was analyzed by flow cytometry, western blot and RT-PCR. Results VCR and DOX resistant tumor sublines showed enhanced adhesion and penetration capacity, compared to their drug naive controls. Strongest effects were seen with UKF-NB-2VCR, UKF-NB-3VCR and IMR-32DOX. DOX or VCR treatment also evoked increased invasive behaviour of UKF-NB-4. The process of accelerated tumor invasion was accompanied by decreased NCAM surface and protein expression, and down-regulation of NCAM coding mRNA. Transfection of UKF-NB-4VCR cells with NCAM cDNA led to a significant receptor up-regulation, paralleled by diminished adhesion to an endothelial cell monolayer. Conclusions It is concluded that NB cells resistant to anticancer drugs acquire increased invasive capacity relative to non-resistant parental cells, and that enhanced invasion is caused by strong down-regulation of NCAM adhesion receptors.
The genome, antigens of human cytomegalovirus (HCMV) are frequently found in prostatic carcinoma. However, whether this infection is causative or is an epiphenomenon is not clear. We therefore investigated the ability of HCMV to promote metastatic processes, defined by tumor cell adhesion to the endothelium, extracellular matrix proteins. Experiments were based on the human prostate tumor cell line PC3, either infected with the HCMV strain Hi (HCMVHi) or transfected with cDNA encoding the HCMV-specific immediate early protein IEA1 (UL123) or IEA2 (UL122). HCMVHi upregulated PC3 adhesion to the endothelium, to the extracellular matrix proteins collagen, laminin, fibronectin. The process was accompanied by enhancement of β1-integrin surface expression, elevated levels of integrin-linked kinase, phosphorylation of focal adhesion kinase. IEA1 or IEA2 did not modulate PC3 adhesion or β1-integrin expression. Based on this in vitro model, we postulate a direct association between HCMV infection, prostate tumor transmigration, which is not dependent on IEA proteins. Integrin overexpression, combined with the modulation of integrin-dependent signalling, seems to be, at least in part, responsible for a more invasive PC3Hi tumor cell phenotype. Elevated levels of c-myc found in IEA1-transfected or IEA2-transfected PC3 cell populations might promote further carcinogenic processes through accelerated cell proliferation.
Der Morbus Parkinson tritt in der Regel sporadisch auf und ist nach dem Morbus Alzheimer die häufigste degenerative Erkrankung des menschlichen Nervensystems. Sie ist bei nicht-menschlichen Wirbeltieren unbekannt und befällt außer dem Nervensystem keine anderen Organe. Wie bei vielen anderen Krankheiten auch erkennt der Kliniker nur die späten und bereits Symptome verursachenden Stadien des Morbus Parkinson. Spezielle Fehlfunktionen der Motorik, wie Hypokinese, Rigor, Ruhetremor weisen zwar auf die Erkrankung hin, können jedoch unter dem Bild eines »Parkinsonismus« auch bei anderen Krankheiten auftreten. Kennzeichnend dagegen ist ein eigenartiger pathologischer Prozess, der sich durch die Entwicklung von Einschlusskörpern in Nervenzellen auszeichnet. Der Prozess beschränkt sich auf wenige empfängliche Nervenzelltypen im zentralen, peripheren und enterischen Nervensystem. Die Einschlusskörper entwickeln sich nicht spontan und erscheinen auch nicht regelmäßig im Verlauf der Alterung des Nervensystems, selbst bei über Hundertjährigen nicht. Man hat also Grund, sie als pathologische Bildungen zu betrachten, auch wenn sie anfänglich in nur geringer Dichte im Nervengewebe auftreten. Die frühen symptomfreien Stadien der Krankheit lassen sich erst nach dem Tod der Patienten nachweisen. Wesentliche Kriterien für die Stellung einer postmortalen Diagnose sind die Einschlusskörper. Wie sie sich entwickeln und in den verschiedenen Stadien der Krankheit im Nervensystem ausbreiten, beschreiben Prof. Dr. Heiko Braak und Dr. Dr. Kelly Del Tredici.
Mit der Neuregelung der Studienplatzverteilung von 2005 haben die Universitäten in Deutschland die Möglichkeit, bis zu 60% der Studienplätze nach universitätseigenen Kriterien zu vergeben. Implizit wird vom Gesetzgeber und der öffentlichen Meinung gefordert, nicht-leistungsbezogene Kriterien und Persönlichkeitsmerkmale verstärkt zur Bewerberauswahl einzusetzen (Motivation, Identifikation, Vermeidung von Fehlvorstellungen). Da in Anbetracht der Bewerberzahlen mündliche Auswahlgespräche als ungeeignet erscheinen, wurde vom Fachbereich Medizin der Johann Wolfgang Goethe Universität ein Fragebogen entworfen, um nichtschulische Leistungen zu erfassen. Dieser Fragebogen wurde am Beginn des Wintersemesters 2005/2006 von allen Studienanfängern der JWG-Universität Frankfurt und der Medizinischen Universität Innsbruck ausgefüllt. Entgegen der initialen Erwartungen der Verfasser gaben nur etwa 15% Prozent Medizin-spezifische berufliche Vorerfahrungen an (Rettungsdienst, Ausbildung als Krankenschwester/pfleger oder ähnliches); dagegen wurden von etwa 60% angegeben, mindestens ein Musikinstrument zu spielen oder länger sportlich aktiv gewesen zu sein. Die Zusammenstellung der Selbstangaben zeigt, dass Medizin-relevante Vorkenntnisse nur bei einem kleinen Anteil der Studienbewerber in größerem Umfang vorhanden sind. Aufgrund der großen Streuung in der Art und Dauer der angegebenen Vorleistungen sollte die Erhebung von Parametern zur Beurteilung von soft skills, z.B. durch Online-Fragebogen, als (Vor)Selektionsinstrument nur sehr vorsichtig eingesetzt werden.
Background While there is enough convincing evidence in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL), the data on the pre-natal origin in childhood acute myeloid leukemia (AML) are less comprehensive. Our study aimed to screen Guthrie cards (neonatal blood spots) of non-infant childhood AML and ALL patients for the presence of their respective leukemic markers. Methods We analysed Guthrie cards of 12 ALL patients aged 2–6 years using immunoglobulin (Ig) and T-cell receptor (TCR) gene rearrangements (n = 15) and/or intronic breakpoints of TEL/AML1 fusion gene (n = 3). In AML patients (n = 13, age 1–14 years) PML/RARalpha (n = 4), CBFbeta/MYH11 (n = 3), AML1/ETO (n = 2), MLL/AF6 (n = 1), MLL/AF9 (n = 1) and MLL/AF10 (n = 1) fusion genes and/or internal tandem duplication of FLT3 gene (FLT3/ITD) (n = 2) were used as clonotypic markers. Assay sensitivity determined using serial dilutions of patient DNA into the DNA of a healthy donor allowed us to detect the pre-leukemic clone in Guthrie card providing 1–3 positive cells were present in the neonatal blood spot. Results In 3 patients with ALL (25%) we reproducibly detected their leukemic markers (Ig/TCR n = 2; TEL/AML1 n = 1) in the Guthrie card. We did not find patient-specific molecular markers in any patient with AML. Conclusion In the largest cohort examined so far we used identical approach for the backtracking of non-infant childhood ALL and AML. Our data suggest that either the prenatal origin of AML is less frequent or the load of pre-leukemic cells is significantly lower at birth in AML compared to ALL cases.
Im Altenheim gehören Psychopharmaka ganz selbstverständlich zum Pflegealltag. Damit daraus keine gefährliche Routine entsteht, hat ein Team aus Gerontopsychiatern, Medizinethikern und Juristen der Johann Wolfgang Goethe-Universität ein Frankfurter Pflegeheim auf dessen Wunsch hin unter die Lupe genommen. Ihr Maßnahmenkatalog gibt allen beteiligten Personen und Institutionen und sogar der Politik Hinweise, wie mehr Achtsamkeit im Umgang mit diesen Medikamenten erreicht werden kann. Es geht nämlich keineswegs darum, Psychopharmaka generell zu verteufeln. In manchen Fällen bemängeln die Fachleute, dass notwendige Antidementiva oder Antidepressiva nicht verschrieben wurden, in anderen wurden dagegen Doppelmedikation und oft zu lange Therapiedauer gerügt. Die Wissenschaftler entwickeln über 70 Handlungsempfehlungen, mit denen die Versorgung optimiert und somit die Lebensqualität der Bewohner erhöht werden kann.
Cyclic GMP-dependent protein kinases protein kinase G (PKG) Iα and PKGIβ are major mediators of cGMP signaling in the cardiovascular system. PKGIα is present in the heart, although its role in protection against ischemia/reperfusion injury is not known. We investigated the direct effect of PKGIα against necrosis and apoptosis following simulated ischemia (SI) and reoxygenation (RO) in cardiomyocytes. Adult rat cardiomyocytes were infected with adenoviral vectors containing hPKGIα or catalytically inactive mutant hPKGIαK390A. After 24 h, the cells were subjected to 90 min of SI and 2 h RO for necrosis (trypan blue exclusion and lactate dehydrogenase release) or 18 h RO for apoptosis studies. To evaluate the role of KATP channels, subgroups of cells were treated with 5-hydroxydecanoate (100 μm), HMR1098 (30 μm), or glibenclamide (50 μm), the respective blockers of mitochondrial, sarcolemmal, or both types of KATP channels prior to SI. The necrosis observed in 33.7 ± 1.6% of total myocytes in the SI-RO control group was reduced to 18.6 ± 0.8% by PKGIα (mean ± S.E., n = 7, p < 0.001). The apoptosis observed in 17.9 ± 1.3% of total myocytes in the SI-RO control group was reduced to 6.0 ± 0.6% by PKGIα (mean ± S.E., n = 7, p < 0.001). In addition, PKGIα inhibited the activation of caspase-3 after SI-RO in myocytes. Myocytes infected with the inactive PKGIαK390A mutant showed no protection. PKGIα enhanced phosphorylation of Akt, ERK1/2, and JNK, increased Bcl-2, inducible nitric-oxide synthase, endothelial nitric-oxide synthase, and decreased Bax expression. 5-Hydroxydecanoate and glibenclamide abolished PKGIα-mediated protection against necrosis and apoptosis. However, HMR1098, had no effect. A scavenger of reactive oxygen species, as well as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase, ERK, JNK1, and NOS, also blocked PKGIα-mediated protection against necrosis and apoptosis. These results show that opening of mitochondrial KATP channels and generation of reactive oxygen species, in association with phosphorylation of Akt, ERK, and JNK, and increased expression of NOS and Bcl-2, play an essential role in the protective effect of PKGIα.
Activation by diazoxide and inhibition by 5-hydroxydecanoate are the hallmarks of mitochondrial ATP-sensitive K+ (K(ATP)) channels. Opening of these channels is thought to trigger cytoprotection (preconditioning) through the generation of reactive oxygen species. However, we found that diazoxide-induced oxidation of the widely used reactive oxygen species indicator 2',7'-dichlorodihydrofluorescein in isolated liver and heart mitochondria was observed in the absence of ATP or K+ and therefore independent of K(ATP) channels. The response was blocked by stigmatellin, implying a role for the cytochrome bc1 complex (complex III). Diazoxide, though, did not increase hydrogen peroxide (H2O2) production (quantitatively measured with Amplex Red) in intact mitochondria, submitochondrial particles, or purified cytochrome bc1 complex. We confirmed that diazoxide inhibited succinate oxidation, but it also weakly stimulated state 4 respiration even in K+-free buffer, excluding a role for K(ATP) channels. Furthermore, we have shown previously that 5-hydroxydecanoate is partially metabolized, and we hypothesized that fatty acid metabolism may explain the ability of this putative mitochondrial K(ATP) channel blocker to inhibit diazoxide-induced flavoprotein fluorescence, commonly used as an assay of K(ATP) channel activity. Indeed, consistent with our hypothesis, we found that decanoate inhibited diazoxide-induced flavoprotein oxidation. Taken together, our data question the "mitochondrial K(ATP) channel" hypothesis of preconditioning. Diazoxide did not evoke superoxide (which dismutates to H2O2) from the respiratory chain by a direct mechanism, and the stimulatory effects of this compound on mitochondrial respiration and 2',7'-dichlorodihydrofluorescein oxidation were not due to the opening of K(ATP) channels.
Gute naturwissenschaftliche Vorkenntnisse sind insbesondere für den vorklinischen Studienabschnitt wichtig. Wegen der heterogenen Auswahl von Leistungskursen und Abituranforderungen kann jedoch nicht unbedingt von einem einheitlichen Wissensstand ausgegangen werden. Daher wurde versucht, mit einem Testbogen aus insgesamt 40 Aufgaben zur Biologie, Chemie, Mathematik und Physik den Wissensstand der Studienanfänger in Humanmedizin in Deutschland zu quantifizieren. Der Fragebogen enthielt neben Faktenaufgaben auch Anwendungen vor allem mathematischer und chemischer Prinzipien. Alle Fragen mussten durch Freitextantworten oder Skizzen beantwortet werden. Teilgenommen haben insgesamt 2 935 Studienanfänger des Wintersemesters 2004/2005 von 14 deutschen Universitäten (etwa 40% des Jahrganges). Im Mittel wurden 14,34 der 40 Aufgaben richtig beantwortet; etwas bessere Kenntnisse wurden in den 15 Biologiefragen (6,89) und den 8 Mathematikfragen erreicht (3,23), während vor allem in Chemie (2,18 von 10 Fragen) und Physik (1,55 von 8 Fragen) große Wissenslücken bestehen. Die Ergebnisse bestätigen, dass die naturwissenschaftlichen Vorkenntnisse der Studienanfänger schlecht sind; sie erfordern einen größeren Zeitaufwand für die Vermittlung des Abiturwissens im ersten vorklinischen Semester. Sinnvoll erscheint alternativ die verpflichtende Teilnahme an Zusatzkursen in diesen Fächern vor Aufnahme des eigentlichen Fachstudiums.