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Background: Experimental animal data show that protection against severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) infection with human monoclonal antibodies (mAbs) is feasible. For an effective immune prophylaxis in humans, broad coverage of different strains of SARS-CoV and control of potential neutralization escape variants will be required. Combinations of virus-neutralizing, noncompeting mAbs may have these properties. Methods and Findings: Human mAb CR3014 has been shown to completely prevent lung pathology and abolish pharyngeal shedding of SARS-CoV in infected ferrets. We generated in vitro SARS-CoV variants escaping neutralization by CR3014, which all had a single P462L mutation in the glycoprotein spike (S) of the escape virus. In vitro experiments confirmed that binding of CR3014 to a recombinant S fragment (amino acid residues 318–510) harboring this mutation was abolished. We therefore screened an antibody-phage library derived from blood of a convalescent SARS patient for antibodies complementary to CR3014. A novel mAb, CR3022, was identified that neutralized CR3014 escape viruses, did not compete with CR3014 for binding to recombinant S1 fragments, and bound to S1 fragments derived from the civet cat SARS-CoV-like strain SZ3. No escape variants could be generated with CR3022. The mixture of both mAbs showed neutralization of SARS-CoV in a synergistic fashion by recognizing different epitopes on the receptor-binding domain. Dose reduction indices of 4.5 and 20.5 were observed for CR3014 and CR3022, respectively, at 100% neutralization. Because enhancement of SARS-CoV infection by subneutralizing antibody concentrations is of concern, we show here that anti-SARS-CoV antibodies do not convert the abortive infection of primary human macrophages by SARS-CoV into a productive one. Conclusions: The combination of two noncompeting human mAbs CR3014 and CR3022 potentially controls immune escape and extends the breadth of protection. At the same time, synergy between CR3014 and CR3022 may allow for a lower total antibody dose to be administered for passive immune prophylaxis of SARS-CoV infection.
Background While there is enough convincing evidence in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL), the data on the pre-natal origin in childhood acute myeloid leukemia (AML) are less comprehensive. Our study aimed to screen Guthrie cards (neonatal blood spots) of non-infant childhood AML and ALL patients for the presence of their respective leukemic markers. Methods We analysed Guthrie cards of 12 ALL patients aged 2–6 years using immunoglobulin (Ig) and T-cell receptor (TCR) gene rearrangements (n = 15) and/or intronic breakpoints of TEL/AML1 fusion gene (n = 3). In AML patients (n = 13, age 1–14 years) PML/RARalpha (n = 4), CBFbeta/MYH11 (n = 3), AML1/ETO (n = 2), MLL/AF6 (n = 1), MLL/AF9 (n = 1) and MLL/AF10 (n = 1) fusion genes and/or internal tandem duplication of FLT3 gene (FLT3/ITD) (n = 2) were used as clonotypic markers. Assay sensitivity determined using serial dilutions of patient DNA into the DNA of a healthy donor allowed us to detect the pre-leukemic clone in Guthrie card providing 1–3 positive cells were present in the neonatal blood spot. Results In 3 patients with ALL (25%) we reproducibly detected their leukemic markers (Ig/TCR n = 2; TEL/AML1 n = 1) in the Guthrie card. We did not find patient-specific molecular markers in any patient with AML. Conclusion In the largest cohort examined so far we used identical approach for the backtracking of non-infant childhood ALL and AML. Our data suggest that either the prenatal origin of AML is less frequent or the load of pre-leukemic cells is significantly lower at birth in AML compared to ALL cases.
Antileukoproteinase (ALP) is a physiological inhibitor of granulocytic serine proteases that has been shown to have anti-inflammatory properties in addition to its antiproteolytic activity. On the basis of its potential to block anti-collagen type II (CII) antibody-induced arthritis (CAIA) and to suppress the conformational activation of β2-integrins in leukocytes, the present study was undertaken to investigate its interference with leukocyte adherence to cytokine-activated endothelium. The potential of recombinant ALP to block the interactions of leukocytes with the endothelial lining was concomitantly investigated in vitro and in vivo. Thus, intravital fluorescence microscopic imaging of leukocyte rolling and firm adhesion to postcapillary venules were performed in the knee joints of DBA1/J mice after intravenous injection of anti-CII mAbs. An IL-1β-activated endothelial layer formed by a murine glomerular cell line (glEND.2) was used to assay the interaction with human leukocytes in vitro. Electromobility shift and luciferase reporter gene assays permitted the analysis of cytokine-induced activation of the NF-κB pathway. Fluorescence-activated cell sorting was applied to determine endothelial E-selectin expression. Leukocyte rolling and firm adhesion to the synovial endothelium in an early response to the anti-CII antibody transfer were significantly decreased in ALP-pretreated mice. Concomitantly, ALP suppressed the IL-1β-induced NF-κB activation and the upregulation of E-selectin expression in glEND.2 cells in vitro. These findings support the notion that the newly uncovered properties of ALP to interfere with cytokine signalling and upregulation of adhesion molecules in endothelial cells are likely to contribute to the therapeutic potential of ALP in immune-complex-induced tissue injury.
Das Projekt LaMedica (http://www.lamedica.de) hat zum Ziel, eine multimediale Lehr- und Lernplattform zu entwickeln, Inhalte für die Medizin zu erstellen und diese in die Lehre zu implementieren. Es wurde eine on-line Autorenumgebung geschaffen, die sehr unterschiedliche didaktische Ansätze unterstützt: systematische und vernetzte Wissensvermittlung, fallbasiertes Lernen, Erstellung von Vorlesungen und Lernerfolgskontrolle. Die Lehrinhalte können zielgruppenspezifisch aufbereitet und dargestellt werden und richten sich insbesondere an Studenten, Ärzte in der Weiterbildung und Fachärzte. Eine on-line Medien-Datenbank unterstützt die Wiederverwendung und den Austausch von Inhalten auf der Basis eines Content-Management-Systems durch Verwendung des Learning Objects Metadata Standards (LOM). Die Förderung erfolgt durch das BMBF (FKZ NM054A).
Im Altenheim gehören Psychopharmaka ganz selbstverständlich zum Pflegealltag. Damit daraus keine gefährliche Routine entsteht, hat ein Team aus Gerontopsychiatern, Medizinethikern und Juristen der Johann Wolfgang Goethe-Universität ein Frankfurter Pflegeheim auf dessen Wunsch hin unter die Lupe genommen. Ihr Maßnahmenkatalog gibt allen beteiligten Personen und Institutionen und sogar der Politik Hinweise, wie mehr Achtsamkeit im Umgang mit diesen Medikamenten erreicht werden kann. Es geht nämlich keineswegs darum, Psychopharmaka generell zu verteufeln. In manchen Fällen bemängeln die Fachleute, dass notwendige Antidementiva oder Antidepressiva nicht verschrieben wurden, in anderen wurden dagegen Doppelmedikation und oft zu lange Therapiedauer gerügt. Die Wissenschaftler entwickeln über 70 Handlungsempfehlungen, mit denen die Versorgung optimiert und somit die Lebensqualität der Bewohner erhöht werden kann.
Der Morbus Parkinson tritt in der Regel sporadisch auf und ist nach dem Morbus Alzheimer die häufigste degenerative Erkrankung des menschlichen Nervensystems. Sie ist bei nicht-menschlichen Wirbeltieren unbekannt und befällt außer dem Nervensystem keine anderen Organe. Wie bei vielen anderen Krankheiten auch erkennt der Kliniker nur die späten und bereits Symptome verursachenden Stadien des Morbus Parkinson. Spezielle Fehlfunktionen der Motorik, wie Hypokinese, Rigor, Ruhetremor weisen zwar auf die Erkrankung hin, können jedoch unter dem Bild eines »Parkinsonismus« auch bei anderen Krankheiten auftreten. Kennzeichnend dagegen ist ein eigenartiger pathologischer Prozess, der sich durch die Entwicklung von Einschlusskörpern in Nervenzellen auszeichnet. Der Prozess beschränkt sich auf wenige empfängliche Nervenzelltypen im zentralen, peripheren und enterischen Nervensystem. Die Einschlusskörper entwickeln sich nicht spontan und erscheinen auch nicht regelmäßig im Verlauf der Alterung des Nervensystems, selbst bei über Hundertjährigen nicht. Man hat also Grund, sie als pathologische Bildungen zu betrachten, auch wenn sie anfänglich in nur geringer Dichte im Nervengewebe auftreten. Die frühen symptomfreien Stadien der Krankheit lassen sich erst nach dem Tod der Patienten nachweisen. Wesentliche Kriterien für die Stellung einer postmortalen Diagnose sind die Einschlusskörper. Wie sie sich entwickeln und in den verschiedenen Stadien der Krankheit im Nervensystem ausbreiten, beschreiben Prof. Dr. Heiko Braak und Dr. Dr. Kelly Del Tredici.
k-MED entwickelte sich von einem fachbezogenen Projekt im Jahr 1999 zu einem e-Learning-Dienstleister mit umfangreichen Lehr-Lernangeboten sowie einer technischen und organisatorischen Infrastruktur für Autoren und Nutzer. Es bietet heute – Mitte 2006 – 5000 Studierenden, v.a. der Humanmedizin, ca. 170 Lernkurse aus 16 medizinischen Fächern. Das Projekt umfasst erfahrenes Fachpersonal und nutzt eine eigene Online-Autorenumgebung sowie eine internetbasierte Lernplattform, deren Funktionalitäten in Abstimmung mit evaluierten Lehr- und Lern-Szenarien ständig weiter entwickelt werden. Die wichtigste Aufgabe ist die Vollversorgung von Bildungseinrichtungen, darunter vor allem medizinische Fakultäten, mit Lehr-Lern- und Kommunikationsinstrumenten. Aktuelle Informationen sind zu finden unter http://www.k-med.org.
Natural objects provide partially redundant information to the brain through different sensory modalities. For example, voices and faces both give information about the speech content, age, and gender of a person. Thanks to this redundancy, multimodal recognition is fast, robust, and automatic. In unimodal perception, however, only part of the information about an object is available. Here, we addressed whether, even under conditions of unimodal sensory input, crossmodal neural circuits that have been shaped by previous associative learning become activated and underpin a performance benefit. We measured brain activity with functional magnetic resonance imaging before, while, and after participants learned to associate either sensory redundant stimuli, i.e. voices and faces, or arbitrary multimodal combinations, i.e. voices and written names, ring tones, and cell phones or brand names of these cell phones. After learning, participants were better at recognizing unimodal auditory voices that had been paired with faces than those paired with written names, and association of voices with faces resulted in an increased functional coupling between voice and face areas. No such effects were observed for ring tones that had been paired with cell phones or names. These findings demonstrate that brief exposure to ecologically valid and sensory redundant stimulus pairs, such as voices and faces, induces specific multisensory associations. Consistent with predictive coding theories, associative representations become thereafter available for unimodal perception and facilitate object recognition. These data suggest that for natural objects effective predictive signals can be generated across sensory systems and proceed by optimization of functional connectivity between specialized cortical sensory modules.