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Die E3-Ubiquitinligase TRIM25 ist in verschiedenen humanen Tumoren verstärkt exprimiert, was häufig mit einer schlechten Prognose der betroffenen Patienten sowie dem Auftreten von Therapieresistenzen korreliert. Unsere Arbeitsgruppe konnte TRIM25 zuvor als Caspase-2 und -7 mRNA-bindendes Protein und negativen Regulator beider Caspasen in humanen Kolonkarzinomzellen identifizieren. Ein transienter TRIM25 Knockdown führt in Abhängigkeit der erhöhten Expression der jeweiligen Caspasen zur Sensitivierung der Kolonkarzinomzellen gegenüber Chemotherapeutika-induzierter Apoptose. Ein Ziel dieser Arbeit war, die Übertragbarkeit dieser Erkenntnisse auf einen loss-of-function-Ansatz mit stabilen TRIM25 Knockdown Zellen zu überprüfen. Die stabilen Knockdown Zellen sollten der späteren Etablierung eines Xenograftmodells dienen. Da zahlreiche TRIM Proteine bekannterweise eine vielseitige Rolle bei der Regulation sowohl onkogener als auch tumorsuppressiver Prozesse einnehmen, wurde als weitere maßgebliche Fragestellung dieser Arbeit der Einfluss von TRIM25 auf wichtige tumorigene Eigenschaften wie Proliferation, Migration, Zellzyklus und Inflammation untersucht. TRIM25-abhängige Effekte auf das Migrationsver halten von RKO-Zellen wurden im in vitro-Wundheilungsassay mit stabilen TRIM25 Knock down Zellen analysiert. Aufgrund hoher interexperimenteller Unterschiede im Migrations verhalten derselben Zellklone konnte hinsichtlich einer TRIM25-abhängigen Regulation der Migration jedoch keine eindeutige Aussage getroffen werden. Dagegen belegten die gezeigten Proliferationsassays eine signifikant vermehrte Proliferation von RKO-Zellen nach stabilem TRIM25 Knockdown. Dies legt eine tumorsuppressive Rolle von TRIM25 nahe. Durch flusszytometrische Analysen stabiler TRIM25 Knockdown und Kontrollzellen zeigten hinge gen keinen konsistenten Einfluss von TRIM25 auf den Zellzyklus von RKO-Zellen. Eine Sensitivierung von Kolonkarzinomzellen gegenüber Chemotherapeutika-induzierter Apoptose konnte auch in stabilen TRIM25 Knockdown Zellen nachgewiesen werden, während die für transiente Ansätze bekannte, TRIM25 Knockdown-abhängige Hochregulation von Caspase 2 und -7 dagegen deutlich geringer ausgeprägt war. Dies lässt vermuten, dass die Tumorzellen einer Hochregulation Zelltod-induzierender Proteine bei einem konstitutiven TRIM25Knockdown gegenregulieren. Aufgrund der aber nach wie vor nachweisbaren Sensitivierung der TRIM25 Knockdown Zellen gegenüber Apoptose, können zusätzliche, bisher noch nicht bekannte Mechanismen postuliert werden, welche zur Sensitivierung dieser Zellen gegenüber Apoptose beitragen. Die daraus abgeleitete, TRIM25-abhängige Apoptosehemmung spricht für einen „Überlebensmechanismus“, welcher maßgeblich zur Chemotherapieresis tenz von Kolonkarzinomzellen beitragen kann. Hinsichtlich eines Einflusses von TRIM25 auf entzündliche Prozesse wurden RKO-Zellen mit klassischen Aktivatoren des NLRP3-Inflammasoms stimuliert und ausgewählte Marker mittels Western Blot-Analysen nachgewiesen. TRIM25 Knockdown-abhängig war eine verminderte Spaltung der Apoptosemarker Caspase-3, -7 und PARP-1 nachweisbar. Caspase-7 und PARP-1 spielen bekanntermaßen auch im Rahmen Inflammasom-induzierter Signalprozesse eine wichtige Rolle, während die Spaltung von Caspase-3 durch das NLRP3-Inflammasom induziert werden kann und v.a. für apoptotische oder pyroptotische Prozesse verantwortlich gemacht wird. Daher kann postuliert werden, dass der stabile TRIM25 Knockdown zur Hemmung von Inflammasom-induzierten Signalprozessen führt und darüber Kolonkarzinomzellen vor Apoptose/Pyroptose geschützt werden. Umgekehrt deutet dies auf eine Aktivierung von Inflammasom-vermittelten Signalprozessen durch TRIM25 hin.
Aufgrund der hohen Inzidenz und Mortalität, der schlechten Prognose und der Entwicklung von Therapieresistenzen besteht ein dringender Bedarf in der Entwicklung neuer, verbesserter Therapien des kolorektalen Karzinoms sowie der Resensibilisierung der Krebszellen gegenüber gängigen, bereits bestehenden Therapieoptionen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein onkogener Einfluss von TRIM25 auf Kolonkarzinomzellen durch Hemmung Chemotherapeutika-induzierter Apoptose nachgewiesen werden, während eine mögliche tumorigene Rolle von TRIM25 durch zusätzliche Aktivierung Inflammasom-induzierter Signalprozesse weiterer Untersuchungen bedarf. Zusammenfassend kann TRIM25 als vielversprechender therapeutischer Angriffspunkt für die Entwicklung von sowohl neuen antientzündlichen als auch tumorsuppressiven Therapien betrachtet werden.
In Deutschland leidet ca. jeder zehnte Mensch über 40 Jahren an einer chronischen Einschränkung seiner Nierenfunktion. Nicht wenige davon sind im Laufe der Erkrankung auf eine Nierenersatztherapie angewiesen. Die Ursachen für eine Nierenschädigung sind vielfältig. Als neuartiger und vielversprechender Therapieansatz werden aktuell Mesenchymale Stamm-/Stromazellen (MSC) als Therapeutikum für diverse Nierenerkrankungen getestet. Erste Ergebnisse klinischer Phase-I-Studien zeigen, dass MSC sicher als Immunsuppressivum nach Nierentransplantation angewendet werden können. Auch für weitere Erkrankungen der Niere sind erste klinische Studien am Laufen. MSC gelten als regenerativ, immunsupprimierend und antientzündlich. Dennoch gibt es noch einige Limitationen. Nach der Transplantation der Zellen ist das Wachstum der Zellen oft eingeschränkt und es kommt zur vermehrten Apoptose. Auch wird immer wieder ein paradoxes und entzündungsförderndes Verhalten der MSC am Wirkort beobachtet. Ein wichtiger Lösungsansatz ist eine in vitro Vorbehandlung der MSC zur Modulierung der zellulären Eigenschaften. In dieser Arbeit wurden drei Substanzen und Arzneimittel auf ihre Fähigkeit untersucht, die entzündungshemmenden Eigenschaften der MSC zu verbessern und die entzündungsfördernden zu unterdrücken. Der Fokus lag hierbei auf dem Arzneimittel Niclosamid und den beiden bisher noch nicht zugelassenen Substanzen Berberin und Gedunin, die alle in vitro und in vivo bereits erste vielversprechende antientzündliche Wirkungen bewiesen haben. Für diese Arbeit wurden MSC aus Fettgewebe isoliert (ASC) und mit LPS oder einem Cytokin-Mix (Mischung aus TNF-α, IFN-γ und IL-1β) sowie den drei Substanzen stimuliert. Untersucht wurden im Anschluss die mRNA-Expressionen der gängigsten proinflammatorischen (TNF-α, IL-6, TLR-4, ICAM-1, HLA-DR) und antiinflammatorischen Marker (IDO, IL-10), sowie mittels ELISA die Protein-Freisetzung von IL-6 und IL-8. Die vielversprechendsten Ergebnisse ließen sich durch Berberin hervorrufen. Hier zeigte sich eine deutliche Senkung der IL-8-Konzentration im ELISA. Die Anwendung des Gedunin hatte keine signifikante Wirkung auf die ASC. Niclosamid hingegen scheint widererwarten sogar entzündungsfördernd zu wirken, in dem es die IL-6-, ICAM-1-mRNA-Expression steigerte und die IDO-mRNA-Expression absenkte. Unter den drei getesteten Subtanzen hat Berberin die beste Wirkung bewiesen. Nach weiterer Testung könnte eine Anwendung mit Berberin als in vitro Präkonditionierung von MSC vielversprechend sein. Die Verwendung von Niclosamid hingegen sollte vermieden werden, die Wirkung von Gedunin müsste genauer untersucht werden.
Polygene Risikoscores (PRS) integrieren zahlreiche Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) von meist geringer Effektstärke, um Auskunft über das Erkrankungsrisiko bestimmter Krankheiten zu geben. In dieser Arbeit wurde der PRS zur genetisch generalisierten Epilepsie (GGE) von Leu et al. aus dem Jahr 2019 untersucht, um festzustellen, ob über das Erkrankungsrisiko hinaus noch Korrelationen mit weiteren phänotypischen Eigenschaften von Patienten bestehen. Der Nachweis solcher Zusammenhänge würde eine Prädiktionsfähigkeit des GGE-PRS demonstrieren, die perspektivisch ein Potential für dessen klinische Anwendbarkeit, beispielsweise im Sinne der personalisierten Medizin, aufzeigen könnte.
Die Identifizierung neuer Korrelationen sollte durch Vergleich der Phänotypen von zwei Gruppen von GGE-Patienten mit extrem hohen, beziehungsweise extrem niedrigen PRS-Werten erfolgen. Hierfür wurden von 2256 Patienten aus der Datenbank von Epi25, einem internationalen Forschungskollaborativ zur Erforschung der Relevanz genetischer Faktoren bei der Entwicklung von Epilepsie, die Patienten mit den höchsten (n=59) und den niedrigsten (n=49) GGE-PRS-Werten ausgewählt. Für diese 108 Patienten wurden retrospektive klinische Daten von den jeweiligen Behandlungszentren akquiriert. Hierzu wurde den Studienleitern der Zentren ein Questionnaire mit Fragen zu zahlreichen phänotypischen Parametern der Patienten übermittelt. Die Rücklaufrate war mit 54% gut.
Die so eingeholten Patientendaten wurden anschließend mittels Exaktem Test nach Fisher und Wilcoxon-Rangsummentest statistisch analysiert, um Unterschiede zwischen den Phänotypen beider Gruppen nachzuweisen. Im Falle der Pharmakoresistenz zeichneten sich hierbei zunächst signifikante Unterschiede ab, die ein selteneres Auftreten dieser Eigenschaft für Patienten mit hohen GGE-PRS-Werten implizierten. Diese Ergebnisse waren jedoch nach einer Bonferroni-Korrektur und bei Validierung in einer größeren Kohorte (n=825) nicht mehr signifikant. Für die anderen untersuchten Parameter waren ebenfalls keine signifikanten Unterschiede nachweisbar.
Das Ergebnis, dass für keinen der untersuchten Parameter signifikante Differenzen bestanden, obwohl zwei Kohorten mit extrem gegensätzlichen PRS-Werten untersucht wurden, spricht gegen eine Verwendung des aktuell verfügbaren GGE-PRS als prädiktiver Biomarker über das Erkrankungsrisiko hinaus und somit gegen dessen klinische Anwendbarkeit. Jedoch können die nicht-signifikanten Korrelationen im Falle der Pharmakoresistenz als Hinweis verstanden werden, dass im Bereich der Pharmakotherapie Zusammenhänge zwischen Score und Phänotyp bestehen könnten, die weiterer Untersuchungen in zukünftigen Studien bedürfen. Bei Verwendung eines verbesserten GGE-PRS mit zusätzlichen risikoassoziierten SNP und verfeinerter Wichtung der Effektstärken sowie größerer Kohorten könnten in diesem Bereich möglicherweise auch signifikante Zusammenhänge nachweisbar werden.
Die Appendizitis stellt mit einer Inzidenz von 115 pro 100000 Einwohnern in Deutschland eine der häufigsten Ursachen für ein akutes Abdomen dar. Bakterielle Infektionen sind ein wesentlicher Faktor für die postoperative Morbidität nach Appendektomie.
Ziel dieser prospektiven Studie war es, das Keimspektrum und insbesondere die Prävalenz resistenter Keime bei der akuten Appendizitis zu bestimmen und die Auswirkungen resistenter Keime auf das Auftreten infektiöser Komplikationen zu analysieren. Alle erwachsenen Patient*innen mit akuter Appendizitis, die zwischen April 2022 und Juli 2023 am Universitätsklinikum Frankfurt operativ behandelt wurden, wurden prospektiv eingeschlossen. Das Keimspektrum der Appendix und die Häufigkeit von MRE in Rektalabstrichen wurden analysiert. Die klinischen Daten wurden extrahiert, um die Korrelation des Keimspektrums mit dem Auftreten von postoperativen Komplikationen, Dauer und Art der Antibiotikatherapie und dem postoperativen Verlauf zu evaluieren. 30 Tage nach der Operation wurde ein Follow-up durchgeführt. Insgesamt wurden 105 Patient*innen in die Studie eingeschlossen.
In den Appendixabstrichen gelang ein Erregernachweis bei 67,6 % aller Fälle. Hierbei betrug die Prävalenz von Keimen mit Antibiotikaresistenz 43,8 %, Multipler-Antibiotikaresistenz (MAR) 27,6 % und bei 5,7 % der Fälle gelang ein MRE-Nachweis nach CDC im Appendixabstrich. Beim MRE-Screening konnten im Rektalabstrich bei 11,4 % der Patient*innen ein MRE nachgewiesen werden. In vier Fällen zeigte sich eine Übereinstimmung zwischen rektalen und appendikulären Abstrich, somit betrug die Sensitivität des MRE-Screenings für einen Nachweis multiresistenter Keime in der Appendix lediglich 33,3 % bei einer Spezifität von 86,7 %. In einer univariaten Analyse konnte das Vorliegen eines Diabetes mellitus als Risikofaktor für das Auftreten von Keimen mit Cefuroxim- Resistenz, Multipler-Antibiotikaresistenz (MAR) und MRE identifiziert werden.
Insgesamt erhielten 47,6 % aller Patient*innen postoperativ eine Antibiotikatherapie, von denen erfolgte bei 46 % eine Umstellung der empirischen Antibiose auf eine antibiogramm-gerechte Therapie nach Erhalt des mikrobiologischen Befundes. Insbesondere Patient*innen mit komplizierter Appendizitis erhielten postoperativ eine Antibiotikatherapie, wobei 28 % eine Antibiotikaeskalation benötigten.
Patient*innen, deren Appendixabstriche eine Resistenz gegen maximal ein Antibiotikum aufwiesen, wurden als nicht multiple Resistenz (Nicht-MAR) definiert und mit Patient*innen verglichen, deren Keime mit multipler Antibiotikaresistenz (MAR) waren. Die MAR-Gruppe zeigte im Vergleich zur Nicht-MAR-Gruppe eine höhere Inzidenz postoperativer Komplikationen, insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Clavien-Dindo Grad 3 Komplikationen sowie von tiefen postoperativen Wundinfektionen (CDC Grad A3). Weiterhin benötigten Patient*innen der MAR-Gruppe häufiger eine postoperative Antibiotikatherapie und es erfolgte häufiger eine Eskalation der antibiotischen Therapie. Dies ging auch mit einem signifikant verlängerten Krankenhausaufenthalt einher.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass eine bakterielle Infektion mit Multipler Antibiotikaresistenz bei der akuten Appendizitis häufig auftritt und die Morbidität nach Appendektomie beeinflusst. Die mikrobiologische Untersuchung mittels Appendixabstrich bei operativ behandelten Fällen von akuter komplizierter Appendizitis, die eine postoperative Antibiotikatherapie erfordern, könnte somit eine gezielte und kürzere Antibiotikatherapie ermöglichen. Dies könnte dazu beitragen, längere Krankenhausaufenthalte zu vermeiden, den unnötigen Einsatz unwirksamer Antibiotika zu reduzieren und die Kosten im Gesundheitswesen zu senken.
Hintergrund: Bei der Operation einer ATAD sind Patienten aufgrund multipler komplexer Faktoren gefährdet perioperative permanente neurologische Defizite zu erleiden. Da perioperative PND die Mortalität signifikant steigern, ist die Kenntnis über potentielle Risikofaktoren für ein PND von großem Wert, nicht zuletzt um bestmöglich auf jeden Patientenfall vorbereitet sein zu können und Therapiestrategien zu optimieren.
Diese retrospektive Studie soll prä- und intraoperative Risikofaktoren für die Entstehung eines PND nach der Operation einer ATAD herausfiltern.
Material und Methoden: Patientendaten von Patienten mit ATAD (n=305), die sich im Zeitraum von 2001 – 2017 am Universitätsklinikum Frankfurt in der Abteilung für Herz- und Gefäßchirurgie einer Operation unterzogen haben, wurden retrospektiv mittels univariater Analyse und multivariater logistischer Regression analysiert.
Ergebnisse: Die PND-Rate innerhalb der Studienpopulation betrug 13%. Mit hoher statistischer Signifikanz konnte eine Form der hämodynamischen Instabilität als präoperativer Risikofaktor für die Entstehung eines perioperativen PND identifiziert werden (OR 9,53; p<0.001). Weiterhin konnte gezeigt werden, dass das Vorhandensein einer Karotisstenose das perioperative PND-Risiko ungünstig beeinflusst (OR 2,68, p=0,04). Ein präoperativer Sinusrhythmus kann die perioperative PND-Rate günstig beeinflussen (OR 0,2, p=0,01). Die univariate Analyse konnte signifikant belegen, dass Operationszeiten > 300 Minuten und EKZ-Zeiten > 160 Minuten das PND-Risiko ungünstig beeinflussen. Andere Risikofaktoren wie z.B. die Art der Hirnperfusion oder der Grad des hypothermischen Kreislausstillstandes, die zumindest klinische Signifikanz zu haben scheinen, konnten in dieser Arbeit keine statistische Signifikanz erzielen, was ggf. Ausdruck der Limitationen retrospektiver Arbeiten ist.
Fazit: Eine hämodynamische Instabilität stellt einen präoperativen Risikofaktor für die Entstehung eines PND nach der Operation einer ATAD dar. Zu den identifizierten präoperativen Risikofaktoren, die die PND-Rate ungünstig beeinflussen gehört außerdem das Vorhandensein einer Karotisstenose, während das Vorhandensein eines Sinusrhythmus die PND-Rate günstig beeinflusst.
Das Zeitmanagement bei der Operation einer ATAD ist entscheidend, um peri-operativen PND vorbeugen zu können. Eine Operationszeit > 300 Minuten und eine EKZ-Zeit von > 160 Minuten sind mit wesentlich höheren PND-Raten assoziiert und stellen somit intraoperative Risikofaktorenfür die Entstehung eines PND bei der Operation einer ATAD dar.
Microstates sind kurzzeitig andauernde, wiederkehrende elektrische Potentialfelder über dem Kortex. Ein Großteil der Signalvarianz des
Elektroenzephalogramms (EEG) wird durch vier repräsentative räumliche Potentialverteilungen (Topographien) abgedeckt, welche bereits im Wachzustand und im Schlaf identifiziert wurden und kanonisch als Karten A-D bezeichnet werden. Microstates wurden in den vergangenen Jahren vor allem im Ruhe-Wach-EEG untersucht, über andere Vigilanzzustände hingegen wissen wir bisher wenig. Klassischerweise analysieren wir verschiedene Vigilanzzustände im Elektroenzephalogramm anhand von Frequenzen und Graphoelementen, die Microstate-Analyse hingegen betrachtet in erster Linie die räumliche Verteilung des kortikalen Potentials zu einem jeweiligen Zeitpunkt.
Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, die zeitliche Abfolge von Microstates im Wachzustand und im Schlaf zu charakterisieren. Mittels informationstheoretischer Ansätze können die dynamischen Eigenschaften der Microstate-Sequenz direkt mit den frequenzbasierten Eigenschaften des zugrundeliegenden EEG verglichen werden. Es wurden die Ruhe-Wach- und Schlafdaten von 32 gesunden Probanden analysiert. Hierbei fand sich eine Zunahme der mittleren Microstate-Dauer und der Relaxationszeit der Übergangsmatrix, was langsamere Dynamiken im Schlaf anzeigt. Erstaunlicherweise konnte im Tiefschlaf mehr als die Hälfte der Sequenzen nicht von einem simplen Markov-Modell unterschieden werden, was für eine Abnahme der Komplexität der Microstate-Sequenzen spricht. Die Entropierate der untersuchten Sequenzen nahm mit zunehmender Schlaftiefe ab, was weniger
Zufall bzw. eine größere Vorhersagbarkeit innerhalb der Sequenzen bedeutet.
Darüberhinaus konnte gezeigt werden, dass Microstates immer dann periodisch auftreten, wenn das zugrundeliegende EEG eine dominante Grundfrequenz aufweist, sodass oszillatorische Hirnaktivität auch auf der Microstate-Ebene verfolgbar ist. Hierdurch ist es möglich, physiologische Vigilanzzustände quantitativ voneinander zu unterscheiden.
Interpretiert man Microstates als Korrelate neuronaler Netzwerke, scheinen im Schlaf dieselben oder ähnliche Netzwerke aktiviert zu werden wie im Wachzustand, allerdings mit zunehmender Schlaftiefe langsamer und auf eine weniger komplexe Art und Weise.
Die vorliegende Arbeit behandelt den Vergleich zweier Geräte - „Endotrust MiFusion TLS 2“ und „Medtronic LigaSure Maryland System“ - zur endoskopischen Entnahme der Arteria radialis (RA) zur Verwendung als Bypass-Gefäß in der Herzchirurgie.
Grundsätzlich kommen in der Bypass-Chirurgie zur Herstellung eines Free-Grafts am Herzen neben der Verwendung der Thoraxarterien die Vena Saphena Magna (VSM) sowie die RA in Frage. In den aktuellen europäischen Leitlinien zur Behandlung von hochgradigen Stenosen wird die Verwendung der RA empfohlen („Class 1 Level B“-Empfehlung).
Die Frage, ob die RA für den Einsatz als Bypass-Gefäß offen oder endoskopisch entnommen werden sollte, ist in der Literatur weiterhin umstritten. In den aktuellen Leitlinien zur Behandlung von koronaren Herzkrankheiten wird aufgrund dieser insoweit uneindeutigen Studienlage keine Empfehlung ausgesprochen. Trotzdem ist die endoskopische Entnahme der RA im klinischen Alltag mittlerweile etabliert. Im Kontext dieser uneindeutigen Studienlage einerseits und der praktischen Bedeutung endoskopischer Entnahme andererseits ist es Zielsetzung der vorliegenden Arbeit, durch einen Gerätevergleich einen Beitrag zur Optimierung der endoskopischen Operationstechnik zu leisten. Es soll zudem aufgezeigt werden, inwieweit die endoskopische Entnahme der RA ein sicheres und effizientes Verfahren darstellt.
In der Literatur zum Vergleich von Operationstechniken zur Entnahme von Bypass-Gefäßen werden häufig histologische Untersuchungen angewendet. Diese ermöglichen eine zeitnahe Beurteilung der Qualität des entnommenen Grafts. Das ist auch in dieser Arbeit der wesentliche Grund dafür, dass die histologische Beurteilung der Qualität der RA als primärer Endpunkt angewendet wird. In Anlehnung an die Literatur wurde die strukturelle Integrität des Endothels und der Elastica interna beurteilt. Die histologische Beurteilung erfolgte nach Immunfluoreszenz-Bearbeitung der Proben.
Im Einklang mit der bestehenden Literatur zur Frage, ob die RA offen oder endoskopisch entnommen werden sollte, wurde in dieser Studie als sekundäre Endpunkte Kriterien bezüglich der Sicherheit und Effizienz der Entnahme verwendet. Dies betrifft das Auftreten von intra- und postoperativen Komplikationen, insbesondere im Hinblick auf neurologische Beeinträchtigungen am operierten Arm, sowie die Entnahmedauer und den operativen Aufwand zur Blutstillung.
Die in dieser Arbeit behandelte Studie wurde als prospektive, 1:1 randomisierte Studie mit zwei Gruppen mit jeweils 50 Patienten durchgeführt. Alle Operationen erfolgten im Zeitraum Januar 2017 bis Juli 2017 im Herzzentrum der Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim.
Bezüglich der Resultate des Gerätevergleichs zeigte sich ein eindeutiges Ergebnis. Sämtliche Beurteilungskriterien, bei denen signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen aufgetreten sind, u.a. Integrität der Elastica interna, Entnahmedauer, Vorkommen von Residualblutungen, Auftreten von sensorischen Störungen fallen zugunsten des LigaSure-Systems aus.
Dabei ist unserer Meinung nach der wichtigste Einzelaspekt, dass die histologisch ermittelte Integrität der Elastica interna als Indikator für die Qualität des entnommen Grafts in der LigaSure-Gruppe signifikant besser war als in der MiFusion-Gruppe. Dagegen konnten aus der histologischen Untersuchung des Endothels keine klaren Rückschlüsse gezogen werden. Insofern besteht Unsicherheit, ob die Schädigung der Endothelschicht durch die Entnahme selbst oder durch die anschließende Präparierung der entnommenen Proben verursacht wurde.
Bezüglich der sekundären Endpunkte zeigten sich für die Mifusion-Patientengruppe im Vergleich zu anderen Studien zur endoskopischen Entnahme der RA zufriedenstellende bis gute und für die LigaSure Gruppe gute bis sehr gute Ergebnisse. Unabhängig vom verwendeten Gerät kann diese Studie deshalb als eine Bestätigung bisheriger Studien zur Vorteilhaftigkeit der endoskopischen RA-Entnahme angesehen werden. Letztlich fehlt jedoch weiterhin der Nachweis, dass eine endoskopische Entnahme unbedenklich im Hinblick auf den langfristigen kardiologischen Outcome ist. Dies bleibt zukünftiger Forschung vorbehalten.
Darüber hinaus trägt die Studie dazu bei, das klinische Erfahrungswissen über operationstechnische Details bei der Entnahme der Radialarterie zu erweitern und somit die Akzeptanz für die Verwendung der Radialarterie als Bypass-Gefäß in der koronaren Herzchirurgie zu verbessern.
Einleitung: Die Zentrale Notaufnahme (ZNA) stellt eine Schnittstelle zwischen prä- und innerklinischer Versorgung dar. Das Spektrum der Krankheitsbilder erstreckt sich über jegliche Fachrichtungen und variiert von harmlosen Banalitäten bis zu akuten Notfällen. Eine sichere und suffiziente Primärversorgung ist die Basis eines qualitativ-hochwertigen Gesundheitssystems.2 Verspätete oder falsche Diagnosen in der ZNA sind mit 10-30 % keine Seltenheit.
Dies ist nicht nur für den individuellen Patienten belastend, es bedeutet auch einen zusätzlichen Ressourcenverbrauch und eine finanzielle Belastung für das Gesundheitssystem. Clinical Decision Support Systems (CDSS) haben das Potenzial, sowohl professionelle Anwender als auch Laien bei ihrer Diagnosefindung zu unterstützen. Fragestellung: Ziel der Arbeit ist es herauszufinden, welchen Einfluss der Diagnosezeitpunkt auf das Outcome von Patienten mit Abdominalschmerzen in der ZNA hat und inwiefern ein CDSS das Potenzial hat, die genannten Punkte zu beeinflussen.
Methoden: Es handelte sich um eine prospektive, doppelt verblindete Beobachtungsstudie. Patienten, die sich mit Abdominalschmerzen in der Notaufnahme vorstellten, gaben ihre Symptome in die Ada-App ein. Sowohl die Diagnosevorschläge der App als auch die Verdachtsdiagnosen des behandelnden Arztes wurden dokumentiert und verglichen. Weitere erhobene Parameter waren die Verwendung von apparativer Diagnostik, die vergangene Zeit bis zur endgültigen Diagnosestellung, das Auftreten von Komplikationen, die Komorbidität und Mortalität sowie die Länge des Krankenhausaufenthalts. Das Follow-Up erfolgte zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu Tag 90. Für die Analyse wurden die 450 Patienten anhand des Zeitpunkts ihrer Diagnosestellung in Gruppen "früh" (Tag 0) und "spät" (Tag 1-24) eingeteilt.
Ergebnisse: Im Vergleich zur „frühen“ Gruppe, hatte die Gruppe der „spät“ diagnostizierten Patienten einen höheren Anteil von Männern (45.2% (n=168/372) versus 60.3 % (n=47/78); p=0.018), im Schnitt einen höheren Charlson Comorbidity Index (0.7 versus 1.1; p=0.045) und im Schnitt einen höheren RAI-C Score (8.06 versus 9.9; p<0.001) am Tag ihrer Vorstellung. Bei den „spät“ diagnostizierten blieben weniger Patienten komplikationsfrei (57.0 % 49 (n=212/372) versus 17.9% (n=14/78); p<0.001), es traten mehr Major-Komplikationen auf (8.9% (n=33/372) versus 17.9% (n=14/78); p=0.024), analog dazu war der Comprehensive Complication Index höher (13.1 versus 25.6; p<0.001) und sie verweilten länger im Krankenhaus (2.6 Tage versus 6.7 Tage; p<0.001). Zudem nahmen sie signifikant mehr apparative Diagnostik in Anspruch.
Die behandelnden Ärzte konnten in 82.6% der Fälle (n=372/450) am Tag der Vorstellung die korrekte Diagnose stellen. Die Ada-App konnte in insgesamt 52% der Fälle (n=234/450) die korrekte Diagnose unter ihren Diagnoseverschlägen nennen.
Schlussfolgerung: Multimorbide Patienten scheinen anfälliger zu sein für falsche und verspätete Diagnosen. Ein später Diagnosezeitpunkt korreliert mit der vermehrten Nutzung apparativer Diagnostik, einem komplikationsreicheren Verlauf, einer höheren Komorbidität und einem längeren Krankenhausaufenthalt.
Die Ada-App ist den Ärzten zwar unterlegen, dennoch ist Potenzial vorhanden.
Für Ärzte kann die Ada-App eine Unterstützung im Rahmen der Diagnosefindung darstellen. Neben der Ressourcenentlastung kann sie vor Fehlannahmen und frühzeitigen Schlussfolgerungen schützen und auf weitere mögliche Differentialdiagnosen hinweisen. Die Ada-App stellt für Laien mit Sicherheit eine Weiterentwicklung gegenüber der simplen Symptomsuche über das Internet dar, dennoch sollten weitere Studien den Nutzen und die Sicherheit der App überprüfen.
Diese Arbeit hatte das Ziel, die Größe einer DVT-Aufnahme (FOV) mit der Größe der durch die Indikationsstellung definierten Region (ROI) zu vergleichen. Durch eine speziell dafür entwickelte Software sollten Messungen in den Datensätzen ermöglicht werden. Die dazu verwendeten 332 Datensätze wurden zufallsverteilt aus den mit einem Orthophos SL-3D DVT-Gerät der Firma Dentsply Sirona in der Poliklinik für zahnärztliche Chirurgie und Implantologie des ZZMK (Carolinum) in Frankfurt angefertigten Röntgenaufnahmen selektiert.
Es wurde die Auswertungssoftware ExRoi entwickelt, mit der die Werte des axialen Durchmessers, die Höhe (vertikale Dimension) sowie die Distanz der Mittelpunkte von FOV und ROI direkt in den Datensätzen bestimmt werden konnten. Zusätzlich wurde festgehalten, welche rechtfertigenden Indikationen gestellt und welche Auflösungsmodi verwendet wurden.
Die Stichprobe bestand aus Aufnahmen mit einem axialen Durchmesser von 8 cm [VOL 1] (n= 76, entsprechend 46,39%), 5 cm Durchmesser [VOL 2] (n = 102, entsprechend 30,72%) und 11 cm Durchmesser [VOL 3] (n= 154, entsprechend 22,89%). 95,18% der Aufnahmen wurden im HD-Modus mit laut Herstellerangaben vier Mal so vielen Aufnahmen im Vergleich zum SD-Modus angefertigt. Hauptindikationen waren Implantat Planung (45,1%) und Planungen komplizierter Zahn-Extraktionen (25,5%).
Die Messungen zum Vergleich des axialen Durchmessers zeigten, dass bei Verwendung des VOL 2 die ROI im Mittel den größten Anteil der FOV nutzt (78,52 %), den kleinsten Anteil nutzt durchschnittlich VOL 1 (56,04 %). Dazwischen liegt VOL 3 (69,12 %). In der Vertikalen nutzt die ROI von VOL 3 mittelwertig den größten Anteil der FOV (81,87 %), den kleinsten Mittelwert hat VOL 1 (58,76 %). VOL 2 liegt zwischen diesen Werten (64,47 %).
In allen Fällen war das FOV größer als die ROI und die ROI lag im Bereich des gewählten FOV.
Die Mittelpunkte von FOV und ROI lagen im Mittel in der axialen Ebene in Abhängigkeit vom gewählten Volumen um rund 9-13 mm auseinander, in der coronalen und sagittalen Ebene um rund 5-6mm.
Aus diesen Ergebnissen kann für das verwendete Gerät eine gute Trefferquote für die ROI abgeleitet werden. Höhe und Durchmesser des FOV hätten in den meisten Fällen kleiner gewählt werden können, liegen aber angesichts der vorhandenen Auswahl-Optionen des Röntgengeräts zur Dimensionierung der Volumina in einem akzeptablen Bereich.
Das Schilddrüsenkarzinom (SK) ist die häufigste bösartige endokrine Tumorerkrankung. Während das nicht-metastasierte und nicht-mutierte papilläre Schilddrüsenkarzinom (PSK) und das follikuläre Schilddrüsenkarzinom (FSK) eine gute Heilungschance aufweisen, zeigen die mutierten und metastasierten Varianten des PSK und FSK sowie das anaplastische Schilddrüsenkarzinom (ASK) weiterhin eine schlechte Prognose. Die Entwicklung von Therapieresistenzen stellen hierbei ein Hauptproblem in der Behandlung des fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinoms dar.
In den letzten Jahren wurden in Studien zunehmend Tumor-initiierende Zellen (TIZ) beschrieben, welche eine kleine Subpopulation von Zellen mit der Fähigkeit zur Selbsterneuerung, Tumorinitiierung und Entwicklung von Therapieresistenzen von Tumoren darstellen. Die Existenz von TIZ wurde auch im SK nachgewiesen. Ein entscheidender Faktor für die Persistenz von TIZ ist die Hypoxie, welche über eine Veränderung des Tumormikromilieus und des Zellmetabolismus zur Entstehung von Therapieresistenzen beiträgt. Ein durch Hypoxie hochreguliertes Enzym ist die Carboanhydrase IX (CAIX). CAIX wird hauptsächlich von Tumorzellen exprimiert und katalysiert die Reaktion von Kohlendioxid zu Bicarbonat und einem Proton und trägt damit zur Säurepufferung der Tumorzelle bei. CAIX stellt somit einen entscheidenden Faktor für das Überleben von Tumorzellen in einem hypoxischen Milieu dar. Des Weiteren ist eine erhöhte Expression von CAIX mit einem schlechten Patienten-Outcome assoziiert, wie z.B. im Brustkrebs. Diese Eigenschaften machen CAIX zu einem attraktiven Angriffspunkt einer zielgerichteten Tumortherapie. Die vorliegende Studie hat zum Ziel, die Expression von CAIX sowie dessen biologische Rolle im Schilddrüsenkarzinom näher zu untersuchen.
Hierzu wurden Proben von 114 SK-Patienten immunhistochemisch auf eine CAIX-Expression untersucht und mit tumorfreiem Schilddrüsengewebe verglichen. Hierbei waren unterschiedliche SK-Subtypen vertreten. Für eine weitere Validierung der Expressionsdaten erfolgte die Auswertung eines Datasets von „The Cancer Genome Atlas“ (TCGA) mithilfe von cBioportal. Da die Hypoxie ein wichtiger Faktor für die Persistenz von TIZ ist, wurde die CAIX-Expression in Tumorsphären, ein in vitro Nachweis von TIZ-Aktivität, mittels der Durchflusszytometrie bestimmt und mit der CAIX-Expression von Monolayern verglichen. Als SK-Zelllinien wurden BCPAP (PSK), FTC 133 (FSK) und 8505 C (ASK) verwendet. Anschließend wurde mithilfe der Polymerasekettenreaktion und Immunofluoreszenzfärbung untersucht, ob eine CAIX-Expression in den Tumorsphären mit der Expression von bereits bekannten Stammzellmarkern, u.a. NANOG, assoziiert ist. Die Unterschiede der CAIX-Expression, nach Inkubation der Monolayer jeweils in Normoxie und Hypoxie, wurden mittels Durchflusszytometrie bestimmt. Mithilfe eines genetischen CAIX-Knockdowns sowie einer pharmakologischen Inhibition mit dem CAIX-Inhibitor Methazolamid (MZM) wurde die Tumorzellproliferation und -Sphärenbildung unter Normoxie und Hypoxie bestimmt. Zusätzlich wurde der Einfluss von MZM auf die Apoptose und den Zellzyklus untersucht.
Immunhistochemische Färbungen der Gewebeproben von SK-Patienten zeigten, dass die CAIX-Expression sowohl im PSK und FSK als auch im ASK im Vergleich zum tumorfreien Schilddrüsengewebe erhöht war. Des Weiteren zeigte die klinisch-pathologische Datenanalyse, dass eine erhöhte CAIX-Expression mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen im differenzierten SK assoziiert war. Auch die Analyse des TCGA-Datasets bestätigte, dass eine erhöhte Expression der CAIX-mRNA mit einem fortgeschrittenen Tumorstadium, Fernmetastasen und mit einem kürzeren Gesamt-Überleben von SK-Patienten korrelierte. Die weiteren funktionellen in vitro Untersuchungen ergaben, dass die CAIX-Expression in den Tumorsphären im Vergleich zu Monolayern erhöht und mit einer erhöhten Expression von Stammzellmarkern assoziiert war. Ein genetischer CAIX-Knockdown und eine CAIX-Inhibition mit MZM führten über eine Induktion der Apoptose und eines Zellzyklusarrests zu einer verminderten Tumorzellproliferation und Sphärenbildung.
Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass CAIX ein vielversprechendes Zielmolekül für eine gezielte Tumortherapie des fortgeschrittenen SK ist. Um diese Hypothese bestätigen zu können, sind jedoch weitere prospektive Analysen von Patientenproben sowie funktionelle in vivo Untersuchungen am SK nötig.