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Das medulläre Schilddrüsencarcinom ist ein maligner Tumor der parafollikulären calcitoninbildenden C-Zellen der Schilddrüse. In der Nachsorge der Patienten mit MTC stellt die Bestimmung des Calcitonin und CEA-Wertes im Serum zurzeit den Gold-Standard dar. In den letzten Jahren hat die Einführung der in hohem Maße sensitiven RT-PCR-Technik die Diagnose und den frühen Nachweis von Metastasen bei einigen Krebsformen verbessert. Die vorliegende Arbeit beschreibt eine Methode, mit welcher der molekulare Nachweis der Calcitonin-mRNA und carcinoembryonale Antigen-mRNA im peripheren Blut von Patienten mit medullärem Schilddrüsencarcinom und nachgewiesenen Fernmetastasen durchgeführt wurde. Bei keinem der untersuchten Patienten konnte CT-mRNA im peripheren Blut nachwiesen werden, obwohl die CT-Werte im Serum bei allen MTC Patienten erhöht waren. CEA mRNA wurde häufiger bei Patienten mit MTC (54 %) als in der Kontrollgruppe (34,4%) nachgewiesen. Der Grund für den hohen Anteil falsch positiver CEA-mRNA Nachweise bei Kontrollpatienten ist unbekannt. Vermutet wird eine „illegitime Transkription“. Die Ergebnisse zeigen, daß Calcitonin mRNA kein geeigneter Parameter für den Nachweis zirkulierender Tumorzellen bei Patienten mit medullärem Schilddrüsencarcinom ist. Im Gegensatz dazu könnte der Nachweis der CEA mRNA eine Verbesserung der frühen Diagnose des metastasierten medullären Schilddrüsencarcinoms darstellen.
Im Rahmen der Versuchsanordnung der vorliegenden In-vitro-Studie wurden insgesamt sieben Abformmaterialien (zwei Polyether und fünf A-Silikone) hinsichtlich ihrer Dimensions- und Lagerungsstabilität sowie ihres Rückstellvermögens untersucht. Mit den Abformmaterialien erfolgte die Untersuchung der Einphasen- und Doppelmischmethode, sowie der Korrektur- und Folientechnik, so dass acht verschiedene Kombinationen (Abformmaterial/ -methode) resultierten. Für die Untersuchung wurde auf Grundlage eines Frasaco-Modells ein speziell angefertigtes, aus V2A-Stahl bestehendes, Präzisionsmodell hergestellt. Dieses wies vier stilisierte Präparationspfeiler auf. Jeder dieser Pfeiler wurde mit fünf CNC gefrästen Kreuzen versehen, die zur späteren Vermessung herangezogen wurden. Mit jeder Material-Methoden-Kombination wurden 12 Abformungen unternommen. Die Abformungen wurden ohne Einsatz eines Modellwerkstoffes direkt optisch vermessen. Dafür wurde das Präzisionsmodell nach jedem Abformvorgang mit einer definierten Kraft mittels Zugprüfmaschine in vertikaler Richtung aus der Abformküvette gezogen. Jede Abformung wurde anschließend lageidentisch in einer speziell dafür aufgestellten Messeinrichtung positioniert und optisch mit der Digitalkamera Axio Cam HRc abgelichtet. Für die Vermessung wurden 11 Messstrecken innerhalb der Abformung bestimmt. Darunter befanden sich drei okklusale und acht zervikale Messstrecken. Die okklusalen Messstrecken verliefen zwischen den okklusal an den Pfeilern angebrachten Vermessungskreuzen. Die zervikalen Messstrecken erstreckten sich in mesio-distaler, sowie vestibulo-oraler Richtung der Pfeiler. Anfangs- und Endpunkt jeder Strecke wurden jeweils als ein bestimmter Kreuzungspunkt zweier Schenkel der angebrachten Vermessungskreuze definiert. Die Vermessung der Strecken fand an vier verschiedenen Messzeitpunkten statt. Der erste Zeitpunkt stellte den frühesten Zeitpunkt der Modellherstellung dar, der vom Hersteller angegeben wurde. Der zweite Messzeitpunkt wurde 3 Stunden, der dritte 24 Stunden und der vierte 48 Stunden nach der Entformung vorgenommen. Die Ergebnisse zeigten, dass alle gemessenen Strecken zu jedem Zeitpunkt kleiner waren als die Messstrecken des Präzisionsmodells. Sowohl die statistische als auch die deskriptive Analyse ergaben, dass der Unterschied zum Präzisionsmodell bei den okklusalen Strecken größer war als bei den zervikalen Strecken. Die statistische Datenanalyse ergab bei den zusammengefassten okklusalen Strecken (ab, bc, cd), den zusammengefassten zervikalen Strecken (a1, a2, b1, b2, c1, c2, d1, d2) sowie den zervikalen mesio-distalen Messstrecken (a1, b1, c1, d1) und den zervikalen vestibulo-oralen Messstrecken (a2, b2, c2, d2) bei keinem Abformmaterial und zu keinem Messzeitpunkt einen signifikanten Unterschied zum Präzisionsmodell. Signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Materialien und dem Präzisionsmodell wurden bei den einzeln betrachteten okklusalen Strecken ab, bc und cd festgestellt. Zwischen den Messzeitpunkten zeigten mit Ausnahme von Aquasil und Honigum alle Materialien das gleiche Verhalten. Dabei konnte zwischen dem ersten und zweiten Messzeitpunkt eine Kontraktion der Abformmaterialien beobachtet werden. Zum dritten und vierten Messzeitpunkt hin fand eine Expansion statt. Bei den Materialien Aquasil und Honigum wurde zwischen dem ersten und vierten Messzeitpunkt eine stetige Expansion beobachtet. Unter den bestehenden Versuchsbedingungen waren die Ergebnisse der Korrekturmethoden mittels Panasil binetics putty soft und Korsil zu jedem Messzeitpunkt und fast allen Messstrecken am detailgenauesten. Nur bei der okklusalen Messstrecke bc ließen die Polyethermaterialien Impregum Penta Soft und Impregum Penta Duo Soft zu jedem Zeitpunkt die geringsten Abweichungen zum Präzisionsmodell erkennen. Die Doppelmischmethode mit dem Material Aquasil und die Folientechnik mittels Panasil binetics putty soft erbrachten geringfügig ungünstigere Ergebnisse. Größere Abweichungen zum Präzisionsmodell resultierten bei den Doppelmischabformungen mit Impregum Penta Duo Soft und Honigum. Die größten Abweichungen wurden bei der Einphasenabformung mittels Impregum Penta Soft und der Doppelmischmethode mit Panasil tray soft beobachtet. Hinsichtlich des Zeitpunktes der Modellherstellung stellte sich heraus, dass der von den Herstellern angegebene, früheste Zeitpunkt der Modellherstellung zu guten Modellergebnissen führt. Die zum zweiten Messzeitpunkt hin beobachtete Kontraktion konnte von einigen Abformmaterialien z. B. Impregum Penta Soft (Strecke ab) und Panasil tray soft (Strecke ab) selbst nach 24 Stunden nicht kompensiert werden. Bei diesen Materialien sollte zu diesem Zeitpunkt auf eine Modellherstellung verzichtet und stattdessen weitere 24 Stunden abgewartet werden. Zwischen dem dritten und vierten Messzeitpunkt konnten jedoch bei den meisten Abformmaterialien nur noch sehr geringe Dimensionsänderungen festgestellt werden. Daher konnten alle Abformmaterialien auch bei längerer Lagerung als sehr dimensionsstabil angesehen werden. Eine Modellherstellung kann somit auch 48 Stunden nach der Entformung stattfinden. Der zweite Messzeitpunkt, der 3 Stunden nach der Entformung stattfand, sollte zur Modellherstellung vermieden werden, da infolge der Materialexpansion ungünstige Modellergebnisse in Form stark verkleinerter Modellstümpfe und Pfeilerdistanzen resultieren könnten.
Zielsetzung: Evaluation der lokoregionären transarteriellen Chemoperfusion (TACP) bei nicht kurativ therapierbaren und unter systemischer Chemotherapie progredienten fortgeschrittenen Stadien, Rezidivtumoren oder Metastasen maligner Tumoren des Beckens, des Pankreas und der Leber anhand des lokalen Tumoransprechens, des Überlebens und des Ansprechens tumorassoziierter Symptome (Becken und Pankreas). Material und Methodik: Bei 24 Patienten wurden TACP des Beckens durchgeführt. Die behandelten Tumorentitäten waren kolorektales Karzinom (KRK) (n = 11), Ovarial- (n = 3), Cervix-, Mamma- (BC) (je n = 2), Magen-, Nebennieren-, Anal-, Prostata-, Nierenzell- und Gartner-Gang-Karzinom (je n = 1). Bei 40 Patienten wurden TACP des Pankreas bei Pankreaskarzinom durchgeführt (n = 28 fortgeschrittene Tumorstadien, n = 12 Lokalrezidive). Bei 55 Patienten wurden TACP der Leber durchgeführt. Die behandelten Tumorentitäten waren KRK, BC (je n = 12), cholangiozelluläres Karzinom (CCC) (n = 10), Pankreas- (n = 4), Ovarial- (n = 3), Magen-, Cervix-, Papillen- (je n = 2), Prostata-, Ösophaguskarzinom, Leiomyosarkom (je n = 1) und cancer of unknown primacy (CUP) (n = 5). Mitomycin C (6-8,5 mg/m²) wurde in Kombination mit Gemcitabine (1000-1500 mg/m²) über 1 h durch einen je nach Tumorlokalisation und -gefäßversorgung in der A. iliaca interna (Becken), dem Truncus coeliacus (Pankreas) oder der A. hepatica (Leber) platzierten Angiographiekatheter verabreicht. Mindestens 3 TACP wurden pro Patient in vierwöchigen Abständen ambulant durchgeführt. Danach wurde das Therapieansprechen evaluiert und über eine Weiterführung entschieden. Das radiologische Tumoransprechen wurde mittels MRT oder CT bestimmt und nach der RECIST-Klassifikation (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) in complete response (CR), partial response (PR), stable disease (SD) und progressive disease (PD) eingeteilt. Eine deutliche Verbesserung klinischer Symptome wurde als clinical response (Rc), eine Stabilisierung als clinical stable disease (SDc) und eine Verschlechterung bestehender oder ein Auftreten neuer Symptome als clinical progression (PDc) bewertet. Die Überlebenszeiten wurden nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet. Ergebnisse: Bei allen Patienten konnten mindestens 3 TACP durchgeführt werden. Ein vorzeitiger Therapieabbruch oder eine Verlängerung der Therapieintervalle war bei keinem Patienten notwendig. Es kam zu keinen relevanten Komplikationen. Bei Patienten, bei denen eine TACP des Beckens durchgeführt wurde, konnten tumorassoziierte Beschwerden (Schmerzen, Blutungen etc.) in 54% (21/39 Einzelsymptome) gebessert werden. Radiologisch zeigten sich insg. 4 (17%) PR, 12 (50%) SD und 8 (33%) PD. Für Patienten mit KRK als größte Einzelgruppe betrug das radiologische Ansprechen 2 PR, 7 SD und 2 PD bei einem medianen Überleben von 11,5 Monaten. Tumorinduzierte Schmerzen konnten bei 20/32 (62,5%) der Patienten verringert werden, bei denen eine TACP des Pankreas durchgeführt wurde. Radiologisch fanden sich 3 (7,5%) CR, 9 (22,5%) PR, 16 (40%) SD und 12 (30%) PD. Das mediane Überleben lag bei 8,1 Monaten. Patienten mit Therapieansprechen (CR + PR) lebten signifikant länger als solche mit Tumorprogress (13,0 vs. 6,0 Monate; p = 0,013). Bei Patienten, bei denen eine TACP der Leber durchgeführt wurde, fanden sich insg. 1 CR, 19 PR, 19 SD und 16 PD. Davon entfielen 5 PR, 3 SD und 4 PD auf KRK, 1 CR, 4 PR und 6 SD auf BC und 2 PR, 2 SD und 6 PD auf CCC. Das mediane Überleben betrug 9,7 Monate bei KRK, 11,4 Monate bei BC und 6,0 Monate bei CCC. Schlussfolgerung: Die TACP mit Mitomycin/Gemcitabine stellt ein gut verträgliches, minimalinvasives, komplikationsarmes, ambulant einsetzbares Verfahren zur palliativen Therapie von fortgeschrittenen Stadien, Rezidivtumoren und Metastasen maligner Tumoren des Beckens, des Pankreas und der Leber dar. Es konnte sogar in multipel vorbehandelten, therapieresistenten Tumoren ein Ansprechen/eine Wachstumskontrolle (= CR+PR+SD) in 17%/67% (Becken), 30%/70% (Pankreas) bzw. 36%/71% (Leber) erzielt werden. Patienten mit Pankreaskarzinom, die auf die Therapie mit der TACP ansprachen, hatten einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Patienten mit Tumorprogress. In 54% (Becken) bzw. 62,5% (Pankreas) konnten lokale tumorassoziierte Beschwerden gebessert werden. Aus diesen Gründen sollte die intraarterielle Chemotherapie als Option in der palliativen onkologischen Betreuung des Patienten in Erwägung gezogen werden.
Bei akuten oder chronischen Handgelenksbeschwerden stellt sich nach Anfertigung einer Röntgenaufnahme oft die Frage, welche diagnostische Maßnahme zur Ursachenklärung angeschlossen werden sollte. Übliche Untersuchungsmethoden sind das CT bei Verdacht auf ossäre Läsionen, die MRT bei Hinweise auf ligamentäre Störungen oder die diagnostische Handgelenksarthroskopie. Diese retrospektive Studie hat diese drei diagnostischen Maßnahmen gegenübergestellt und die CT und die MRT mit der diagnostischen Arthroskopie verglichen. Zu diesem Zweck wurden die Untersuchungsdaten von 34 Patienten, die im Zeitraum von 2001 bis 2006 in der Universitätsklinik Frankfurt am Main untersucht wurden ausgewertet. Dabei hat sich bestätigt, dass bei Verdacht auf knöcherne Läsionen, Knochenfehlstellungen oder Knochenanomalien ein Untersuchung mittels CT am sinnvollsten zur sichern Diagnosestellung ist. Im Vergleich von der CT und der diagnostischen Arthroskopie konnten alle 5 gesehenen ossären Schäden in beiden Verfahren erkannt werden. Die diagnostische Arthroskopie scheint also abhängig von der Lokalisation der Pathologie und dem gewählten arthroskopischen Zugang gleichwertig in der Diagnostik knöcherner Schädigungen zu sein. Zur Beurteilung von ligamentären Störungen, Knorpeldestruktionen oder Synovialitis, ist die CT im Gegensatz zur diagnostischen Arthroskopie aufgrund der eigenen Ergebnisse ungeeignet. Im Vergleich von MRT und diagnostischen Arthroskopie in der Bewertung von Knochenläsionen, können Bone bruise ausschließlich in der MRT, Frakturen der distalen Handwurzelreihe, aber in der MRT und der diagnostischen Arthroskopie erkannt werden. Störungen des Knorpels unterschiedlichen Ausmaßes, zeigten sich in der MRT doppelt so oft wie in der diagnostischen Arthroskopie, so dass die MRT in der eigenen Studie bei der Beurteilung des Knorpels der Arthroskopie überlegen war. Bei der Beurteilung von Ligamenten sind MRT und diagnostische Arthroskopie in der Lage gleichgut Schädigungen zu erkennen, sofern das Ligament im Zugangsbereich der Spiegelung liegt. Die MRT bietet also eine sehr gute Übersicht über wichtige Strukturen des gesamten Handgelenkes und lässt Pathologien oft schon früher erkennen als die diagnostische Arthroskopie. Vorteil der diagnostischen Arthroskopie und gleichzeitig Nachteil der MRT ist die Möglichkeit der anschließenden Therapie in derselben Sitzung. Nachteile der Arthroskopie sind die Invasivität, der Aufwand, die Kosten und dass je nach gewähltem Zugang nur ein Teil des Handgelenkes beurteilbar ist. Wichtig erscheinen zusammengefasst eine gute Anamnese, eine gezielte körperliche Untersuchung und die damit verbundene möglich exakte Verdachtsdiagnose. Dadurch ist es möglich unter Berücksichtung der Untersuchungsrisiken die Diagnostik und Therapie kostengünstig zu beeinflussen. Bei Verdacht auf ossäre Schäden wäre nach der Röntgenaufnahme ein CT sinnvoll. Finden sich auf dem Röntgenbild indirekte Anzeichen für Verletzungen anderer Genese und ist die Verdachtsdiagnose sehr wahrscheinlich und mittels Arthroskopie behandelbar, sollte sich direkt eine diagnostische Arthroskopie anschließen. Ist keine genaue Lokalisation der Handgelenksbeschwerden mit Erstellung einer Verdachtsdiagnose möglich, ist die Durchführung der MRT anzustreben. Zeigen sich hierbei verletzte Strukturen, die mittels Arthroskopie therapiert werden können, sollten beide Untersuchungen durchgeführt werden. Für die Zukunft wäre die Durchführung weiterer Studien unter Beachtung der zunehmend notwendigen Einsparungen im Gesundheitswesen sinnvoll. So könnten kostensparende Richtlinien aufgestellt und die Durchführung der bildgebenden Verfahren optimiert werden.
Das Hepatitis C-Virus (HCV) ist ein umhülltes RNA-Virus, das der Virusfamilie Flaviviridae angehört. Fast alle immunkompetenten Patienten bilden während einer HCV-Infektion multispezifische T-Zell-Antworten und neutralisierende Antikörper gegen verschiedene HCV-Hüllglykoproteine. Trotzdem sind sie nicht in der Lage, das Virus erfolgreich zu eliminieren. Etwa 70% der HCV-infizierten Patienten entwickeln eine chronische Infektion, die zu einer progressiven Leberschädigung führen kann. Aufgrund des Fehlens einer geeigneten in vivo oder in vitro Neutralisationsuntersuchung ist wenig über die humorale Immunantwort bzw. die Rolle und Bedeutung der neutralisierenden Antikörper bei der HCV-Infektion bekannt. Ein lang ersehntes Ziel in der HCV-Forschung ist die Entwicklung eines verlässlichen Virus-Systems zur Untersuchung der Interaktionen zwischen Zielzellen und HCV-Hüllglykoproteinen. In meiner Studie wurde die humorale Immunantwort bei 31 chronisch HCV-infizierten Patienten unter Anwendung von Hepatitis C-Pseudopartikeln (HCVpp) untersucht. Die untersuchten Patienten waren mit unterschiedlichen HCV-Genotypen infiziert, befanden sich zum Zeitpunkt der Untersuchung (Probeentnahme) in keiner Therapie und wiesen keine HIV- oder HBV-Koinfektion auf. Als Negativ-Kontrolle standen mir die Serum-Proben von 5 gesunden Probanden zur Verfügung. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass man durch die Anwendung von Hepatitis C-Pseudopartikeln neutralisierende Antikörper bei chronisch HCV-infizierten Patienten nachweisen kann. Gesunde Probanden hingegen wiesen keine neutralisierenden Antikörper auf. Die zur Untersuchung der humoralen Immunantwort hergestellten HCV-Pseudopartikel hatten den Genotyp 1a. Die Serum-Proben der untersuchten Patienten in meiner Studie waren mit HCV-Genotypen infiziert, die sich zum Teil von dem eingesetzten HCVpp-Genotyp unterschieden. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Serum- Proben die Infektiösität der HCVpp mit nahezu gleicher Wirksamkeit reduzierten wie die Serum-Proben von Patienten, die mit dem HCV-Genotyp 1a infiziert waren (kreuzreaktive Eigenschaft der neutralisierenden Antikörper). Im letzten Teil dieser Arbeit wurden die antikörpervermittelte Virusneutralisation und die CD4+- und CD8+-T-Zell-Stimulation bei 22 chronisch HCV-infizierten Patienten gleichzeitig miteinander verglichen. In meiner Studie zeigten 11 Patienten eine starke, 9 Patienten eine schwache und 2 Patienten keine HCV-Neutralisation. Die Ergebnisse der Virusneutralisation waren unabhängig von den Ergebnissen der T-Zell-Stimulation und den HCV-Genotypen. Auch bei fehlender T-Zell- Antwort konnte eine Neutralisation beobachtet werden. Das untersuchte Patientenkollektiv bestand hauptsächlich aus Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion, die weder zum Zeitpunkt der Untersuchung (Probeentnahme) noch anamnestisch eine Therapie unterzogen waren. Es gab lediglich zwei therapierte Patienten, die HCV-positiv (Non-Responder) waren. Sie zeigten beide eine starke Neutralisation bei starker CD8+-T-Zell-Antwort aber schwacher bzw. fehlender CD4+-T-Zell-Antwort. Andererseits zeigte ein Patient, der unter Therapie initial Responder war, eine starke T-Zell-Antwort in beiden CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten bei schwacher Neutralisation. Vermutlich aufgrund der kleinen Gruppe aber auch in Übereinstimmung mit anderen Studien konnte in meiner Studie keine relevante Korrelation zwischen der Neutralisationsstärke und der T-Zell-Antwort bzw. keine Übereinstimmung der Ergebnisse im Verlauf der Infektion beobachtet werden. Die Ergebnisse meiner Studie haben gezeigt, dass Hepatitis C-Pseudopartikel (HCVpp) geeignete Antigene für die Untersuchung der Aktivität der neutralisierenden Antikörper und die spezifische Stimulation der T-Lymphozyten sind. Die Vorteile dieser Untersuchungsmethode sind ihre leichte Handhabung, die hohe biologische Sicherheit durch replikationsinkompetente und somit vermehrungsunfähige virale Partikel und der eindeutige und schnelle Nachweis durch die standardisierte Durchflusszytometrie. Mit dieser Methode kann eine Untersuchung der HCV-Infektion bzw. -Neutralisation auf reproduzierbare und einfache Weise erfolgen.
Zahlreiche Arbeiten konnten bislang einen Zusammenhang zwischen Sexualhormonen und dem Glukosestoffwechsel nachweisen. Ziel der vorliegenden Promotionsarbeit war die Untersuchung, inwiefern Sexualhormone durch eine Verbesserung der Glukosehomöostase durch optimierte Insulinbehandlung bei männlichen und weiblichen Patienten mit Typ 1- und Typ 2-Diabetes beeinflußt werden. Gleichzeitig sollte untersucht werden, ob sich Unterschiede der Sexualhormone zwischen Patienten mit günstiger und solchen mit ungünstiger diabetischer Einstellung zeigen lassen. Als Unterscheidungsparameter wurde hierzu der HbA1c-Wert mit einer Schwelle von 7,0 % verwendet. Im Zeitraum von Januar 2001 bis Oktober 2002 wurden insgesamt 280 männliche und weibliche Patienten mit Typ 1- und Typ 2-Diabetes im Alter von 16 bis 87 Jahren (57 ±14 Jahre, MW ± Std-Abw) untersucht. Das Gesamtkollektiv wurde hinsichtlich Diabetestyp, Geschlecht und bei Frauen dem Menopausenstatus in Subgruppen unterteilt. Die Glukosehomöostase sollte durch individuell optimierte Insulintherapie innerhalb einer 12-tägigen klinischen Intervention mit stationärem Aufenthalt verbessert werden. Innerhalb des Kollektivs fanden sich vor Beginn der Intervention keine signifikanten oder relevanten Korrelationen zwischen den Sexualhormonen und Parametern der Glukosehomöostase. Im Vergleich der Sexualhormone zwischen Patienten mit günstiger und solchen mit ungünstiger diabetischer Voreinstellung fanden sich ebenfalls keine signifikanten und gleichzeitig klinisch relevanten Unterschiede, wohl aber zu den Literaturhinweisen passende auffällige Unterschiede ohne Signifikanz. Obwohl im Verlauf der Intervention alle Gruppen ihren Fruktosaminspiegel durchschnittlich gesenkt und damit als Schlußfolgerung ihre Glukosehomöostase verbessert haben, war der Effekt der Blutzuckerverbesserung auf die Sexualhormonspiegel sehr gering, desweiteren uneinheitlich und zum Teil gegensätzlich, so daß die Frage im Raum steht, ob der Zusammenhang zwischen Glukosehomöostase und Sexualhormonen tatsächlich so eng ist wie zuvor vermutet. Allerdings fanden sich in einigen Subgruppen sehr kleine Fallzahlen und die Ergebnisse dieser Subgruppen sind deshalb eventuell nicht aussagekräftig.
Einleitung Ziel dieser retrospektiven Studie war die Evaluation des Eurotransplant Senior Program (ESP) an unserem Zentrum unter besonderer Berücksichtigung operativer Gesichtspunkte und der Vergleich mit älteren Empfängern aus dem regulären Eurotransplant Kidney Allocation System (ETKAS). Patienten und Methoden Die Daten von 73 Patienten (durchschnittliches Empfänger-/Spenderalter 67,1 Jahre / 71,1 Jahre) aus dem ESP- und 51 Patienten (63,6 Jahre/49,7 Jahre) aus dem ETKAS-Programm, die zwischen den Jahren 1999 und 2006 transplantiert wurden, wurden miteinander verglichen. Das mittlere Follow-up betrug 39,5 ± 23,6 Monate. Ergebnisse Die Nierenfunktion der Spender gemessen an der Kreatinin-Clearance (ESP vs. ETKAS: 81,7 vs. 109,9 ml/min), die kalte Ischämiezeit (10,6 vs. 15,1h), die Dauer der Nierenersatztherapie (42,2 vs. 76,8 Monate) sowie die HLA Mismatches (4,1 vs. 2,4) waren zwischen den Gruppen signifikant verschieden (p<0,001). Die primäre Funktionsaufnahme der Transplantate lag im ESP vs. ETKAS bei 74% vs. 69%, 90% vs. 92% der Patienten wurden mit einem funktionierenden Transplantat entlassen (alle p>0,05). Die chirurgische Komplikationsrate lag im ESP vs. ETKAS bei 47% vs. 28% (p=0,031), die Revisionsrate bei 33% vs. 24% (p=0,259). 18% der Patienten aus dem ESP und 14% aus dem ETKAS sind im Verlauf des Follow-up verstorben (p=0,273), 95% davon mit guter Transplantatfunktion. Das 3-Jahres-Patientenüberleben betrug im ESP vs. ETKAS 84% vs. 92% (p=0,252), das zensierte 3-Jahres-Transplantatüberleben 85% vs. 88% (p=0,757). Schlussfolgerungen Es zeigte sich eine deutliche Erweiterung des Spender- und Empfängerpools durch das ESP. Die Transplantationsergebnisse im ESP waren hinsichtlich Patienten- und Transplantatüberleben durchaus mit den Ergebnissen der ETKAS-Gruppe vergleichbar. Patienten und deren betreuende Ärzte sollten allerdings über eine höhere chirurgische Komplikationsrate im ESP informiert sein. Chirurgische Komplikationen können die postoperative Behandlung der Patienten erheblich beeinflussen, bleiben jedoch meist ohne signifikanten Einfluss auf das Transplantationsergebnis.
Die extrakorporale Zirkulation ist mit einer Reihe inflammatorischer Reaktionen und dadurch verursachten pathologischen Veränderungen verschiedener Organsysteme verbunden. {2}{17}{40}-{42}{56}{57} Dies wird zu einem großen Teil durch die Aktivierung der Leukozyten nach dem Kontakt mit der Fremdoberfläche der EKZ und nachfolgender Ausschüttung von Entzündungsmediatoren vermittelt. {36}-{38} Die freigesetzten proteolytischen Enzyme der Leukozyten rufen eine pathologische Hyperpermeabilität des Endothels mit massiver Einschwemmung neutrophiler Granulozyten ins Gewebe und möglicher Parenchym- und Organschädigung hervor. {2}{17}{56}{57} Um diese inflammatorische systemische Reaktion (SIRS) zu verringern, wurden Versuche unternommen, den Aufbau und die Fremdoberfläche der Herz-Lungen-Maschine biokompatibler zu gestalten. {3}-{9}{18}-{23} Ebenfalls wurden im Rahmen klinischer Studien Therapieansätze auf pharmakologischer Ebene evaluiert. {10}-{13}{15}-{17} Das Prinzip der Leukozytendepletion mittels eines speziell angefertigten Filters wurde in den dreißiger Jahren entwickelt. Es fand Anfang der siebziger Jahre in der Transfusionsmedizin seine erste routinierte Anwendung. {31} In der Herzchirurgie wurde der Leukozytenfilter Ende der achtziger Jahre eingeführt. Dort wurde er in der arteriellen und venösen Linie sowie für die Kardioplegie und zur Filtrierung des Restblutes aus dem Kardiotomiereservoir eingesetzt. {62}{92}{93}{95}-{97} In der vorliegenden Studie erfolgte die Leukozytendepletion in der arteriellen Linie der EKZ bei 80 Patienten mittels eines Leukozytenfilters (Leukoguard LG6, Pall, Dreieich, Deutschland). Da die Filterkapazität und –effizienz zeitlich begrenzt sind, wurde der Einsatz des Filters in der kritischen Phase der Reperfusion evaluiert. Während dieser Phase erreicht die Leukozytenaktivierung den Höchstwert (Gruppe III: 10 Minuten vor Aortenklemmöffnung und für die ersten 20 Minuten der cardiopulmonalen Reperfusion, Gruppe IV: nach erfolgter 20minütiger Reperfusionsphase bis Ende der EKZ). Zum Vergleich wurde der Leukozytenfilter auch während des Gesamtdauer der CCB angewendet (Gruppe II). Bei der Kontrollgruppe kam ein Standardfilter zum Einsatz. Die Patientengruppen wurden aus 20 radomisierten Patienten gebildet. Zu bestimmten peri-, intra- und postoperativen Zeitpunkten wurden folgende Parameter untersucht: PMN-Elastase, Procalcitonin, MDA (Malondialdehyd), MPO (Myeloperoxidase), NSE (Neuronenspezifische Enolase), S100-Protein, CK, CK-MB, Kreatinin und Harnstoff. Ebenso wurden die Leukozyten-, Erythrozyten- und Thrombozytenzahlen sowie der Hämatokrit- und Hämoglobinwert gemessen. Die Sauerstoffsättigung wurde mittels des Sauerstoffdruckes der Sauerstofffraktion und -indizes untersucht. Zusätzlich wurde die Dauer der Intubation, des Aufenthaltes auf der Intensivstation und des stationären Gesamtaufenthaltes ermittelt. Bei allen diesen Parametern konnten unter den Gruppen keine signifikanten Differenzen festgestellt werden. Die sensitiven Marker der Leukozytenaktivierung und der systemischen inflammatorischen Reaktion zeigten den in der Literatur beschriebenen typischen Kurvenverlauf. {106}{107}{135}{126}-{128}{148} Jedoch blieb der positive Einfluss der Leukozytendepletion aus. Die im Blutkreislauf gemessenen Leukozytenzahlen ebenso wie die Erythrozyten- und Thrombozytenzahlen konnten durch den Filtrationsvorgang nicht statistisch absicherbar reduziert werden. Auch die intraoperative Leukozytose wurde nicht signifikant reduziert. Offenbar reicht die Filterleistung nicht aus, um entsprechende Mengen an Leukozyten zurückzuhalten. Würde es sich hierbei ausschließlich um eine rasche Kapazitätsausschöpfung des Filters handeln, müsste jedoch zumindest am Anfang des Filtrationsvorganges eine Verringerung der Leukozytenzahlen feststellbar sein. Vermutlich wird der lokale Filtrationseffekt des Leukozytenfilters durch die massive systemische Mobilisation der Leukozyten durch weitere Aktivierung aufgrund von Entzündungsmediatoren und Endothelschäden überdeckt. Die Ergebnisse deuten des Weiteren darauf hin, dass die Leukozyten durch den Filtrationsvorgang ihre Funktion nicht verlieren. Sie sind weiterhin in der Lage, Entzündungsmediatoren auszuschütten und systemische inflammatorische Reaktionen in Gang zu setzen. Eine neue Filtergeneration, die neben der Verbesserung der mechanischen Filtration eine pharmakologische Inaktivierung der Leukozyten bewirkt, bleibt Gegenstand weiterer Forschung.
Quantifizierung des pulmonal-arteriellen Drucks im Truncus pulmonalis des Schweins. Methode: Künstliche Induktion einer pulmonalen Hypertonie mittels Thromboxan A2 in verschiedenen Schweregraden. Quantifizierung des Blutflusses anhand magnetresonanztomographischer Flussmessung im T.p., hieraus Bestimmung des zeitlichen Flussprofils und Akzelerationszeit (AT). Korrelation der AT mit den simultan erhobenen Daten einer invasiven Druckmessung (Pulmonalis-Katheter).
In vergangenen Studien wurde gezeigt, dass die körperliche Leistungsfähigkeit stark von der diastolischen Funktion beeinflusst wird. Es wurde postuliert, dass eine sich unter Belastung verschlechternde diastolische Füllung zu einer Beeinträchtigung des Schlagvolumens führt und auf diese Weise die körperliche Belastbarkeit einschränkt. Der Sauerstoffpuls als Indikator des Schlagvolumens bietet eine einfache Möglichkeit das Verhalten des Schlagvolumens unter Belastung zu untersuchen. Es sollte festgestellt werden, von welchen Faktoren die Kinetik des Sauerstoffpulses unter Belastung bei Patienten mit arterieller Hypertonie und diastolischer Dysfunktion bestimmt wird. Eine Spiroergometrie wurde bei 102 Patienten zwischen 25 und 75 Jahren sowie bei 15 jungen gesunden Probanden durchgeführt. Um gleiche Testzeiten bei unterschiedlichem Trainingszustand zu ermöglichen, wurden unterschiedliche Rampenprotokolle ausgewählt. Die Berechnung der Steigung des Sauerstoffpulses erfolgte korrigiert um die individuelle Leistung und das fettfreie Körpergewicht für die ersten und letzten zwei Minuten der Belastung (O2P*Start, O2P*Ende). Zusätzlich wurden bei jedem Teilnehmer eine Echokardiographie sowie Blut- und Urinuntersuchungen durchgeführt. Echokardiographisch zeigten die Patienten gegenüber den Probanden Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie sowie der diastolischen Dysfunktion. Die Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich des Erreichens der alters- und geschlechtsabhängigen Sollwerte für die maximale Sauerstoffaufnahme und den maximalen Sauerstoffpuls. Die Probanden erreichten signifikant höhere Laktatkonzentrationen und einen höheren respiratorischen Quotienten. O2P*Ende unterschied sich nicht. Entsprechend O2P*Ende wurden die Patienten in Tertile eingeteilt. Die auf diese Weise entstandenen Gruppen unterschieden sich bezüglich der Basisparameter nur hinsichtlich des HbA1c und der Ruheherzfrequenz. In der Spiroergometrie erreichte das Tertil mit dem geringsten O2P*Ende einen höheren respiratorischen Quotienten, eine höhere maximale Laktatkonzentration und einen größeren Anstieg der Herzfrequenz. In allen Tertilen wurden gleiche Werte für die maximale Sauerstoffaufnahme, die Testdauer und die erreichte Leistung erzielt. Die multivariate Analyse ergab RQmax und HFincr als einzige unabhängige Prädiktoren für ein niedriges O2P*Ende. Es bestand eine starke inverse Korrelation zwischen HFincr und dem HbA1c sowie der Einnahme von Betablockern und dem chronologischen Alter. O2P*Ende unterschied sich nicht zwischen Patienten und Probanden und erreichte in beiden Gruppen ein Plateau. Damit ist die Plateaubildung des Schlagvolumens bei Belastung ein physiologischer Prozess, der unabhängig von Alter und Trainingszustand ist. Bei Patienten mit arterieller Hypertonie wird die Steigung des Sauerstoffpulses bei maximaler Belastung vom Anstieg der Herzfrequenz und des RQ bestimmt und ist nicht zur Beurteilung der Eigenschaften der Diastole geeignet. Physiologischerweise erreicht der Sauerstoffpuls bei maximaler Belastung ein Plateau, das Schlagvolumen wird nicht weiter gesteigert. Eine chronotrope Inkompetenz infolge Alter, Betablockereinnahme oder autonomer Dysfunktion führt zu einem Ausbleiben der physiologischen Plateaubildung und mutmaßlich zu einer Belastungsintoleranz mit Abbruch noch vor Erreichen einer metabolischen Ausbelastung. In Anbetracht der außerordentlichen prognostischen Bedeutung einer chronotropen Inkompetenz ist es denkbar, dass eine anhaltende Steigerung des Sauerstoffpulses bei maximaler Belastung selbst auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hinweist. Die enge Korrelation des Anstiegs der Herzfrequenz mit dem HbA1c obwohl dieser im Mittel nicht pathologisch erhöht war, lässt darauf schließen, dass bereits leichte Störungen der Glukosetoleranz zu Schädigungen des autonomen Nervensystems des Herzens führen.
End-stage renal disease has been denominated a vasculopathic state, owing to the accelerated arterial stiffening, which occurs in addition to and independent of atherosclerosis and bears an increased cardiovascular risk. The altered metabolic milieu in uraemia leads to an increased oxidative stress, heightened inflammatory burden, and an abnormal calcium-phosphate metabolism, which are thought to be responsible for the vascular changes. The pulse wave velocity (PWV) is a widely employed surrogate parameter of arteriosclerosis. The purpose of this study was to gain more insight into the pathogenesis of arterial stiffness, by investigating the influence of markers of oxidative stress, procoagulation, and inflammation, and of the calcium-phosphate product on the PWV. We conducted a cross-sectional study in 53 stable patients aged 59 ± 16 years, who had been on haemodialysis for at least 4 months (68 ± 48). Carotid-radial PWV was measured using a semi-automated device, Complior SP (Artech Medical, France). Advanced glycosylation end-products (AGE) and advanced oxidation protein products (AOPP), were quantified according to previously described methods. High sensitive CRP was measured using ELISA, whereas the other biochemical parameters, i.e. fibrinogen, albumin, calcium, phosphate, cholesterol, and triglycerides, were determined using routine methods. For statistical calculations we employed SPSS (Statistical Package of Social Science, 12.0, 2003). The correlations between PWV, as the dependent variable, and many dependent variables were assessed by means of multiple regression analysis, in which we controlled for the influence of the traditional cardiovascular risk factors and some of the patients’ medication (calcium-channel blockers and statins). PWV was found to be significantly correlated to serum CRP (p=0.003), LDLcholesterol (p<0.001), triglycerides (p<0.001), AGE (p=0.002), calcium (p<0.001), phosphate (p=0.001), and fibrinogen (p=0.020). Between PWV and dialysis duration (months) an interesting quadratic relationship (p=0.058) was noted. Against expectation, regression analysis showed a negative correlation between AOPP and PWV (p=0.001). We failed to confirm the correlation between PWV and age, systolic blood pressure, or heart rate. Among traditional cardiovascular risk factors only LDL-cholesterol was positively correlated to PWV. In this cross-sectional analysis we could put forward that PWV correlates positively and significantly with fibrinogen, CRP, AGEs, calcium, phosphate, and LDL-cholesterol in haemodialysis patients. It seems procoagulatory and proinflammatory pathways, oxidative stress, and the calcium-phosphate product exert a synergistic effect on disturbances of vascular architecture in ESRD patients.
Die Lyme-Borreliose, eine durch Zecken übertragene Multisystem-Erkrankung, wird durch die Spirochäte B. burgdorferi s. l. hervorgerufen. Die in vitro-Empfindlichkeit von Borrelien gegenüber einer ganzen Reihe von Substanzen ist bislang nicht oder nur unzureichend bekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die in vitro-Empfindlichkeit von B. burgdorferi gegenüber einer Reihe von neu entwickelten Antibiotika im Vergleich zu bekannten Substanzen unter standardisierten Bedingungen untersucht. Im 1. Teil der Arbeit wurde ein neues kolorimetrisches Mikrodilutionstestverfahren in Kombination mit konventioneller Subkultivierung in Flüssigmedium zur Bestimmung der in vitro-Empfindlichkeit von 17 repräsentativ ausgewählten Borrelienstämmen gegenüber dem neu entwickelten Ketolid Cethromycin eingesetzt. Das Verfahren ist standardisiert, gut reproduzierbar und erlaubt es, mehrere Antibiotika bzw. Isolate gleichzeitig effizient zu testen. Die MHK90 für Cethromycin lag für die getesteten Isolate einheitlich bei  0,002 µg/ml. Die MBK90 lag bei 0,75 µg/ml. Im 2. Teil der Arbeit wurden auf der Basis von konventionellen Zellzählungen mittels Dunkelfeldmikroskopie zusätzlich Untersuchungen zur Aktivität von Cethromycin, Sitafloxacin und Gemifloxacin im Vergleich zu Ciprofloxacin und den bekanntermaßen gut gegen Borrelien wirksamen Substanzen Doxycyclin und Ceftriaxon für je ein repräsentatives Isolat der humanpathogenen Genospezies B. burgdorferi s. s., B. garinii und B. afzelii durchgeführt. Von den untersuchten neuen Substanzen zeigten Cethromycin (MHK [Mittelwert]: ≤ 0,002 µg/ml; MBK [Mittelwert]: 0,3 µg/ml) und Gemifloxacin (MHK [Mittelwert]: 0,06 µg/ml; MBK [Mittelwert]: 8 µg/ml) im Vergleich zu den in der Therapie der Lyme-Borreliose bewährten Substanzen Ceftriaxon (MHK [Mittelwert]: 0,016 µg/ml; MBK [Mittelwert]: 1,2 µg/ml) und Doxycyclin (MHK [Mittelwert]: 0,25 µg/ml; MBK: von 24 bis >32 µg/ml) die vielversprechendste Aktivität gegen B. burgdorferi. Diese Ergebnisse konnten in Hinblick auf die Aktivität der getesteten Antibiotika gegenüber Borrelien durch die zusätzlich über 120 h durchgeführten Time-Kill-Experimenten abgesichert werden. Im 3. Teil der Arbeit wurden dann unter Zuhilfenahme eines theoretischen Modells mittels Einbeziehung weiterer pharmakologischer und pharmakokinetischer Daten für alle getesteten Substanzen sogenannte Bakterizidie-Indizes (BIs) auf der Basis der erzielten in vitro-Resultate berechnet. BIs von > 2,8 stehen dabei für eine gute bis sehr gute antimikrobielle Aktivität. Für Cethromycin zeigte sich bei den untersuchten Isolaten ein rascher Anstieg der BIs schon nach einer sehr kurzen Inkubationszeit von 48 h. Dabei lagen die Werte für Cethromycin (BIs 5,0-7,59) nach 120 h sogar über denen von Doxycyclin (BIs 2,81-3,15). Ebenso lagen die errechneten BIs für Gemifloxacin nach 120 h (BIs 3,33-8,05) höher als für Doxycyclin. Ceftriaxon war allerdings die bei weitem am besten wirksame Substanz und zeigte auch die höchsten BIs von 14,96 bis 18,48. Unter Berücksichtigung aller verfügbaren Daten ergab sich aus der vorliegenden Arbeit zusammenfassend folgende Rangordnung für die in vitro-Aktivität der getesteten antibiotischen Substanzen: Ceftriaxon > Cethromycin > Gemifloxacin > Doxycyclin > Sitafloxacin > Ciprofloxacin. Für neu entwickelte Antibiotika stellen in vitro-Untersuchungen einen ersten Schritt für eine Charakterisierung ihrer antimikrobiellen Wirksamkeit gegen Infektionserreger dar. Die Einbeziehung weiterer pharmakologischer Daten in die Interpretation solcher experimentell gewonnenen Ergebnisse ist innovativ, vermittelt zusätzliche Informationen und erlaubt eine vergleichende modellhafte Abschätzung der Aktivität solcher Substanzen unter Berücksichtigung wichtiger pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Parameter. Zusammenfassend legen die in der vorliegenden Arbeit herausgearbeiteten Ergebnisse eine vielversprechende Aktivität von zwei neuen Substanzen (Cethromycin und Gemifloxacin) gegen B. burgdorferi nahe und lassen daher eine weitergehende klinische Prüfung dieser Antibiotika für eine mögliche therapeutische Anwendung bei Lyme-Borreliose sinnvoll erscheinen.
Ziel der Arbeit war eine Festlegung geeigneter Rekonstruktionsparameter zur Optimierung der Bildqualität in der kardialen 4-Zeilen Spiral CT. 64 Patienten wurden an einem 4-Zeilen CT (Siemens Somatom Plus4 Volume Zoom) untersucht. Aufnahmeparameter waren 300mAs und 120 kV, 4x1mm Schichtkollimation, 1,5 mm Tischvorschub/Rotation und 500ms Rotationszeit. Rekonstruktionsparameter waren: 220mm FOV, 1,25mm effektive Schichtdicke, 0,6mm Inkrement und ein mittlerer Weichteilgewebskernel (B30f). In Abhängigkeit von der Herzfrequenz kam entweder ein Einsegment- (single-segment reconstruction SSR) (HF<65bpm) oder ein Mehrsegmentrekonstruktionsalgorithmus (multi-segment reconstruction MSR) (HF>65bpm) zur Anwendung. Für jeden Datensatz erfolgte zur Ermittlung des optimalen Rekonstruktionszeitpunktes eine mehrfache Bildrekonstruktion innerhalb des T-P-Intervalls (Ende der Systole bis Vorhofkontraktion) in Abständen von jeweils 50ms zueinander. Der Startpunkt jedes Rekonstruktionsintervalls wurde in absoluten Werten (ms) antegrad (a), das heißt vor der folgenden R-Zacke, und retrograd (r), das heißt nach der vorangehenden R-Zacke, festgelegt. Die unterschiedlichen Rekonstruktionsintervalle wurden des Weiteren zuvor definierten Intervallen (A-F), die jeweils bestimmten Ereignissen im Herzzyklus entsprechen, zugeordnet. Die Auswertung der Daten erfolgte auf verblindeten Filmplatten durch zwei unabhängige Untersucher in einer Konsensusentscheidung. Beurteilt wurde die Qualität der Bildgebung in Abstufungen von 1-4. Eine optimale Bildqualität entsprechend der Wertung 1 wurde als eindeutige Abgrenzbarkeit des Gefäßes von den umgebenden Strukturen, eine artefaktfreie Darstellung des Segment-Verlaufs und eine ausreichend gute Differenzierung von Gefäßlumen und -wand definiert. Für jeden Patienten und jedes Segment wurde neben dem Rekonstruktionszeitpunkt (in ms vor oder nach R) auch die Rekonstruktionstechnik (antegrad/retrograd) und der Rekonstruktionsalgorithmus (SSR/MSR) bestimmt, mit der eine optimale Bildqualität für das entsprechende Segment erreicht wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass sich keine optimalen Rekonstruktionszeitpunkte in Millisekunden für einzelne Koronarsegmente definieren lassen. Sobald einzelne Rekonstruktionszeitpunkte jedoch zusammengefasst und den Intervallen A-F zugeordnet werden, lässt sich in Abhängigkeit von der Herzfrequenz (HF) und Rekonstruktionstechnik (aSSR/aMSR/rSSR/rMSR) eine optimierte Bildqualität erzielen: - bei einer Herzfrequenz von HF<60bpm für alle Koronarsegmente mittels F/rSSR, - bei einer Herzfrequenz von HF<65bpm für die Segmente 1-4 und 11-15 mittels B/aSSR und für die Segmente 5-10 mittels F/rSSR und - bei einer Herzfrequenz HF>65bpm mittels B/aMSR. Für jeden Datensatz erfolgte zur Ermittlung des optimalen Rekonstruktionszeitpunktes eine mehrfache Bildrekonstruktion innerhalb des T-P-Intervalls (Ende der Systole bis Vorhofkontraktion) in Abständen von jeweils 50ms zueinander. Der Startpunkt jedes Rekonstruktionsintervalls wurde in absoluten Werten (ms) antegrad (a), das heißt vor der folgenden R-Zacke, und retrograd (r), das heißt nach der vorangehenden R-Zacke, festgelegt. Die unterschiedlichen Rekonstruktionsintervalle wurden des Weiteren zuvor definierten Intervallen (A-F), die jeweils bestimmten Ereignissen im Herzzyklus entsprechen, zugeordnet. Die Auswertung der Daten erfolgte auf verblindeten Filmplatten durch zwei unabhängige Untersucher in einer Konsensusentscheidung. Beurteilt wurde die Qualität der Bildgebung in Abstufungen von 1-4. Eine optimale Bildqualität entsprechend der Wertung 1 wurde als eindeutige Abgrenzbarkeit des Gefäßes von den umgebenden Strukturen, eine artefaktfreie Darstellung des Segment-Verlaufs und eine ausreichend gute Differenzierung von Gefäßlumen und –wand definiert. Für jeden Patienten und jedes Segment wurde neben dem Rekonstruktionszeitpunkt (in ms vor oder nach R) auch die Rekonstruktionstechnik (antegrad/retrograd) und der Rekonstruktionsalgorithmus (SSR/MSR) bestimmt, mit der eine optimale Bildqualität für das entsprechende Segment erreicht wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass sich keine optimalen Rekonstruktionszeitpunkte in Millisekunden für einzelne Koronarsegmente definieren lassen. Sobald einzelne Rekonstruktionszeitpunkte jedoch zusammengefasst und den Intervallen A-F zugeordnet werden, lässt sich in Abhängigkeit von der Herzfrequenz (HF) und Rekonstruktionstechnik (aSSR/aMSR/rSSR/rMSR) eine optimierte Bildqualität erzielen: - bei einer Herzfrequenz von HF<60bpm für alle Koronarsegmente mittels F/rSSR, - bei einer Herzfrequenz von HF<65bpm für die Segmente 1-4 und 11-15 mittels B/aSSR und für die Segmente 5-10 mittels F/rSSR und - bei einer Herzfrequenz HF>65bpm mittels B/aMSR.
Ein bakteriendichter Kavitätenverschluss zur Vermeidung von Pulpairritationen und möglicher Sekundärkaries stellt eines der obersten Ziele in der modernen minimalinvasiven Füllungstherapie dar. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss unterschiedlicher Sekundärpräparations- und Konditionierungstechniken (konventionell, SÄT, sonoabrasiv mit Rondoflex und oszillierend mit Sonicflex Seal) auf die Randqualität von Fissurenversiegelung und kunststoffgefüllten Klasse V Kavitäten von 60 menschlichen extrahierten Zähnen mittels Farbstoffpenetrationtests zu prüfen. Die statistischen Analysen ergaben, dass in der Untersuchungsreihe der Fissurenversiegelungen die Zähne, die mit Rondoflex konditioniert wurden, die geringsten prozentualen Farbstoffpenetration (1,65 %) gemessen an der zu penetrierenden Gesamtstrecke aufwiesen. Diese Gruppe konnte eine nicht signifikant günstigere Randspaltqualität aufweisen als die Gruppe, in der mit Sonicflex die Fissur aufgezogen wurde. Hier wiesen 2,00 % der Gesamtstrecke eine Farbstoffpenetration auf. Die höchste prozentuale Penetration (4,31 %) wurden bei den konventionellen Versiegelungen ausgewertet. Diese Gruppe weist nicht signifikant die höchste Penetrationsrate aller drei Gruppen auf. Bei den Klasse V Kavitäten erwies sich die Untersuchungsgruppe „mit Anschrägung“ als die mit der signifikant geringsten Penetrationsrate (7,44 %). Die Gruppe, bei der mit Rondoflex konditioniert wurde, wurde eine signifikant geringere Randqualität ausgewertet (19,15 %) als bei der Gruppe „mit Anschrägung“ und eine nicht signifikant geringere Penetrationsrate festgestellt als in der Gruppe „ohne Anschrägung“ (22,65 %).
Klinische 8-Jahres-Studie der indivuell angepassten, nicht zementierten Hüft-TP : Typ LANDOS EGOFORM
(2006)
Fragestellung: Seit 1988 wird das Konzept des individuellen Hüftprothesenschaftes Landos „Egoform“ an der Universitätsklinik Frankfurt / Main angewendet und weiterentwickelt. Die anatomische Prothesenform mit ihrer lateralen Schulter und dem medialen Kragen, sowie der proximalen Hydroxylapatitbeschichtung wurde auf Basis von Finite Elemente Studien entwickelt. Als Basis für die computerassistierte individuelle Anpassung dienen Röntgenbilder in zwei Ebenen mit vorher am Oberschenkel angelegtem, röntgendichtem Referenzband. Ziel der vorliegenden Studie war die retrospektive Erhebung der mittel- bis langfristigen klinischen Ergebnisse dieses zementfreien Schaftes. Methode: Von 1988 bis 1996 wurden in der Universitätsklinik Frankfurt 370 Patienten mit einer Egoform-Individualprothese in zementfreier Technik operiert. Davon konnten 267 Hüften nachuntersucht werden (72,2%; mittlerer Nachuntersuchungszeitraum: 80 Monate). Die Erhebung der postoperativen Daten erfolgte anhand des Harris-Hip-Scores. Ergebnisse: Der durchschnittliche Harris-Hip-Score beträgt 90 von 100 Punkten. Die Ergebnisse für Schmerzfreiheit betragen 39,9 von 44 Punkten, für das Gangbild 29 von 33 und für die Mobilität 4,9 von 5 Punkten. 11 Patienten mussten revidiert werden, 5 (1,35%) wegen aseptischer Lockerung und 6 (1,62%) wegen septischer Lockerung. Schlussfolgerung: Die vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass durch die zementfreie Individualprothese mit lateraler Schulter einige der typischen Probleme zementfreier Schaftprothesen, wie z.B. der Oberschenkelschmerz oder die Nachsinterung, gelöst werden können. Die funktionellen Ergebnisse entsprechen zusammenfassend denen der zementierten Schäfte aus der Schweden-Studie.
Die zunehmende Technologisierung aller Lebensbereiche sowie der seit Mitte der 60er Jahre wachsende Touristenstrom lassen uns fast jeden Tag von Katastrophen hören, bei denen eine Vielzahl von Menschen ums Leben kommen. Bei solchen Vorfällen werden viele Menschen oftmals bis zur Unkenntlichkeit verstümmelt. Ziel muss es daher sein, die Leichen so schnell wie möglich zu identifizieren. „Sei es in Ramstein, Bopal, Enschede oder New York am 11.September 2001: Nur ein Zahn kann ausreichen, um einem Toten seinen Namen zurückzugeben2.“ Diese Aussage von Benedix kann als Anstoß für die vorliegende Arbeit gesehen werden. .... Zur Verifizierung der anfangs formulierten Vermutungen wurde im Verlauf der vorliegenden Dissertation schrittweise vorgegangen. Durch die Bearbeitung der russischen Fachliteratur wurde das notwendige Basiswissen für eine genauere Umschreibung der These geschaffen. Die anschließenden Untersuchungen in der JVA, der Zahnarztpraxis mit überwiegend russischem Patientenanteil sowie der Karteikartenauswertung in der Ukraine bestätigten in manchen Hinsichten die These, wiesen aber auch deutliche Grenzen auf. So konnte festgestellt werden, dass die Arbeiten sich häufig sehr voneinander unterschieden. Während in der Universitätsklinik von Kiev zeitgemäßer, zum Teil moderner Standard der Zahnmedizin praktiziert wurde, gab es Dorfkliniken sowie kleineren Zahnarztpraxen in und um Kiev, die in der Entwicklung noch Jahre von diesem Standard entfernt waren. Gleichzeitig konnten jedoch auch Patienten der höheren sozialen Schicht registriert werden, die sich in Behandlung in Privatpraxen befanden, welche sich bereits Ende der 90er Jahre dem hohen westeuropäischen Standard angenähert hatten. Aber nicht nur während der Reise in die Ukraine waren Unterschiede erkennbar. Bei der Auswertung der Untersuchungen aus der JVA wurde eine ähnliche Problematik erkennbar. Während in der JVA selbst häufig provisorische oder eher kostengünstige Lösungen gesucht wurden, gab es Patienten, die sich vorher entweder in ihrem Herkunftsland oder aber bereits in Westeuropa in zahnärztlicher Behandlung befanden und sich somit unterschiedliche Arbeiten im Mund befanden. Das gleiche Bild zeichnete sich in der Zahnarztpraxis in Frankfurt am Main ab. Es gab Patienten, die jahrelang in Behandlung in ihrem Heimatland waren und sich in Westeuropa nur nach Bedarf einzelne Komponente haben erneuern lassen, so dass auch bei diesen Patienten sehr unterschiedliche Arbeiten im Mund registriert wurde. Dieser Faktor würde im DVI-Fall die Arbeit erheblich erschweren. Dennoch kann man bestimmte wiederkehrende und auffallende Merkmale sowohl in der prothetischen als auch in der konservierenden Zahnheilkunde festhalten. Die konservierende Zahnheilkunde lieferte, wie aufgrund der Fachliteratur zu vermuten war, nur einen eindeutigen Hinweis im Identifizierungsfall: eine rosafarbene Verfärbung der Zahnkrone als Hinweis auf mit Paracinzement aufgefüllte Kanäle nach einer Wurzelbehandlung. Die statistische Auswertung in der Ukraine wird durch die Fachliteratur im Hinblick auf die weite Verbreitung einer solchen Versorgungsart in den 80er bis in die 90er Jahre im molaren sowie prämolaren Bereich bestätigt. Aufgrund der hohen und lang anhaltenden antibakteriellen Wirkung von Parazinzement kann ein Zahn nach einer solchen Behandlung noch lange im Mund bleiben. Obwohl diese Zähne häufig spröde geworden sind, die Zähne brechen zum Teil ab und werden oftmals überkront. Dennoch ist bei abstehenden Kronenrändern oder häufig auch unterhalb des Kronenrandes die rosa Verfärbung deutlich erkennbar. Dies kann aufgrund der vorliegenden Untersuchungen aus der JVA und der Zahnarztpraxis bestätigt werden, wo Zähne mit einer solchen Versorgung häufig anzutreffen waren. Auf den dort gefertigten Röntgenbildern wurde deutlich, dass die Versorgungsart sich auf Röntgenbildern deutlich von einer in Westeuropa als Standard angesehen Wurzelbehandlung unterscheidet. Es sind im Gegensatz zu Behandlungen aus dem westeuropäischen Raum keine Guttaperchastifte zu erkennen, sondern ein spinnennetzartiges Gewebemuster, das sich wie ein dünnes Netz durchzieht. Häufig reicht das Wurzelfüllngsmaterial nur bis zum oberen Drittel des Wurzelkanals. Im westeuropäischen Raum ist Parazinzement auf Resorzinformalinbasis nicht erlaubt aufgrund der enthaltenen kanzerogenen Substanzen. Die weiteren zeitlich aufeinanderfolgenden Versorgungsarten der konservierenden Zahnheilkunde wie die Füllungen mit Gamma 2 – Amalgam hatte zwar eine starke Korrosionserscheinung (schwarze Verfärbung) der Zähne zur Folge, dies kann jedoch nicht als eindeutiges Merkmal im realen DVI-Fall gewertet werden. In den 80er Jahren waren Kunststoffe, die nicht auf der Adhäsivbasis eingesetzt worden sind, sowie Zemente weit verbreitet. Diese Versorgungsart führte jedoch zu einem schnellen Verlust der Zähne, im Falle der Kunststoffe häufig hervorgerufen durch eine Entzündung der Pulpa und bei der Versorgung mit Zement aufgrund der negativen mechanischen Eigenschaften, so dass Zähne mit diesen Versorgungsarten in der Regel nicht mehr anzutreffen sind. Erst Mitte Ende der 90er Jahre war mit Kunststoffen auf Adhäsivbasis, zunächst aus Westeuropa stammend, dann in Osteuropa nachproduziert, eine Alternative zu Amalgam als Füllungsmaterial im Front- und Seitenzahnbereich gefunden worden. Kunststoffe dieser Art waren farbbeständig und hatten positive mechanische Eigenschaften. Für den realen Identifikationsfall liefert diese Versorgungsart jedoch keinerlei Hinweise auf die Herkunft einer unbekannten Leiche. Die Untersuchung im Hinblick auf die prothetische Zahnheilkunde ergab zusammenfassend folgende Ergebnisse: • Die gestanzte Krone war im osteuropäischen Raum in den 70er und 80er Jahren weit verbreitet und lässt mit Ihrer Form einen Rückschluss auf die Herkunft einer unbekannten Leiche zu. • Die goldähnliche Beschichtung war bei allen Untersuchungen anzutreffen und weist ebenfalls auf eine Herkunft aus dem osteuropäischen Raum hin. • Die gestanzte Brücke mit gelöteten Zwischengliedern lässt in dieser Form den Schluss einer osteuropäischen Herkunft zu. • Die gestanzte Krone mit Kunststoffverblendung ist ebenfalls nur im osteuropäischen Raum anzutreffen. • Der typische Rotgoldton der gestanzten Goldkrone kann ebenfalls als Merkmal einer osteuropäischen Herkunft gewertet werden. Im Hinblick auf die herausnehmbare prothetische Versorgung wurde im Verlauf der Untersuchungen deutlich, dass weder die MEG- noch die Totalprothese Hinweise auf die Herkunft einer unbekannten Leiche liefern können. Die Teilprothese mit handgebogener Klammer liefert zwar insofern Hinweise, als dass eine solche Art der Versorgung im osteuropäischen Raum als defintive Versorgung galt, während eine solche Versorgung im westeuropäischen Raum nur als Interimsversorgung genutzt wurde. Zusammenfassend muss man zu dem Schluss kommen, dass der festsitzende Zahnersatz eindeutigere Merkmale für den DVI-Fall liefern kann.
In der vorliegenden Arbeit werden die angewendeten Kräfte, die von drei Behandlergruppen (Studenten, Zahnärzte und Spezialisten) während der lateralen Kondensation von Guttapercha aufgebracht werden, in Abhängigkeit vom Qualifikationsgrad des Behandlers und der unterschiedlichen Kanalkonizität untersucht. Die Behandlergruppen bestehen aus jeweils 12 Personen. Jeder Proband füllt in folgender Reihenfolge einen vorgefertigten Kunststoffkanal der Konizität .02, .04, .06 und p30 (ProTaper F3) nach der Methode der lateralen Kondensation unter Verwendung von AH plus Sealer und Guttapercha. Dabei werden von einem Kraftsensor die entstehenden vertikalen Kräfte gemessen, aufgezeichnet und dann mittels geeigneter Software hinsichtlich folgender Ergebnisgrößen ausgewertet: • Absolute Maxima der angewendeten Kraft bei Wurzelkanalfüllung • Durchschnittswerte der angewendeten Kraft • Häufigkeitsverteilung der Kraftmesswerte • Zugkraftwerte (Minima der angewendeten Kraft) • Streuungsmaße (Standardabweichung und Varianz) • Anzahl der auftretenden Kraftspitzen pro Kanalfüllung • zugrunde liegende probandenspezifische Füllmuster • Anzahl der zur Kanalfüllung verwendeten Guttaperchastifte • benötigte Kanalfüllzeit Folgende Ergebnisse sind erarbeitet worden: 1. Die 36 Probanden haben durchschnittliche Maximalwerte von 1,10-2,12 kg eingesetzt: Spezialisten wendeten im Mittel 2,12 kg an, Studenten 1,48 kg und Zahnärzte 1,10 kg. 2. Die Durchschnittswerte der eingesetzten Lasten der 36 Probanden liegen zwischen 0,51-0,92 kg: Spezialisten wendeten im Mittel 0,92 kg an, Studenten 0,65 kg und Zahnärzte 0,51 kg. Auch hier kondensieren die Spezialisten mit höheren Kraftwerten. 3. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlergruppen bestehen bei: • Maximalkraft: bei allen Konizitäten • Durchschnittskraft: bei den Konizitäten .02 und .04 • Minimalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Standardabweichung: bei allen Konizitäten • Kraftspitzen: keine signifikanten Unterschiede 4. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Kanalkonizitäten bestehen bei: a) Studenten • Maximalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Durchschnittskraft: zwischen den Konizitäten .04 und .06 • Minimalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Standardabweichung: keine signifikanten Unterschiede b) Zahnärzten • Maximalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Durchschnittskraft: zwischen den Konizitäten .06 und p30 • Minimalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Standardabweichung: keine signifikanten Unterschiede c) Spezialisten • Maximalkraft: zwischen den Konizitäten .04 und .06 • Durchschnittskraft: bei allen Konizitäten bis auf zwischen .02 und .04 sowie zwischen .06 und p30 • Minimalkraft: keine signifikanten Unterschiede • Standardabweichung: keine signifikanten Unterschiede 5. Es gibt bei den untersuchten Kraftwerten keine signifikanten Unterschiede zwischen weiblichen und männlichen Behandlern. 6. Es wurde ein individuelles Kraftauftragsmuster bei den Behandlern der unterschiedlichen Gruppen festgestellt. 7. Mit ansteigender Konizität werden von allen Behandlergruppen signifikant mehr Guttaperchastifte in den Kanal eingebracht. Zahnärzte tendieren dazu, weniger Guttaperchastifte zu verwenden und die Kanäle schneller zu füllen, als die Probanden der anderen beiden Gruppen.
Die Steriltestung der Blutprodukte zur Reduzierung des Übertragungsrisikos von Pathogenen stellt vor allem bei Thrombozytenkonzentraten ein wichtiges wissenschaftliches Interesse in der Transfusionsmedizin dar. In der vorliegenden Arbeit wurde ein synoptischer Vergleich sowohl von Apheresethrombozytenkonzentraten als auch von Pool-Thrombozytenkonzentraten bezüglich bakterieller Kontaminationen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sich beide Thrombozytenprodukte hinsichtlich der bakteriellen Kontaminationsrate nicht unterscheiden und somit im Hinblick auf die Transmission von Bakterien als gleichwertig zu betrachten sind. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei Kulturmethoden (BacT/ALERT und Pall eBDS) und eine Schnelltestmethode (Scansystem) miteinander hinsichtlich der analytischen Sensitivtät miteinander verglichen. Der Hauptnachteil der getesteten Schnelltestmethode (ScansystemTM) ist die geringere analytische Sensitivität und v. a. der Umstand, dass die Auswertung der Ergebnisse subjektiv und somit personenabhängig ist. BacT/ALERT überzeugt durch eine hohe analytische Sensitivität, basierend auf einem langen Untersuchungszeitraum von bis zu sieben Tagen. Auch Pall eBDS überzeugte mit einer hohen analytischen Sensitivität, ist aber ein Testsystem, welches ausschließlich für aerobe Bakterien geeignet ist. Dagegen wurden in der Studie überwiegend Anaerobier (>90%) gefunden. ScansystemTM fand aerobe und anaerobe Keime in einer sehr kurzen Testzeit von ca. 70 Minuten, hatte jedoch die niedrigste analytische Sensitivität. In der klinischen Anwendungsbeobachtung konnte kein Zusammenhang zwischen den aufgetretenen Symptomen und der Thrombozytentransfusion festgestellt werden. Da das bakterielle Restinfektionsrisiko bei Thrombozytenkonzentraten das Restrisiko für virale Infektionen übertrifft, wird empfohlen bestehende Testverfahren zu optimieren, bzw. alternative Methoden, wie die der Pathogeninaktivierung zu entwickeln.
Das Hauptrisiko einer transfusionsbedingten Übertragung von Pathogenen fokussiert sich gegenwärtig auf bakterielle Infektionen. Dem gegenüber steht ein um den Faktor 1000 bis 10.000 reduziertes virales Restinfektionsrisiko durch transfusionsmedizinisch relevante Viren (HBV, HCV und HIV-1). Bedingt durch die analytische Sensitivität jeder Nachweismethode, kann die zusätzliche Einführung neuer Nachweismethoden nicht zu einer 100%igen Sicherheit führen. Prinzipiell ist jedoch auf der Basis der vorliegenden Studienergebnisse ein Schnelltest zum Bakteriennachweis einer Kulturmethode vorzuziehen. Schnelltestmethoden bieten die Möglichkeit, Probenvolumina zu einem späteren Zeitpunkt zu entnehmen. Dadurch kann eine Probenfehler (sample error) reduziert werden. Folgende bakterielle Schnelltestmethoden wurden synoptisch miteinander verglichen: Die Real-time PCR-Methode zeichnet sich durch die höchste analytische Sensitivität aus. Die FACS-TM-Methode besticht durch die einfache Anwendung, sowie das schnell verfügbare Testergebnis. Fraglich positive Proben können nach 4 – 8 Stunden erneut getestet werden. Die Scansystem-TM-Methode zeichnet sich dadurch aus, dass Thrombozyten in Mini-Pools (bis zu 3 Proben pro Pool) analysiert werden. Da im europäischen Umland die Anzahl der Länder zunimmt, die eine Sterilitätstestung auf bakterielle Kontaminationen bei Thrombozytenkonzentraten durchführen, wird noch 2007 vom Paul-Ehrlich-Institut (Bundesoberbehörde) ein Stufenplan erwartet. Dieser wird voraussichtlich ein Verfahren zur Reduktion des bakteriellen Kontaminationsrisikos (Testung oder alternativ Pathogeninaktivierung) vorschreiben.
Die Prognose für Patienten mit hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinomen ist weiterhin sehr heterogen und hängt von Anzahl, Größe und Lokalisation der Metastasen ab. Neben potentiell kurativer Metastasenchirurgie und palliativer Chemotherapie stehen zunehmend lokal ablative Verfahren (LITT/Kryotherapie/RFA) zur Verfügung. Die LITT arbeitet nach dem Prinzip einer hitzebasierten Tumorkoagulation, wobei Laserappliaktoren innerhalb gekühlter Hüllkatheter in bzw. nahe der zu abladierenden Läsion platziert werden und unter Abgabe von Licht im NIR-Bereich eine Gewebeerwärmung induzieren. Die Prozesskontrolle wird durch schnelle T1 gewichtete Gradientenechosequenzen im MRT gewährleistet. Die in vitro und ex vivo Experimente dieser Arbeit konnten den linearen Zusammenhang zwischen Temperatur und MR-Signalintensität in verschiedenen Modellen sowie an unterschiedlichen Geräten demonstrieren. Die zwischen November 1999 und Februar 2001 abladierten 580 Läsionen wurden in 10 verschiedenen Gruppen, abhängig von den resultierenden Nekrosevolumina, eingeteilt. Anschließend wurden die zugehörigen mittleren, minimalen und maximalen Energiemengen sowie die Standardabweichungen ermittelt. Es konnte gezeigt werden, dass keine prädiktiv verwertbare Aussage über die Läsions- beziehungsweise die Nekrosegröße sowie die notwendige Laserenergie erhältlich ist. Die mediane Überlebenszeit im untersuchten Kollektiv betrug 22 Monate, die mittlere Überlebenszeit betrug 29,4 Monate. Mit p<0,05 im Log-Rank-Test ergab sich ein signifikanter Überlebensvorteil für: 1. Patienten, die trotz chirurgisch bestätigter Operabilität die Operation ablehnen 2. Patienten mit maximalen Tumordiametern von bis zu 1 cm Durchmesser Die Lokalrezidivrate im untersuchten Kollektiv betrug 0 %. Auf Grund der bei unterschiedlichen Lokalrezidivraten bei teilweise vergleichbaren Überlebensraten sollten lokal ablative Therapieverfahren einem weitergehenden, studienbasierten Vergleich unterzogen werden.
Mit der Ausweitung von Implantatversorgungen auf den Seitenzahnbereich teilbezahnter Patienten haben sich in der internationalen Zahnheilkunde verschiedene Therapiekonzepte mit teilweise konträren Inhalten entwickelt, um die Komplikationsraten der prothetischen Versorgungen zu senken. Ziel dieser Arbeit ist die Analyse von implantatprothetischen Konzepten bei festsitzenden Versorgungen im Seitenzahnbereich sowie der Vergleich internationaler Studien mit der vorliegenden klinischen Langzeitstudie zur Bewährung von Suprastrukturen. Im Rahmen dieser prospektiven klinischen Studie wurden 357 Patienten mit 799 Implantaten im Seitenzahnbereich versorgt und regelmäßig jährlich nachuntersucht. Entsprechend ihrer Versorgung werden 346 implantatgetragene Einzelkronen, 83 verblockte Kronen, 108 reinimplantat- getragene Brücken und 111 Verbundbrücken unterschieden und die Überlebensraten dieser Suprastrukturen verglichen. In der Gruppe der implantatgetragenen Einzelkronen beträgt die Überlebensrate der Implantate nach fünf Jahren 97,9%. Der Anteil komplikationsloser Versorgungen in diesem Zeitraum beträgt 78%. Bei den verblockten Kronen wurden während des Untersuchungszeitraums keine Implantatverluste festgestellt, der Anteil komplikationsloser Versorgungen liegt nach fünf Jahren bei 84%. Im Bereich der reinimplantatgetragenen Brücken frakturierte eines der Implantate unter Belastung, so dass daraus eine 5-Jahres-Überlebensrate der Implantate von 99,6% resultiert. Bei 66,7% der Brücken traten keinerlei prothetische Komplikationen auf. Auch in der Gruppe der Verbundbrücken traten keine Implantatverluste auf. Zudem wiesen die Versorgungen in diesem Bereich mit einem Anteil komplikationsloser Versorgungen von 89,2% nach fünf Jahren die besten prothetischen Ergebnisse auf. In allen vier Gruppen zeigte sich die Dezementierung als häufigstes prothetisches Ereignis. Sowohl die Wahl des Implantatsystems als auch die Liegedauer weisen einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Komplikationsrate der Suprastrukturen auf. Dagegen haben der Implantationsort (Ober- bzw. Unterkiefer, Prämolaren- bzw. Molarengebiet), die Zahl der Implantate im Verbund der prothetischen Konstruktion sowie der Implantatdurchmesser keinen statistisch signifikanten Einfluss hinsichtlich des Anteils der Suprakonstruktionen mit Komplikationen. Die festsitzende Versorgung von Implantaten mit bewährten prothetischen Konzepten zeigt in unserer klinischen Studie niedrigere Komplikationsraten als die Literatur. Selbst bei hohen Kaubelastungen, wie sie vor allem im Molarengebiet auftreten, kann auf die Verblockung von Kronen verzichtet werden. Zudem können Implantate im Rahmen einer Pfeilervermehrung mit natürlichen Zähnen verbunden werden, ohne dass daraus eine höhere Rate technischer Misserfolge resultiert. Dabei stellt die Dezementierung als häufigstes Ereignis keine echte prothetische Komplikation dar. Sie ist vielmehr abhängig von der Größe des verwendeten Abutments, von der Oberflächenbeschaffenheit von Abutment und Krone (poliert oder gestrahlt), von der Art des Befestigungszementes sowie von der Passgenauigkeit. Die Ergebnisse dieser klinischen Studie zeigen, dass bei Verwendung eines mechanisch hochfesten Implantatsystems auf spezielle implantatprothetische Konzepte verzichtet werden kann, sondern vielmehr zahnbasierte prothetische Konzepte übertragen werden können.
Die spinale Kompression bei Wirbelsäulenfrakturen löst eine komplexe Abfolge von pathophysiologischen Ereignissen aus. Dem neuronalen Primärschaden, der unmittelbar durch das Trauma entsteht, folgt ein Sekundärschaden, der durch die Aktivierung immunkompetenter Zellen vermittelt wird. Durch die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine und anderer potentiell neurotoxischer Faktoren wie Interleukin (IL)-1, IL-6, Tumor Nekrose Faktor (TNF)-α, Stickstoffmonoxid (NO) oder freier Radikale wird der initial entstandene Primärschaden verstärkt. Um die Hypothese zu prüfen, dass eine Hemmung von immunkompetenten Zellen mit dem Immunsuppressivum Mycophenolatmofetil (MMF) zu einem verbesserten Erhalt neuronaler Strukturen führt, wurde das etablierte Modell der organotypischen hippocampalen Schnittkultur (OHSC) gewählt. In diesem Modell können die komplexen Vorgänge der neuronalen Schädigung und der glialen Aktivierung exzellent dargestellt werden, da die verschiedenen Zelltypen des Hirngewebes in organotypischer Anordnung erhalten bleiben. Die reproduzierbare experimentelle Schädigung der OHSC wurde am 6. Tag in vitro (div) durch exzitotoxische Behandlung mit N-Methyl-d-Aspartat (NMDA; 50 μM; 4 h) erzielt. Zeitgleich mit der Schädigung mittels NMDA und weiter bis zum Fixationszeitpunkt nach 9 div wurde das Immunsuppressivum MMF verabreicht. Die mit NMDA geschädigten Schnittkulturen zeigten einen dramatischen neuronalen Schaden und eine starke Zunahme der Zahl der Mikrogliazellen. Die hier nach quantitativer Analyse mittels konfokaler Laser Scanning Mikroskopie ermittelten Korrelate des neuronalen Schadens, also die Zahl mit Propidiumiodid (PI) angefärbter, lädierter Neurone, und die Zahl der mit Griffonia simplicifolia (IB4) markierten Mikrogliazellen, wurden auf einen Wert von 100% normalisiert. Die Kontrollkulturen zeigten im Vergleich zu den geschädigten Kulturen fast keinen neuronalen Schaden (1,1% PI-markierte Zellen verglichen mit 100% in der mit NMDA geschädigten Gruppe, p<0,05), und nur wenige, ruhende Mikrogliazellen (13,8%, p<0,05). Nach Schädigung mittels NMDA und gleichzeitiger Verabreichung von MMF (10 μg/ml) zeigte sich eine signifikante Reduktion der Zahl PI-markierter Neurone auf 51,0% (p<0,05) und der Zahl der Mikrogliazellen auf 47,1 % (p<0,05), jeweils verglichen mit der NMDA-Gruppe. Bei der Verwendung von MMF in höherer Konzentration (100 μg/ml) wurden Werte von 50,4 % (p<0,05) für den neuronalen Schaden und 31,9 % (p<0,05) für die Zahl der Mikrogliazellen ermittelt. Die Kurzzeitverabreichung von MMF in einer Konzentration von 100 μg/ml für nur 4 Stunden parallel mit der exzitotoxischen Schädigung mittels NMDA resultierte nur in einer signifikanten Verminderung der Anzahl Mikrogliazellen auf 34,9% (p<0,01), nicht hingegen in einer signifikanten Reduzierung des neuronalen Schadens. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass MMF einen antiproliferativen Effekt auf Gliazellen hat. Mittels Ki67-Färbung konnte nach Gabe von MMF im Vergleich zu den nur mit NMDA geschädigten Kulturen (100%) ein Rückgang der Zahl proliferierender Ki67+-Gliazellen auf 21,9% (MMF 10 μg/ml; p<0,01) bzw. 17% (MMF 100 μg/ml; p<0,01) gezeigt werden. Ferner wurden viele Zellen gesehen, die nach MMF-Gabe fragmentierte Kerne aufwiesen. Dieses Phänomen wurde als Zeichen von apoptotischen Vorgängen in Gliazellen aufgefasst. Die hier beschriebenen Ergebnisse zeigen, dass MMF den neuronalen Schaden und das Ausmaß der Mikrogliaaktivierung um ca. 50% reduziert. Zusätzlich wurde belegt, dass MMF einen antiproliferativen Effekt auf Mikrogliazellen und Astrozyten hat. Die Befunde sprechen für die genauere Charakterisierung der ermittelten neuroprotektiven Effekte in einem in vivo-Modell der spinalen Kompression.
Während zerebraler Ischämie und Reperfusion (I/R) kommt es zur Bildung von reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), von welchen ausgegangen wird, dass sie zum neuronalen Schaden beitragen. NADPH Oxidasen produzieren ROS. Wir untersuchten daher, ob und in welchem Maße NADPH Oxidasen am Gewebeschaden und insbesondere an der Schädigung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) nach experimenteller I/R beteiligt sind. Hierfür induzierten wir an Wildtyp und NADPH Oxidase (gp91phox-/-) Knockout Mäusen in An-und Abwesenheit pharmakologischer Inhibitoren eine transiente zerebrale Ischämie mittels Fadenverschlusses der Arteria cerebri media (MCAO) für 120 Minuten mit anschließender Reperfusion. Das Infarktvolumen nach 24 Stunden war bei den Tieren mit fehlender funktioneller NADPH Oxidase (gp91phox-/-) bzw. (p47phox-/-) deutlich kleiner als in der Gruppe der Wildtyp Mäuse (TTC Färbung). I/R erhöhte bei den Wildtyp Mäusen im Vergleich zur kontralateralen Hemisphäre die BHS Permeabilität für Evans Blue innerhalb der ersten Stunde nach Ischämie signifikant. Apocynin, ein NADPH Oxidase Inhibitor schwächte diesen Effekt dosisabhängig signifikant ab. In der Gruppe der gp91phox Knockout-Tieren war dieser protektive Effekt auf die BHS Permeabilität noch ausgeprägter. In Schweinehirnendothelzellen (PBEC) induzierten wir durch I/R eine Translokation des NADPH Oxidase Aktivators Rac-1 an die Membran.Die deutliche Reduktion des BHS Schadens nach Hemmung von Rac-1 durch Clostridium difficile lethal Toxin B ( TcdB) und Atorvastatin weist darauf hin, dass dies die Folge der Inhibition der NADPH Oxidase Aktivierung war. Die Stimulation von PBEC mit H2O2 steigerte die Permeabilität, was durch die Inhibition der Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase oder c-Jun N-terminale Kinase abgeschwächt werden konnte. Die Inhibition der Extracellular-regulated Kinase 1/2 oder p38 mitogen-activated-protein Kinase hatte dagegen keinen Effekt. Jedoch konnte die Inhibition von Rho eine ROS induzierte Steigerung der Permeabilität sowie eine ROS induzierte Polymerisation des Zytoskelett vollkommen unterbinden. Die Ergebnisse dieser Studie belegen, dass die Aktivierung der NADPH Oxidase ein zentraler Bestandteil der Pathophysiologie des ischämischen Infarktes ist und liefern darüber hinaus eine Erklärung für die positiven Effekte der Statintherapie beim Schlaganfall des Menschen. Die direkte Hemmung der NADPH Oxidase stellt ein vielversprechendes Prinzip in der Akuttherapie des ischämischen Infarktes dar.
Musik, Musikalität und Musikpraxis übten in allen Epochen der europäischen Kulturgeschichte eine große Faszination auf Künstler, Philisophen und Naturwissenschaftler aus. So setzten sich schon die Kirchenväter des Mittelalters oder Naturforscher wie Johannes Kepler mit musiktheoretischen Fragen auseinander. Seit dem 19. Jahrhundert aber wurde mit dem Aufkommen des Virtuosentums und mit dem Erscheinen von Künstlern wie Franz Liszt und Nocoló Paganini das technische Können des Instrumentalisten immer mehr in den Vordergrund gestellt. Die Konzerthäuser wurden zu einer musikalischen Hochleistungsarena. Ähnlich wie im Leistungssport gilt auch für den Musiker das Prinzip schneller, höher, weiter. Besonders in den letzten zwanzig Jahren sind die Anforderungen, die von Musikhochschulen und Konservatorien bei Aufnahmeprüfungen an die Bewerber gestellt werden, signifikant gestiegen. Die Studenten der Hochschulen und Frühbegabtenklassen werden immer jünger und immer besser. Das bedeutet gleichzeitig, daß schon kleinste Verletzungen und Irritationen – besonders im neurologischen Bereich – eine professionelle Musikerlaufbahn unmöglich machen. Nur geringe Koordinationsschwierigkeiten der Hände, ein Kribbeln oder eine geringe Verlangsammung der Bewegungsabläufe, können die Musikausübung auf so hohem Niveau entscheidend beeinträchtigen. Aus diesem Grund soll sich die vorliegende Arbeit speziell dem Gebiet der neurologischneurochirurgischen Erkrankungen widmen, weil diese das „Steuerungszentrum des Musikers“ – das Gehirn – direkt betreffen. Seit die 90-er Jahre des 20. Jahrhundert zur „Dekade des Gehirns“ erklärt wurden, rückte auch das Gehirn des Musikers in den Aufmerksamkeitsfocus der Neurowissenschaftler. Im Vordergund stand hierbei die Grundlagenforschung, weniger klinische Fragestellungen, die einen betroffenen Musiker direkt betreffen. Daher soll mit der vorliegen Arbeit ein Versuch unternommen werden, die Auswirkungen von neurologischen Erkrankungen, SchädelHirnVerletzungen oder Hirnoperationen auf die Musikausübung aufzuzeigen. Dies soll anhand historischer Fallstudien großer Komponisten vom Barock bis zum 20. Jahrhundert sowie zeitgenössischer MusikerPatienten geschehen. Auf dem Gebiet der Neurochirurgie wurden in den lezten Jahren bedeutende Fortschritte erzielt und neue, schonende Operationstechniken entwickelt. So können Eingriffe am Zentralnervensystem heute immer präziser ausgeführt werden. Die Wahrscheinlichkeit, eine bleibende Behinderung davonzutragen, ist drastisch gesunken, jedoch kann ein solcher Eingriff trotz aller modernen Techniken auch heute noch für eine professionelle Musikerlaufbahn das Aus bedeuten. Problematisch ist, daß es weder aus dem medizinischen noch aus dem musikpädagigischen/musikwissenschaftlichen Bereich Empfehlungen oder Erfahrungen gibt, wie eine neurologische Rehabilitation für den Musiker durchgeführt werden könnte oder wie der Musiker mit einer solchen Erkrankung umgehen sollte. Auch für die technische Arbeit und einen möglichen Wiederaufbau erlernter Fertigkeiten am Instrument gibt es keine Erfahrungswerte. Wie bei jeder Rehabilitation sollte das Ziel sein, seine alten Fähigkeiten und Leitsungsniveaus wiederzuerlangen. Für den Musiker ist es jedoch sehr schwer, diesbezüglich Hilfe und Beratung zu bekommen. In ganz Deutschland gibt es an nur zwei Musikhochschulen Spezialsprechstunden für Musikermedizin, viel zu wenig, wenn man bedenkt, daß es in Deutschland etwa 30 000bis 40 000 Berufsmusiker gibt. Noch schwerer ist es für den Musiker, einen Arzt zu finden, der auf die neurologischen Grundlagen des Instrumentalspiels spezialisiert ist. Bei Verletzung und geplanten Operationen des Gehirns ist daher beim Musiker nicht nur eine neurochirurgische Behandlung notwendig. Schon bei der Planung der Operation muß bedacht werden, welche anatomischen Strukturen des Gehirns für die Musikausübung- und Wahrnehmung von Bedeutung sind und daher so weit wie möglich geschont werden müssen. Die Planung, Durchführung und Nachsorge einer solchen Behandlung macht daher die koordinierte Zusammenarbeit zwischen Patient, Arzt und Musikpädagogen notwendig, um dem betroffenen Musiker eine erfolgreiche Rehabilitation zu ermöglichen. Ziel der Arbeit ist es, anhand von Fallbeispielen Zusammenhänge von neurologischen Funktionen und Musikausübung darzustellen und die Chancen einer erfolgreichen neurologisch- neurochirurgischen Behandlung und Rehabilitation beim Musiker aufzudecken.
In der vorliegenden Studie wurde die nasale Applikation von Sufentanil mit Fentanyl verglichen. Hierbei sollte geklärt werden, welches Medikament besser geeignet und analgetisch wirksamer sei, ob Nebenwirkungen auftreten würden und ob sich die neue Nasensprayflasche als praktikabel erweisen würde. Nach Abschluß und Auswertung der Studie lässt sich festhalten, daß die analgetische Potenz von Sufentanil der von Fentanyl überlegen ist. Die Neigung zur Atemdepression ist jedoch höher als in der Gruppe mit Fentanyl. Sufentanil hingegen führt zu einer starken Sedierung des Patienten und ist nur geeignet, wenn eine intensivere Überwachung gewährleistet ist. Gerade im Hinblick auf die Sicherheit scheint daher Fentanyl in einer höheren Dosierung pro Sprühstoß das sicherere Medikament für die patientenkontrollierte Analgesieanwendung zu sein. Im klinischen Alltag wird daher bereits jetzt in Australien ausschließlich Fentanyl in einer Nasensprayflasche verwendet. Nebenwirkungen, allen voran die postoperative Übelkeit, ließen sich mit handelsüblichen Antiemetika gut kontrollieren und waren nicht größer als bei der üblichen intravenösen Applikation von Analgetika des Opioidtyps. Die Nasensprayflasche als Applikator in Glasform und handlicher Größe rief große Zufriedenheit bei den Anwenderinnen und dem Pflegepersonal hervor. Es war keine Geräteeinweisung nötig, außer der, die im Rahmen der Studie durchgeführt wurde, und es gab keine Probleme in der Handhabung. Allerdings sehen wir es als unverzichtbar an, dass die Patientinnen der Nasensprayflasche sowie dem Verfahren der selbstbestimmten Schmerztherapie gegenüber, ein gewisses Verständnis aufbringen sollten. Ein ausführliches Aufklärungsgespräch, welches der Patientin den Ablauf des Verfahrens und die Wirkweise der Methode verdeutlicht, ihr die Möglichkeit gibt, Vertrauen aufzubauen und bestehende Fragen zu klären, ist unerlässlich. Dieses Gespräch sollte auch dem Anästhesisten dazu dienen, die Patientin in Bezug auf ihre Eignung für diese Form der Schmerztherapie zu beurteilen. Der größte Gewinn und Fortschritt dieser Methode sind die Selbstbestimmung und Unabhängigkeit der Patientinnen. Jede einzelne ist in der Lage, sich jederzeit eine angemessene, für ihre individuelle Situation und ihr subjektives Schmerzempfinden passende Menge an Analgetika zuzuführen. Die Unabhängigkeit vom Pflege- oder ärztlichem Personal ist gewährleistet, womit Wartezeiten und Schmerzspitzen vermieden werden können. Die Einschätzung der Krankenschwestern und Pfleger, dass ein Patient bereits ausreichend Schmerzmittel erhalten hätte, wird umgangen und in die Hand der schmerzempfindenden Person selbst gelegt - dem Patienten.
Studienziel: Das Ziel der Studie war die Klärung der Frage, ob eine systemische Bisphosphonattherapie mit Ibandronat Einfluss auf die Osteointegration von HA-beschichteten und unbeschichteten Titanimplantaten hat. Es sollte die Ibandronatdosis mit dem bestmöglichen Effekt herausgefunden werden. Weiterhin wurde der periprothetische Knochenanteil beurteilt. Methode: Es wurde eine tierexperimentelle Studie mit Ratten durchgeführt. Die Einteilung erfolgte in drei Therapiegruppen, die mit Ibandronat in den Dosierungen 1, 5 und 25 μg/kg Körpergewicht über 27 Tage behandelt wurden, sowie eine Kontrollgruppe, die mit NaCl 0,9% gespritzt wurde. In einer Operation erhielten die Versuchstiere in je einen Femur ein unbeschichtetes- und ein mit Hydroxylapatit-beschichtetes Titanimplantat. Nach 28 Tagen wurden die Femura entnommen und histomorphometrisch ausgewertet. Bestimmt wurde die osteointegrierte Prothesenoberfläche und der relative periprothetische Knochenanteil. Ergebnisse: Eine signifikante Steigerung der osteointegrierten Prothesenoberfläche konnte unter einer Dosierung von 5 und 25 μg/kg KG Ibandronat im Vergleich zur Kontrollgruppe für beide Implantatformen nachgewiesen werden. Ein Anstieg des relativen periprothetischen Knochenanteils zeigte sich in allen Therapiegruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe, eine Signifikanz war aber nur bei der höchsten Dosierung (25 μg/kg KG) nachweisbar. Schlussfolgerung: Eine signifikante Verbesserung der Osteointegration unbeschichteter und mit Hydroxylapatit beschichteter Titanimplantate ist in dem durchgeführten Tierexperiment bei einer Therapie mit dem Bisphosphonat Ibandronat in einer Dosierung von 5 und 25 μg/kg KG zu erreichen. Begleitend kam es hierbei auch zu einer Anhebung des periprothetischen Knochenanteils, signifikant war der Effekt nur bei der Dosierung von 25 μg/kg KG. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Bisphosphonate die Sekundärstabilität und Haltbarkeit von zementfreien Implantaten verbessern können. Zukünftige Studien müssen die klinische Relevanz der Ergebnisse überprüfen.
In der vorliegenden Studie wurden 7 Dentin-Adhäsive (Adper Prompt-L-Pop, Prompt L-Pop, Xeno III, I-Bond, One-up-Bond, Prime&Bond NT, Scotchbond 1) bezüglich ihrer Zytotoxizität anhand primärer Gingivafibroblasten im Zellkulturtest untersucht. Die Studie wurde in Vorversuche und Hauptversuche unterteilt. Die Vorversuche dienten unter anderem dazu, im vornherein den pH-Wert zu bestimmen und die Dentin-Adhäsive auf ihre Viskosität in der Petrischale hin zu untersuchen. In den Hauptversuchen wurden die Eluate nach 24 und nach 48 Std. anhand der Parameter „lebende Zellen“ und „tote Zellen“ mittels des Cell Counters ausgewertet. Dem gegenüber stehen deskriptive Ergebnisse die keine statistische Relevanz haben. Die Ergebnisse bezüglich der Zytotoxizität lassen sich wie folgt zusammenfassen: • Scotchbond1, I-Bond und Prime&Bond NT weisen signifikant weniger lebende Zellen auf als die Zellkontrolle. Zueinander erwiesen sich die Materialien als nicht signifikant unterschiedlich. • Adper Prompt-L-Pop, Prompt-L-Pop, Xeno III und One-up-Bond sind bezüglich der Parameter „lebende Zellen“ und „tote Zellen“ nicht signifikant unterschiedlich zur Zellkontrolle. • Der Parameter „tote Zellen“ ergab keinerlei statistische Signifikanz. • Die qualitative Auswertung stimmt mit der quantitativen Ergebnisdarstellung überein. Unter der Limitation dieser in-vitro-Studie kann keine Empfehlung für die klinische Anwendung der Dentinadhäsive „Scotchbond 1“, „I-Bond“ und „Prime&Bond NT“ abgegeben werden.
Die schlechte Prognose des Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region zeigt die Notwendigkeit, neue Therapieverfahren zu erforschen und die vorhandenen Behandlungsmodalitäten zu optimieren und miteinander bzw. mit neuen Therapieverfahren zu kombinieren. Die intraarterielle Chemotherapie als Chemoperfusion bildet im Rahmen der Optimierung der vorhandenen ein Therapieverfahren, das eine hohe lokale Effektivität bei Kopf-Halstumoren aufweist. Die Chemoembolisation als eine weitere Optimierung der intraarteriellen Chemotherapie ist eine innovative und vielversprechende Methode. Hauptgegenstand dieser Untersuchung war es, mit Hilfe der Mikrodialyse als einem wenig invasiven Instrument zur dynamischen Messung der extrazellulären Gewebekonzentrations-Zeitverläufe die Konzentration von Cisplatin und seinem Antidot Natriumthiosulfat bei unterschiedlichen Applikationswegen (Cisplatin intraarteriell und Natriumthiosulfat intravenös) in Abhängigkeit von der Applikationsverfahren, d.h. Chemoperfusion versus Chemoembolisation, zu bestimmen. Die im Blutkreislauf gemessenen Konzentrationen wurden dem gegenübergestellt. Ziel war die Optimierung der systemischen Abschirmung des lokal wirksamen Cisplatin bei der höchstmöglichen lokalen Cisplatin-Konzentration. Es wurden zwei Patientengruppen untersucht. Die Patientenaufnahme in die Studie erfolgte konsekutiv. Die erste Gruppe bestand aus 10 Patienten, die zweite Gruppe aus 6 Patienten. Die histologisch gesicherten Plattenepithelkarzinome waren, mit einer Ausnahme, nicht vorbehandelt. Eine Cisplatindosis von 150 mg/m² wurde für die Behandlung beider Gruppen eingesetzt. Die Applikation der neoadjuvanten Chemotherapie erfolgte superselektiv über einen transfemoralen Zugang nach angiographischer Darstellung. In der ersten Gruppe wurde eine intraarterielle Cisplatin-Chemoperfusion eingesetzt, wobei die absolute Cisplatindosis in 500ml NaCl-Lösung 0,9% aufgelöst wurde. In der zweiten wurde eine Chemoembolisationsmethode eingesetzt unter Verwendung einer wässrigen kristallinen Cisplatinsuspension, wobei die Cisplatindosis in 45-60 ml NaCl-Lösung 0,9% aufgelöst wurde. 10 s nach Beginn der Cisplatingabe wurde Natriumthiosulfat mit einer Dosis von 9 g/m² intravenös verabreicht. Nach präinterventioneller Insertion einer Mikrodialysesonde in das Tumorzentrum wurden Dialysate in 20 minütigen Intervallen gesammelt. Parallel und über einen Zeitraum wurden bei der ersten Gruppe von bis 70 Stunden und bei der zweiten Gruppe von bis zu 8 Stunden post interventionem Blutproben entnommen. Die Konzentrationen von Cisplatin und Natriumthiosulfat im Dialysat und in den Blutproben wurden unter Verwendung von HPLC analysiert. Nach Chemoembolisation war die maximale Tumorkonzentration (Cmax=180,3 ± 62,3 μmol/L) und die Fläche unter der Konzentration/Zeit-Kurve (AUC= 89,6 ± 31,3 μM·h) für Cisplatin etwa 5 mal höher als die entsprechenden Werte für die intraarterielle Chemoperfusion (Cmax=37,6 ± 8,9 μmol/L, AUC=19,8 ± 4,7 μM·h). Die maximale Cisplatinkonzentration im Plasma war Cmax=4,8 ± 0,6 μmol/L nach der Chemoperfusion und Cmax=0,9 ± 0,2 μmol/L nach der Chemoembolisation. Im Gegensatz zu den Verhältnissen zwischen Cisplatintumor- und Cisplatinplasmakonzentrationen waren die maximale Natriumthiosulfat-Konzentrationen und die AUC für Natriumthiosulfat unabhängig von der Verabreichungsmodalität signifikant höher im Plasma (Cmax=5051 ± 381 μmol/L; AUC= 5589 ± 269 μM·h) als im Tumorgewebe (Cmax=1686 ± 151 μmol/L; AUC= 2204 ± 167 μM·h). Nach der Chemoperfusion waren die durchschnittlichen Quotienten der AUC von Natriumthiosulfat zur AUC von Cisplatin im Tumor und Plasma 211 ± 75 und 984 ± 139, nach der Chemoembolisation waren die entsprechenden Werte 48,5 ± 29,5 und 42.966 ± 26.728. Die extratumoralen molaren Quotienten von Natriumthiosulfat zu Cisplatin müssen > 500 betragen, um Cisplatin zu neutralisieren. Dies wurde in beiden Darreichungsformen erreicht. Intratumoral sollte dieses Verhältnis 100 nicht übersteigen, um die tumorschädigenden Cisplatineigenschaften nicht aufzuheben. Dieses Ziel wurde nur in der Chemoembolisationsgruppe erreicht. Der pharmakokinetische Vorteil der intraarteriellen Cisplatinchemoembolisation gegenüber der intraarteriellen Chemoperfusion hat sich in der vorliegenden Studie bestätigt. Ebenso fanden sich hohe lokale Cisplatinkonzentrationen nach intraarterieller Applikation im Vergleich zu aus der Literatur bekannten Werten nach intravenöser Applikation. Die klinische Wirksamkeit im Bezug auf die Tumorantwort und die Überlebensraten soll in größeren Patientenkollektiven untersucht werden. Ferner soll die Chemoembolisation so optimiert werden, dass weniger modalitätsbedingten Nebenwirkungen auftreten.
Einleitung Da allseits bekannt ist, dass die Zufuhr von exzessiven Jodmengen zur Induktion einer Hashimoto Thyreoiditis führen kann, war das Ziel unserer Studie die Beziehung zwischen der Jodurinkonzentration und der Anti-TPO-Antikörperkonzentration aufzuzeigen um einen Cut-off point für eine sichere Joddosis festzulegen. Des weiteren untersuchte die Studie, ob unter diätisch zugeführtem Jod, im Sinne einer freiwilligen Jodmangelprophylaxe, bereits die empfohlene Tagesdosis überschritten wird und daher Risiko besteht, eine Hashimoto-Thyreoititis zu entwickeln. Methodik Zwischen 2001 und 2002 wurden 475 Kinder, Jugendliche und Erwachsene untersucht, die in der Universitätskinderklinik Frankfurt a.M. vorstellig wurden. Das Patientenkollektiv wurde nach Geschlecht und Altersgruppen unterteilt. Es wurden sowohl morgendlicher Spontanurin zur Jod- und Kreatininanalyse als auch Serum für die Bestimmung der anti-TPO-Ak gesammelt. Ergebnisse Daten von 302 Patienten gingen in die Auswertung ein. Die Prävalenz von positiven anti-TPO-Ak betrug 3,7% mit einer Geschlechterverteilung weiblich zu männlich von 2,7:1. Insgesamt konnte keine Korrelation zwischen Jodurinkonzentration und anti-TPO-Ak Konzentration festgestellt werden (r= 0,0544, p>0,05). Analysen nach Alter und Geschlecht ergaben jedoch bei weiblichen Erwachsenen eine leichte, aber signifikante Korrelation der beiden Parameter (r= 0,3939, p< 0,05). Eine Jodkonzentration über 300 µg J/g Kreatinin stellte sich als unabhängiger Risikofaktor heraus (p<0,05). Vergleicht man Jodkonzentrationen kleiner 300 µg/ g Kreatinin und Jodkonzentrationen größer 300 µg/ g Kreatinin von jugendlichen und erwachsenen weiblichen Probanden, waren positive anti-TPO-Ak wesentlich häufiger mit Jodkonzentrationen über 300 µg/g Kreatinin assoziiert (x 2=9,2238; p<0,005). Adäquate Jodkonzentrationen wurden bei 69,5%, überschiessende Jodkonzentrationen bei 16,9% des Studienkollektivs gefunden. Unter leichtem Jodmangel litten 9,9%, unter moderatem 0,7% und unter schwerem Jodmangel 3,0% der Probanden. Schlussfolgerung Die Prävalenz positiver anti-TPO-Ak unter nutritiver Jodzufuhr beträgt 3,7%. Frauen neigen eher dazu, anti-TPO-Ak zu entwickeln, besonders mit steigendem Alter und Jodkonzentrationen im Urin von über 300 µg/ g Kreatinin. Insgesamt konnte keine Korrelation zwischen Jodkonzentrationen im Urin und anti-TPO-Ak Konzentrationen im Blut festgestellt werden. Daher war es auch nicht möglich, einen Cut-off-point für eine sichere Dosis an diätisch zugeführtem Jod zu determinieren. Es sei darauf hingewiesen, dass 16,9% des Studienkollektivs Jodkonzentrationen von über 300 µg/ g Kreatinin im Urin aufwiesen, was sich als unabhängiger Risikofaktor zur Entwicklung positiver anti-TPO-Ak herausstellte (p<0,05). Betrachtet man die durch die Jodkampagnen in den letzten 10 Jahren stetig steigenden Jodkonzentrationen der deutschen Bevölkerung, so schein es zukünftig nötig zu sein Konzepte zu entwickeln, um Überdosierungen von Jod in deutschen Haushalten zu vermeiden.
Ziel der Studie war, die diagnostische Aussagekraft von vier nicht invasiven Nachweisverfahren von Helicobacter pylori (H. pylori) für ein Patientenkollektiv des Universitätsklinikums Frankfurt am Main zu überprüfen. Es wurden der 13CHarnstoff-Atemtest, ein Stuhl-Antigennachweis mittels ELISA, ein Stuhl-Schnelltest sowie ein Urin-Schnelltest untersucht. In die Studie wurden 169 Patienten aufgenommen. Bei allen Patienten wurde eine diagnostische Gastroskopie durchgeführt, um den H. pylori Status mittels Histologie oder Urease-Schnelltest zu definieren - H. pylori positiv waren 52 Patienten, H. pylori negativ 85 Patienten. Bei 32 Patienten konnte kein invasiver H. pylori Nachweis geführt werden. In dieser Studie zählten die Einnahme von PPI, H2-Blocker, Antazida und Antibiotika nicht zu den Ausschlusskriterien. Die Studie bestätigte den aus der Literatur bekannten Einfluss von säurehemmenden Medikamenten auf die diagnostische Aussagekraft nicht invasiver Testverfahren mit direktem Erregernachweis. Eine nicht invasive Diagnostik sollte immer vor dem Beginn einer Therapie mit solchen Medikamenten erfolgen. Alle vier Nachweisverfahren lieferten in dieser Studie hohe Werte für die Spezifität (ELISA 100%, Urin-Schnelltest 96,5%, 13C-Harnstoff-Atemtest 94,7%, Stuhl-Schnelltest 93%). Die in der Studie ermittelten Werte für die Sensitivität waren niedriger als in publizierten Studien bzw. niedriger als die Herstellerangaben. Der ELISA schnitt mit 79,2% am besten ab. Die Sensitivität des Stuhl-Schnelltests lag bei 72,9%, die des 13C-Harnstoff-Atemtests bei 68,8% und die des Urin-Schnelltests 62,5%. Die diagnostische Aussagekraft der vier untersuchten Tests ist als akzeptabel, beim ELISA als gut zu bewerten. Der gerechtfertigte Ersatz der Gastroskopie in der H. pylori Diagnostik durch ein nicht invasives Verfahren reduziert die Kosten beträchtlich.
M6G hat eine viel längere Transferhalbwertzeit zwischen Plasma und zentralnervösem Wirkort als Morphin. Dies wurde experimentell sowohl für die miotischen als auch für die analgetischen Effekte bestimmt. Außerdem werden hohe Mengen systemischen M6Gs benötigt, um die gleichen Effekte wie Morphin zu produzieren. Dies deutet darauf hin, dass M6G bei Nierengesunden nicht zu den akuten zentralnervösen Opioideffekten von Morphin beiträgt. Bei Applikation sehr hoher Dosen von M6G, welche die gleichen Effekte wie klinisch relevante Dosen von Morphin erzeugen, versursachte M6G auch die gleichen Nebenwirkungen wie Morphin. Eine in der Literatur diskutierte bessere Tolerabilität von M6G im Vergleich zu Morphin konnten wir also nicht beobachten. Die Ergebnisse aus den kontrollierten Studien mit gesunden freiwilligen Probanden deuten auf eine Modulation klinischer Wirkungen von M6G und auch von Morphin durch den 118A>GPolymorphismus des OPPM1-Gens hin und könnten damit klinisch relevante Konsequenzen für die Opioidtherapie bei nicht unbedeutend großen Gruppen von Patienten haben. Die pupillenkonstriktorischen Wirkungen von M6G und teilweise auch Morphin (unter analgetischen Dosierungen) als typischer Opioideffekt war bei Trägern des mutierten 118G-Allels weniger stark ausgeprägt als bei Nichtträgern der Variante. Die Anwesenheit des mutierten 118G-Allels reduzierte signifikant die Potenz von M6G unter subanalgetischen Dosierungen (Studie 1) und von Morphin und M6G unter analgetischen Dosierungen (Studie 2). Obwohl die Träger des mutierten 118G-Allels höhere Opioiddosen zur Erlangung einer den Nichtträgern vergleichbaren Analgesie benötigten, kam Erbrechen bei den Mutationsträgern unter analgetischer Opioiddosierung seltener vor. Die Untersuchungen unterstützten damit die Erwartung einer pharmakogenetisch basierten personalisierten Schmerztherapie.
In der onkologischen Therapie gehören Übelkeit und Erbrechen zu den am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen. Sowohl in der Chemo- als auch in der Strahlentherapie gilt ihre Prophylaxe und Therapie als Herausforderung an alle behandelnden Personen. Zahlreiche Studien beschäftigen sich mit der Inzidenz und der Prophylaxe dieser Nebenwirkungen, jedoch immer nur bei Einsatz von Chemooder Strahlentherapie. Ziel dieser Arbeit war es, das Auftreten und die Prophylaxe von akuter Nausea und Emesis bei der simultanen Kombination beider Therapieverfahren zu untersuchen. Dabei wurden in einer retrospektiven Studie die Daten von 335 Patienten, die sich im Zeitraum vom 24.11.1995 bis zum 16.07.2005 an der Klinik für Strahlentherapie der Johann-Wolfgang-Goethe Universität einer simultanen Radiochemotherapie unterzogen, erfasst und ausgewertet. In diesem Patientenkollektiv traten akute Nausea und Emesis in 48,1% und 25,4% der Fälle während der Therapie auf. Wir untersuchten das Auftreten von Nausea und Emesis im Patientenkollektiv in Abhängigkeit von verschiedenen patienten- und therapie-assoziierten Faktoren, die für die Chemo- und Strahlentherapie als Risikofaktoren bekannt sind. Bei den patienten-assoziierten Faktoren konnten das weibliche Geschlecht als Risikofaktoren für therapie-induzierte Nausea und Emesis nachgewiesen werden. Bei Frauen trat Nausea in 61,5% der Fälle auf, während bei nur 40,8% der männlichen Patienten Nausea zu beobachten war. Des Weiteren konnte bei jungen Patienten (unter 40 Jahren), mit einer Nausea-Rate von 72,0%, ein statistisch signifikanter Unterschied gegenüber den über 40-jährigen Patienten (46,1%) festgestellt werden. Patienten, die über eine PEG-Sonde ernährt wurden, zeigten ein statistisch signifikant häufigeres Auftreten von Nausea und Emesis (p=0,0334 und p=0,0173). Die Auswertung der einzelnen Patienten sprach jedoch gegen einen kausalen Zusammenhang der Ernährung über eine PEG-Sonde mit dem Auftreten von Nausea und Emesis. Auch das Tumorstadium, der Karnofsky-Index und ein Alkoholabusus in der Anamnese ließen sich nicht als statistisch signifikante Risikofaktoren für ein vermehrtes Auftreten von Nausea und Emesis unter kombinierter Radiochemotherapie nachweisen. Es ließ sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Nausea und Emesis und einer Abnahme des Körpergewichts während der Therapie herstellen. Beispielsweise litten Patienten, die mehr als 10% ihres Körpergewichts verloren, in 75% der Fälle unter Nausea, während nur 42% der Patienten, deren Gewichtsveränderung weniger als 5% betrug, Nausea erlebten. Die Höhe des Gewichtsverlustes und die Stärke von Nausea und Emesis ließen sich nicht in Beziehung setzen. Als therapie-assoziierten Risikofaktoren für Nausea und Emesis wurde das emetogene Level der Chemotherapie in Abhängigkeit der zytostatischen Substanz und das emetogene Level der Strahlentherapie in Abhängigkeit vom bestrahlten Zielvolumen und den applizierten Einzeldosen untersucht. Es stellte sich heraus, dass das Auftreten von Nausea und Emesis in diesem Patientenkollektiv hauptsächlich vom emetogenem Potential der Chemotherapie abhing, es waren deutliche Schwankungen im Auftreten von Nausea (45,7%) und Emesis (26,7%) zu beobachten. Die Untersuchung der Einflüsse der Strahlentherapie zeigten keine eindeutig statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Zielvolumina und täglich applizierten Einzeldosen. Des Weiteren wurde das Auftreten von Nausea und Emesis zu Beginn und am Ende der Radiochemotherapie verglichen. Hier konnte bei der Betrachtung aller Patienten insgesamt keine Zunahme von Nausea und Emesis festgestellt werden. Jedoch erhöhte sich die Wahrscheinlichkeit, in den Folgezyklen der Chemotherapie unter Nausea zu leiden, wenn im ersten Zyklus Nausea erlebt wurde, um 45%. Bei der antiemetischen Prophylaxe stellte sich die Anwendung eines 5-HT3-Antagonisten in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit hoch, beziehungsweise extrem hoch emetogener Chemotherapie als die wirkungsvollste heraus. Im Vergleich unserer Ergebnisse mit veröffentlichten Studien, konnten bei der alleinigen Chemotherapie mit dieser Prophylaxe zum Teil statistisch signifikant niedrigere Raten von Nausea und Emesis erzielt werden, als in unserem Patientenkollektiv bei der kombinierten Radiochemotherapie. Bei Patienten mit niedrig oder moderat emetogener Chemotherapie traten Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen am wenigsten bei Patienten auf, die Dexamethason als antiemetische Prophylaxe erhielten. Hier konnten trotz der zusätzlichen Radiotherapie in unserem Patientenkollektiv größtenteils ähnliche Ergebnisse erzielt werden, wie in der Literatur bei alleiniger Chemotherapie angegeben wurden. Dimenhydrinat und Metoclopramid zeigten bei kombinierter Radiochemotherapie als zusätzliche Medikation, bei fortlaufender antiemetischer Grundtherapie, die besten Ergebnisse in der Therapie von Nausea und Emesis.
Zusammenfassung der Diskussion Die Ergebnisse der vorliegenden prospektiven Studie präsentierten die Daten zweier relativ homogener Populationen. Trotz der geringen Fallzahl in beiden Gruppen (Gruppe A mit 28, Gruppe B mit 33 Patienten) konnte durch die Methodik eine Evidenzgraduierung Typ IIa erreicht werden. Gemäß unserem Behandlungsalgorithmus und den Empfehlungen einiger Autoren sollte bei unterschiedlichen Verletzungsmustern mit Einschluß relevanter Begleitverletzungen eine differenzierte Versorgung der distalen Radiusfraktur durchgeführt werden. Speziell die hochenergetischen Traumen mit wesentlichen Begleitverletzungen profitieren nach den Erkenntnissen der vorliegenden Studie und den aktuellen Veröffentlichungen von einem zweizeitigen Vorgehen mit primärer Anlage eines Fixateurs externe. Eine in zweiter Sitzung begleitende Arthroskopie gestattet anschließend eine zeitnahe und suffiziente Behandlung der relevanten Begleitverletzungen. Für die Stabilisierung hat sich in dieser Studie wie auch in der Literatur das Verfahren nach dem Drei-Säulen-Prinzip von Rikli etabliert mit einer dem Verletzungsmuster entsprechenden Versorgung durch eine palmare, dorsale oder kombinierte Plattenosteosynthese. Die osteoporotisch assoziierten Typ A3- oder Typ C1-Frakturen ohne Begleitverletzung benötigen in der Regel nur ein einzeitiges Vorgehen mit palmarer oder dorsaler Plattenosteosynthese. Ein möglicher Vorzug eines Zuganges konnte in der Studie nicht bewiesen werden, auch wenn in der Literatur allgemein eine Tendenz nach palmar zu verzeichnen ist. Als vorteilhaft erwies sich die kleindimensionierte 2,4 mm winkelstabile Formplatte, mit insgesamt geringer Morbidität und Komplikationsrate im Vergleich zu alternativen Plattensystemen oder minimalinvasiven Verfahren. Anhand der vorliegenden Resultate konnte gezeigt werden, dass einer guten anatomischradiologischen Rekonstruktion unter Berücksichtigung biomechanischer Aspekte bedingt durch die Begleitverletzungen, eine gute Funktion folgt. Hervorzuheben ist, dass die Rate der sehr guten bis guten Ergebnisse in allen Scores trotz der komplexen Verletzungsmuster mit hoher Beteiligung relevanter Begleitverletzungen und hochenergetischen Traumen in Gruppe A über 75 Prozent lag, wie auch in Gruppe B mit ausschließlich osteoporotisch assoziierten instabilen distalen Radiusfrakturen. In der gegenwärtigen Literatur beschreiben nur sehr wenige Arbeiten ähnliche Verletzungsmuster, weitere Kriterien zum Erreichen einer homogenen Population fehlen in der Regel. Insgesamt wird deutlich, dass ein direkter Vergleich unserer Ergebnisse mit denen der aktuellen Literatur nicht möglich ist. Es fehlen analoge Studien mit identischer Evidenzgraduierung, Population und Definitionen bezüglich der Komplikationen und Begleitverletzungen. Wird dennoch ein Vergleich mit konventionellen Plattensystemen und dem Fixateur externe angestrebt, zeigen unsere Resultate sehr gute radiologische, funktionelle und subjektive Ergebnisse mit relativ geringen Komplikationsraten und einer frühzeitigen, schmerzfreien Mobilisation obwohl in der Regel in der Literatur weniger komplexe Verletzungsmuster behandelt werden. Auch im Hinblick auf alternative winkelstabile Plattensysteme mit unterschiedlichen Behandlungsalgorithmen zeigen sich trotz komplexer Verletzungen in unserer Population gute und sehr gute Resultate und bestätigen die Erfahrungen aktueller Publikationen. Welchen Einfluss Begleitverletzungen, Komplikationen, Alter und Verletzungsmechanismus auf die Ergebnisse haben, kann nur durch langfristige, kontrollierte und randomisierte Studien ermittelt werden. In der vorliegenden Arbeit beeinflussten vorwiegend Läsionen des TFCC Komplexes, des CRSS, der Sinterung und die Läsion des Ramus superficialis des Nervus radialis die Scores. Damit bekräftigen unsere Untersuchungen, dass ein differenziertes Behandlungsvorgehen bei Verletzungen des TFCC Komplexes, der ligamentären Strukturen und der distalen Ulna angezeigt ist. Als wesentliche Ursache für die Komplikationen waren die kombinierten Zugänge und der Fixateur externe verantwortlich. Jedoch erwiesen sich nur wenige Komplikationen als behandlungsbedürftig und eine operative Revision kam nicht vor. Die Knocheninterponate konnten in den zwei Jahren der Studiendauer mit zunehmender Erfahrung reduziert werden, was den Erfahrungen anderer Autoren entspricht. Um eine Behandlungsrichtlinie aufstellen zu können, bedarf es kontrollierter Studien, die zeigen, welche Verfahren langfristig die besseren Resultate erbringen. Als notwendige Bedingung sind zuvor eine einheitliche Methodik, Behandlungsziel und eine Bewertung der Ergebnisse zu definieren. Zusammenfassung der Studie Zusammenfassung Das Prinzip der Plattenosteosynthese zeigte in der Vergangenheit überwiegend gute Resultate und gilt als etabliertes und sicheres Verfahren bei der Behandlung distaler Radiusfrakturen. Trotzdem wurde über Probleme und Komplikationen bei konventionellen Plattensystemen, abhängig vom Zugangsweg, der Knochenqualität und der Häufigkeit einer vorzeitigen Materialentfernung berichtet. Ziel der vorliegenden prospektiven Studie war es, die Anwendbarkeit einer kleindimensionierten 2,4 mm anatomisch angepassten winkelstabilen Formplatten zur Versorgung komplexer distaler Radiusfrakturen mit osteoporotischen Knochen und mit gelenknahen intraartikulären multiplen Fragmenten zu beurteilen sowie die Ergebnisse unseres Behandlungskonzeptes vorzustellen. Gruppe A (n=28) bestand aus dislozierten, intraartikulären distalen Radiusfrakturen (Typ C ohne Osteoporose) und in Gruppe B (n=33) befanden sich osteoporotisch assoziierte Frakturen (Typ A3 und Typ C). Die Frakturen wurden mit einer 2,4mm winkelstabilen Formplatte (Synthes®) nach dem 3-Säulen-Prinzip entweder palmar, dorsal oder kombiniert versorgt. Je nach Verletzungsmuster erfolgte zunächst eine primäre Stabilisierung mit einem Fixateur extern und späterer Plattenosteosynthese sowie gegebenenfalls Arthroskopie. Die Analyse unserer Daten zeigte für Gruppe A bei 78 Prozent der Patienten ein gutes bis sehr gutes Resultat beim Score nach Gartland und Werley mit einem DASH-Score von 13,9 Punkten. Der radiologische Score nach Lidström zählte 89 Prozent gute bis sehr gute Resultate. In Gruppe B hatten ebenfalls 78 Prozent der Patienten gute bis sehr gute Resultate beim Score nach Gartland und Werley mit einem DASH Score von 20,3 Punkten und 75 Prozent guten bis sehr guten radiologischen Ergebnissen nach dem Score nach Lidström. Die arthroskopisch assistierten distalen Radiusfrakturen mit versorgten relevanten Begleitverletzungen wiesen 73 Prozent gute bis sehr gute Ergebnisse beim Score nach Gartland und Werley mit einem DASH-Score von 19,1 Punkten und 77 Prozent guten bis sehr guten radiologischen Resultaten nach Lidström auf. Es bleibt das „goldene Ziel“ eine stabile, anatomiegerechte Fixation der Fraktur zu erreichen, die eine frühzeitig Bewegung und Rehabilitation ermöglicht. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen bei allen Patienten eine stabile Retention dislozierter, intraartikulärer und osteoporotisch assoziierter distaler Radiusfrakturen höherer Verletzungsgrade. Damit sind die Resultate mit denen der gegenwärtigen Literatur bei winkelstabilen Plattensystemen vergleichbar, auch wenn diese häufig weniger komplexe Verletzungsmuster des distalen Radius aufwiesen. Unser Behandlungsalgorithmus bei intraartikulären Mehrfragmentfrakturen besonders nach Hochrasanztraumen und relevanten Begleitverletzungen mit zweizeitigem Vorgehen und primärer Stabilisierung durch den Fixateur externe hat sich im Vergleich zu den Daten aus der Literatur bewährt. Unter Beachtung der biomechanischen Stabilität sollten Begleitschäden einer zeitigen Behandlung zugeführt werden. Das vorgestellte Verfahren inklusive der assistierten Arthroskopie ist eine adäquate Option bei der Diagnostik und Behandlung von Begleitverletzungen. Weitere prospektive, randomisierte Studien sind zu fordern, um klare Leitlinien zur Behandlung komplexer, distaler Radiusfrakturen zu erstellen. Die im Rahmen der DRG82 Abrechnungsmodalitäten eingeführten Klinikinformationssysteme könnten für eine entsprechende Qualitäts- und Datenerfassung die notwendige Grundlage bilden.
The µ-opioid receptor is the primary target structure of most opioid analgesics and thus responsible for the predominant part of their wanted and unwanted effects. Carriers of the frequent genetic µ-opioid receptor variant N40D (allelic frequency 8.2 - 17 %), coded by the single nucleotide polymorphism A>G at position 118 of the µ-opioid receptor coding gene OPRM1 (OPRM1 118A>G SNP), suffer from a decreased opioid potency and from a higher need of opioid analgesics to reach adequate analgesia. The aim of the present work was to identify the mechanism by which the OPRM1 118A>G SNP decreases the opioid potency and to quantify its effects on the analgesic potency and therapeutic range of opioid analgesics.
To elucidate the consequences of the OPRM1 118A>G SNP for the effects of opioid analgesics, brain regions of healthy homozygous carriers of the OPRM1 118A>G SNP were identified by means of functional magnetic resonace imaging (fMRI), where the variant alters the response to opioid analgesics after painful stimulation. Afterwards, the µ-opioid receptor function was analyzed on a molecular level in post mortem samples of these brain regions. Finally, the consequences of the OPRM1 118A>G SNP for the analgesic and respiratory depressive effects of opioids were quantified in healthy carriers and non-carriers of OPRM1 118A>G SNP by means of experimental pain- and respiratory depression-models.
To identify pain processing brain regions, where the variant alters the response to opioid analgesics after painful stimulation, we investigated the effects of different alfentanil concentration levels (0, 25, 50 and 75 ng/ml) on pain-related brain activation achieved by short pulses (300 msec) of gaseous CO2 (66% v/v) delivered to the nasal mucosa using a 3.0 T magnetic head scanner in 16 non-carriers and nine homozygous carriers of the µ-opioid receptor gene variant OPRM1 118A>G. In brain regions associated with the processing of the sensory dimension of pain (pain intensity), such as the primary and secondary somatosensory cortices and the posterior insular cortex, the activation decreased linearly in relation to alfentanil concentrations, which was significantly less pronounced in OPRM1 118G carriers. In contrast, in brain regions known to process the affective dimension of pain (emotional dimension), such as the parahippocampal gyrus, amygdala and anterior insula, the pain-related activation disappeared already at the lowest alfentanil dose, without genotype differences.
Subsequently, we investigated the µ-opioid receptor-expression ([3H]-DAMGO saturation experiments, OPRM1 mRNA analysis by means of RT-PCR), the µ-opioid receptor affinity ([3H]-DAMGO saturation and competition experiments) and µ-opioid receptor signaling ([35S]- GTPγS binding experiments) in post mortem samples of the human SII-region, as a cortical projection region coding for pain intensity, and lateral thalamus, as an important region for nociceptive transmission. Samples of 22 non-carriers, 21 heterozygous and three homozygous carriers of OPRM1 118A>G SNP were included into the analysis. The receptor expression and receptor affinity of both brain regions did not differ between non-carriers and carriers of the variant N40D. In non-carriers, the µ-opioid receptors of the SII-region activated the receptor bound G-protein more efficiently than those of the thalamus (factor 1.55-2.27). This regional difference was missing in heterozygous (factor 0.78-1.66) and homozygous (factor 0.66-1.15) carriers of the N40D variant indicating a reduced receptor-G-protein-coupling in the SII-region.
Finally, the consequences of the alteration of µ-opioid receptor function in carriers and noncarriers of the genetic variant was investigated using pain- and respiratory depression-models. Therefore, 10 healthy non-carriers, four heterozygous and six homozygous carriers of the µ- opioid receptor variant N40D received an infusion of four different concentrations of alfentanil (0, 33.33, 66.66 and 100 ng/ml). At each concentration level, analgesia was assessed by means of electrically (5 Hz sinus 0 to 20 mA) and chemically (200 ms gaseous CO2 pulses applied to the nasal mucosa) induced pain, and respiratory depression was quantified by means of hypercapnic challenge according to Read and recording of the breathing frequency. The results showed that depending on the used pain model, both heterozygous and homozygous carriers of the variant N40D needed 2 – 4 times higher alfentanil concentrations to achieve the same analgesia as non-carriers. This increase seems to be at least for homozygous carriers unproblematic, because to reach a comparable respiratory depression as non-carriers, they needed 10-12 times higher alfentanil concentrations.
The results of this work demonstrate that the µ-opioid receptor variant N40D causes a regionally limited reduction of the signal transduction efficiency of µ-opioid receptors in brain regions involved in pain processing. Thus, the painful activation of sensory brain regions coding for pain intensity is not sufficiently suppressed by opioid analgesics in carriers of the variant N40D. Due to the insufficient suppression in hetero- and homozygous carriers of the variant N40D, the concentration of opioids has to be increased by a factor 2 - 4, in order to achieve the same analgesia as in non-carriers. At the same time, the respiratory depressive effects are decreased to a greater extent in homozygous carriers of the N40D variant as they need a 10 - 12 times higher opioid concentration to suffer from the same degree of respiratory depression as non-carriers. Due to the increased therapeutic range of opioid analgesics, an increase of the opioid dose seems to be harmless, at least for homozygous carriers of the N40D variant.
Die zunehmende Resistenzentwicklung bei der Therapie gegen Herpes Simplex Viren vom Typ-1, besonders bei immundefizienten Patienten, erfordert die Entwicklung von Therapie-Alternativen. In Anlehnung an die Erkenntnisse der Traditionellen Chinesischen Medizin, die sich die Wirksamkeit von Heilpflanzen zu Nutze macht, wurde in dieser Arbeit das antivirale Potential von Extrakten aus Rheum Spezies gegen HSV-1 untersucht. Rheum oder Rhabarber gehört zur Familie der Polygonaceae. Die hier verwendeten Extrakte stammen aus den Wurzeln und Rhizomen von Rheum palmatum L. und Rheum rhaponticum, welche ursprünglich aus Asien stammende Heilpflanzen sind. Rheum ist reich an polyphenolen Inhaltsstoffen der Gruppe der Flavonoide und Tannine, welche Gegenstand der Forschung sind und denen schon vielfache pharmakologische Wirkungen zugesprochen wurden. Die antivirale Wirksamkeit von Rheum wurde bislang nur in der chinesischen Literatur veröffentlicht, wo bestimmte Untersuchungen mit HBV und HSV vorgenommen wurden. Hier wurde in einem Zellkulturmodell mit Vero-Zellen eine antivirale Testung vorgenommen. Die Auswirkungen der Rheum Extrakte auf den durch HSV-1 verursachten zytopathischen Effekt wurden untersucht. Eine Verminderung oder das Fehlen des CPE wurde als antivirale Wirksamkeit gewertet. In zwei Versuchsreihen, einmal mit simultaner Beimpfung der Vero-Zellen mit Virus in einer MOI von 0,01 und Extrakten in Konzentrationen von 500µg/ml bis 4µg/ml und dann mit viraler Vorinkubation von 1, 6 und 24 Stunden wurde das Verhalten der Zellen beobachtet. Unter dem Auflichtmikroskop wurde das Ausmaß des CPE beurteilt und anschließend mit Hilfe des Computerprogramms CalcuSyn die IC50 Werte berechnet. Der Wert der 50% inhibitorischen Konzentration sagt aus, bei welcher Extraktkonzentration 50% der Zellen einen CPE aufweisen und ist somit Maß für die antivirale Wirksamkeit. Weiterhin wurden die Rheum Extrakte mittels MTT-Assay auf ihre Zytotoxizität hin untersucht und der TC50 Wert als Maß der Toxizität berechnet. Der aus IC50 und TC50 berechnete Therapeutische Index setzt Wirksamkeit und Toxizität in Relation und ist ein Wert für die mögliche Validität einer Substanz. Je höher dieser Wert, desto viel versprechender die Substanz. Besonders Extrakte 9, 10 und 17 bedürfen der genaueren Betrachtung, da sie in der vorliegenden Untersuchung Therapeutische Indexe von >12, >9,8 und >17,9 gezeigt haben. Dies deutet auf ein antivirales Potential, bei keiner nachweisbaren Zytotoxizität in verwendeten Konzentrationen, hin. Im Vergleich zeigte Aciclovir einen TI von 22. Mit diesen drei Substanzen wurde der Versuch dann mit viraler Vorinkubation von 1, 6 und 24 Stunden wiederholt. Vor Allem Extrakt Nr. 17 zeigte auch bei Vorinkubation von einer und sechs Stunden mit einem IC50 von 80µg/ml und 95,5 µg/ml eine signifikante Reduktion des CPE. Dies gibt einen Hinweis auf die mögliche Art des Wirkmechanismus, denn Zeichen der Wirksamkeit trotz Vorinkubation sprichen für eine Intervention im späteren Stadium des viralen Replikationszyklus. Problematisch ist die Übertragung der hier ermittelten in vitro Ergebnisse auf in vivo Verhältnisse. Allerdings sind die Ergebnisse vielversprechend und eine weiterführende Untersuchung erscheint lohnenswert. Hier ist vor Allem die genaue Charakterisierung und Isolierung der Inhaltsstoffe der wirksamen Extrakte notwendig. Nachfolgend könnte die Wirksamkeit der ermittelten Polyphenole in einem Tierversuch verifiziert werden.
Hintergrund: In den letzten Jahren wird die Laser-in-situ-Keratomileusis (LASIK) vermehrt zur Korrektur von Fehlsichtigkeiten eingesetzt. Ziel der vorliegenden Studie war es die Veränderungen der Hornhautvorder- und -rückfläche innerhalb eines Jahres nach LASIK zu untersuchen. Material und Methoden: Von April 2000 bis November 2001 wurde an der Klinik für Augenheilkunde der Johann Wolfgang Goethe-Universität LASIK-Operationen durchgeführt und 47 Patienten mit Myopie (von -1,25 dpt bis -9,25 dpt mit einem Astigmatismus <= -1,0) in diese Studie eingeschlossen. Das Patientenkollektiv umfasste Personen im Alter von 20 bis 57 Jahren, wobei das Durchschnittsalter 37,0 Jahre betrug. Der Eingriff wurde mit einem Excimer-Laser Modell Technolas Keracor 217 (Bausch & Lomb) durchgeführt. Als Keratom wird das Hansatome* (Bausch & Lomb) verwendet; der Flapdurchmesser betrug 9,5 mm. Die Patienten wurden prüoperativ, einen Monat postoperativ und ein Jahr postoperativ mit dem Orbscan II-Topographiegerät (Bausch & Lomb/Orbtek), welches Auskunft über Topographie der Hornhautvorder- und Hornhautrückfläche im dreimensionalen Raum sowie der Hornhautdicke gibt, untersucht. Ausgewertet wurden bei den Patienten zu den oben genannten Zeitpunkten die Brechkraft der Hornhautvorder- und -rückfläche mittels der axial-keratometrischen Karten und die Elevation mit Hilfe von Höhenkarten. Ergebnisse: Die Keratometrie der Hornhautvorderfläche zeigte initial nach LASIK eine Abnahme, dann aber eine geringe Zunahme während eines Jahres. Bei der Rückfläche ist eine progrediente Abnahme zu beobachten. Die Elevation der Hornhaut im Zentrum verändert sich nach LASIK folgendermaßen: sie nimmt initial postoperativ in der Hornhautvorderfläche ab, im Verlauf eines Jahres nimmt sie jedoch zu. Bei der Hornhautrückfläche wurde eine progrediente Zunahme der Elevation beobachtet. Mittels multipler Regressionsanalyse konnte gezeigt werden, dass erwartungsgemäß - die Veränderung der Keratometrie der Hornhautvorderfläche durch die Höhe des behandelten sphärischen Äquivalents beeinflusst wird. Eine Beteiligung weiterer Faktoren konnten in dieser Studie nicht signifikant nachgewiesen werden. Schlussfolgerung: Nach myoper LASIK zeigt sich von der Höhe des angestrebten sphärischen Äquivalentes abgesehen, kein Hinweis auf andere Faktoren, die die Veränderung der Hornhautvorder- und Rückfläche signifikant beeinflussen.
Die vorliegende monozentrische, prospektive, randomisierte Studie untersuchte 238 Koronarangioplastien mittels neuer und resterilisierter Ballonkatheter hinsichtlich eines Unterschiedes des prozeduralen Erfolges und der Restenoserate bei verschiedenen Stenosemorphologien unterschiedlichen Alters und bei Koronarangioplastien mit und ohne Stentimplantation. Bei 124 Patienten wurde eine PTCA mittels eines neuen Ballonkatheters und bei 114 Patienten eine PTCA mittels eines resterilisierten Ballonkatheters durchgeführt. Es zeigte sich, dass die neuen Ballonkatheter eine signifikant höhere Erfolgsrate aufwiesen als die wiederaufgearbeiteten Katheter (p = 0,01). Desweiteren war die Anzahl der insgesamt verwendeten Ballonkatheter bei den Koronarangioplastien mittels resterilisierter Ballonkatheter signifikant höher als bei den Dilatationen, die mittels neuer Ballonkatheter durchgeführt wurden (p = 0,03). Bei der Nachangiographie im Intervall von durchschnittlich vier Monaten war nach Verwendung von wiederaufgearbeiteten Ballonkathetern signifikant häufiger eine erneute PTCA notwendig als nach PTCA mittels neuer Katheter (p = 0,01). Dies betrifft vorwiegend Koronarangioplastien, die allein mit Ballondilatation ohne Stenteinlage durchgeführt wurden. Was die Komplikationsrate angeht, so war diese bei Dilatationen mittels resterilisierter Ballonkatheter signifikant höher als bei denen mittels neuer Ballonkatheter (p = 0,02). Hinsichtlich der Untersuchungsdauer, der Strahlenbelastung, der Durchleuchtungszeit, des Kontrastmittelverbrauchs und der Dauer des stationären Aufenthaltes war kein signifikanter Unterschied nachzuweisen. Es zeigte sich jedoch der Trend, dass es bei den wiederaufgearbeiteten Kathetern zu einer länger Untersuchungsdauer und damit auch zu einer größeren Strahlenbelastung, längeren Durchleuchtungszeit, höheren Kontrastmittelverbrauch und auch zu einem längeren stationären Aufenthalt kommt.
Einleitung Das zentrale Nervensystem ist aufgrund seiner geringen Ischämietoleranz ein besonders gefährdetes Organsystem des Körpers während herzchirurgischer Eingriffe. Die vorliegende Dissertation überprüft anhand eines Schweinemodells, ob ein Zusammenhang zwischen retinaler und zerebaler Blutströmungsgeschwindigkeit, repräsentiert durch die SLDF gemessene Blutströmung in der Retina und durch den transkraniellen Doppler (TCD) gemessenen Fluss über die Arteria cerebri media vor, während und nach extrakorporaler Zirkulation (EKZ) besteht und somit der SLDF als Überwachungsmethode der zerebralen Durchblutung eingesetzt werden kann. Das Ziel dieser Untersuchung ist eine erste Validierung des SLDF als eine Messmethode der zerebralen Blutströmung während herzchirurgischer Eingriffe in einem Tiermodell. Materialien und Methoden Nach der Genehmigung durch die zuständige Tierschutzkommision wurden 6 Hausschweine (Yorkshire Duroc, männlich und weiblich) mit einem mittleren Gewicht von 37,3 ± 9,4 kg in diese Untersuchung aufgenommen. Eine transkranielle Dopplersonde (EME Nicolet Pioneer TC 4040) wurde über der rechten Arteria cerebri media fixiert. Zur Erhebung der retinalen Blutströmungsgeschwindigkeit wurde über dem rechten Auge die Scanning Laser Doppler Flowmetrie (SLDF) platziert. Die Messungen wurden vor (T1=nach 30 minütiger Anästhesie; T2=nach 30 minütiger Anästhesie vor der EKZ unter 100%iger Ligatur der Vena cava inferior), während (T3=10 Minuten nach Beginn der EKZ; T4=Ende der zweistündigen EKZ) und nach (T5=60 Minuten nach Beendigung der EKZ; T6=60 Minuten nach Beendigung der EKZ unter 100%iger Ligatur der Vena cava inferior) einer ACVB-Operation unter extrakorporaler Zirkulation (EKZ) durchgeführt. Ergebnisse Signifikante Korrelationen in der Spearman-Rang Korrelation und in der Regressionsanalyse zwischen der retinalen Blutströmung (detektiert durch den SLDF) und der Blutströmung in der A. cerebri media (detektiert durch den TCD) sind vor (T1, T2), während (T3) und nach der EKZ (T5, T6) vorhanden. Lediglich zum Messzeitpunkt T4 konnte keine Korrelation nachgewiesen werden. Schlussfolgerung Diese Untersuchung zeigt, dass sich vor, während und nach der EKZ die retinale Blutströmung und die Blutströmung in der A. cerebri media gleichwertig verhalten. Die fehlende Korrelation zwischen der Blutströmung in der A. cerebri media detektiert durch den TCD zur retinalen Blutströmung kurz vor Ende der EKZ während des Zeitpunktes T4, ist auf die sich ändernden Durchmessern der Kapillaren in der Retina bei nahezu unveränderter Durchmesser an den großen Gefäßen, wie der A. cerebri media zurückzuführen. Da die Regulation der Durchblutung überwiegend in den Kapillaren stattfindet, stellt sich die Frage, ob die SLDF nicht doch eine exaktere Aussage bezüglich der retinalen und somit der zerebralen Blutströmung zulässt. Die Messung des TCD über die A. cerebri media und deren Aussagekraft über die zerebrale Durchblutung wird seit Jahren von einigen Autoren angezweifelt und in diversen Studien als ungenau bezeichnet. Durch den Einblick in die kapillaren Systeme der Retina ist die Möglichkeit gegeben, in die Regulationsvorgänge der Gefässe einzusehen, um daraus auf die Durchblutung z.B. des Zerebrums Rückschlüsse zu erhalten. Welche dieser Messmethoden, die bisher etablierten Methoden TCD oder doch die neue Messmethode SLDF die Erfassung der zerebralen Durchblutung besser wiedergibt, muss in weiteren Studien evaluiert werden. Auch müssen untere Grenzwerte für die retinalen Blutströmung definiert werden, bevor diese Methode Einzug in den klinischen Alltag finden kann.
Osteochondrosis dissecans des Kniegelenkes: röntgenologische und kernspintomographische Studie
(2007)
Erkennbar wird die Operationsmethode der Wahl vom festgestellten Stadium der Erkrankung bei der ersten Untersuchung der Patienten bestimmt. Bei denjenigen Patienten, die über Schmerzen im Kniegelenk ohne Traumaanamnese klagen, steht meistens nach der klinischen Untersuchung die Röntgendiagnostik an erster Stelle. Die dabei festgestellten Röntgenstadien der OD bestimmen das weitere Vorgehen. Liegt in den angefertigten Röntgenaufnahmen das Röntgenstadium 1 vor, so kann durchaus eine konservative Behandlung oder schlichtes Abwarten angebracht sein. Auch beim Stadium 2 können diese therapeutischen Ansätze in Betracht gezogen werden, im Zweifelsfall sollte jedoch eine weitere Diagnostik – wie MRT oder eine Arthroskopie – zur Abklärung herangezogen werden. Stellt sich dabei der begründete Verdacht einer Knorpelerweichung, so ist eine diagnostische Arthroskopie angezeigt, bei der u.U. schon weitere operative Maßnahmen – wie etwa eine retrograde Stanzung – ergriffen werden können. Im Röntgenstadium 3 ist eine Arthroskopie zu empfehlen. Ab diesem Stadium ist eine weitere MRT-Untersuchung im allgemeinen überflüssig, da im weiteren ohnehin meistens operative Verfahren zur Anwendung kommen werden. Stellt sich dabei in der Arthroskopie die Knorpeloberfläche zwar als erweicht, jedoch vollständig intakt dar, so bietet sich eine retrograde Stanzung als Therapie an. In diesem Erkrankungsstadium kann aber auch immer noch die konservativ abwartende Vorgehensweise mit regelmäßigen Kontrolluntersuchungen in Betracht gezogen werden. Läßt sich allerdings bereits der Knorpel abheben, so sollte er refixiert werden. Hier bietet sich das Verfahren mit resorbierbaren Pins (z.B. Ethipin) an. Auch durch PRIDIE-Bohrungen kann vor der Refixation versucht werden, die Sklerosezone zu durchbrechen, damit das refixierte Dissekat besser einwachsen kann. Ab dem Röntgen-Stadium 4 ist eine Arthroskopie praktisch nicht vermeidbar. Meistens besteht dann nämlich ein ausgeprägter Knorpeldefekt, der eine operative Therapie nach sich ziehen sollte. Ein nur teilweise gelöster OD-Herd sollte nach Möglichkeit refixiert werden, um die Kongruenz der Gelenkflächen wiederherzustellen. Im Stadium 5 ist die Refixierung die Methode der Wahl. Dieses Verfahren sollte zusätzlich durch eine weitere operative Maßnahme – wie Stanzung oder PRIDIE-Bohrungen – flankiert werden. Eine Stanzung kann ggf. sowohl retrograd als auch von anterograd durchgeführt werden. Beim Vorliegen des Röntgenstadiums 6 – dem Stadium eines freien Gelenkkörpers–, wird in den meisten Fällen auch intraoperativ ein freier Gelenkkörper festgestellt, der häufig jedoch so degeneriert und malazisch ist, daß er für eine Refixation nicht mehr in Frage kommt. In diesem Fall sollten alternative Verfahren – z.B. die Knorpel-Knochen-Transplantation wie DBCS (Diamond Bone Cutting System) oder OATS (Osteochondrale Autologes Transplantations System)– in Erwägung gezogen werden, da die bloße Entfernung des OD-Herdes in aller Regel eine vorzeitige Arthrose nach sich zieht. Da die Röntgenaufnahme nur freie Gelenkkörper mit subchondralem Anteil zeigt, häufig aber auch noch knorpelige freie Gelenkkörper vorliegen, sollten diese ggf. möglichst wieder refixiert werden. Die MRT-Diagnostik ist für die Beurteilung des Erkrankungsgrades einer OD mit Sicherheit ein vorzüglich geeignetes Instrument, das zumindest in Zweifelsfällen und bei röntgenologischen Anfangsstadien zur Abklärung herangezogen werden sollte.
Ziel der vorliegenden Arbeit war der Nachweis der bekannten Tonotopie im auditorischen Cortex der Katze mittels optical recording intrinsischer Signale (ORIS) mit der Frage, ob ORIS eine funktionelle Bildgebung ermöglicht, die den etablierten elektrophysiologischen Ableitungsmethoden an räumlicher und zeitlicher Auflösung ebenbürtig oder sogar überlegen ist. Hierzu wurde ein ORIS- Setup erstellt, dessen Schwankungsbreiten von Beleuchtungseinheit und aufzeichnendem System in Ableitung mit grünem Licht bei einer Größenordnung von 0,03% hinreichend niedrig lagen, um stimulusassoziierte Signale in den von den meisten Autoren berichteten Amplituden sicher ableiten zu können. Es wurden spontane wie durch elektrische und akustische Stimuli evozierte Änderungen in den Reflexionseigenschaften des primären auditorischen Cortex (A1) der Ketamin- und Isofluran- anästhesierten Katze beobachtet. In Ruhe stellten sich bei 540nm in sämtlichen Versuchstieren (n=4) spontane Absorptionsoszillationen mit einer Grundfrequenz von 0,1Hz und einer Amplitude zwischen 1 und 3,5% dar („Mayer-waves“), deren Ursprung (intra- versus extracerebral) jedoch nicht gesichert werden konnte und die sich von den anliegenden Stimuli unbeeinflußt zeigten. Ein der bekannten Tonotopie korrespondierendes Muster aktivierter Areale nach Stimulation konnte lediglich bei ¼ der Versuchstiere nachgewiesen werden (P124, elektrische Reizung, 30 Mittelungsdurchgänge). Die erreichten Absorptionsmaxima nach 12dB überschwelliger elektrischer Reizung des Hörnerven lagen bei etwa 0,5% mit einer Latenz bis zum Signalmaximum von 5,5 sec. Bei P126 war erst nach Mittelung von 18 Durchgängen ein zeitlicher Zusammenhang zwischen optisch erhobenen Daten und Stimulus nachweisbar. Bei P125 stellte sich nach 30 Mittelungsschritten zwar ein caudo-rostraler Shift der optischen Maxima bei Stimulation von 1kHz auf 4kHz dar, was der bekannten cortikalen Frequenzrepräsentation entsprach, doch ließ die darauffolgende Reizung mit 16 kHz keinen weiteren Shift nach rostral erkennen. Das cortikale Gebiet maximaler optischer Aktivität lag gegenüber dem Ort der 4kHz-Repräsentation caudomedial versetzt. Dies widerspricht der bekannten cortikalen Cochleotopie. Es fand sich nach Mittelung über 18 (P126) bzw. 30 (P124 und P125) Durchgänge gleicher Stimulation bei allen Tieren ein fleckiges, stimulusassoziiertes, jedoch nicht tonotop verteiltes Signal in Form einer Absorptionszunahme mit Maximum nach 6-8,5 Sekunden. Es erreichte Amplituden zwischen 1% und 2,5%. Die optischen Aktivitätsmuster zeigten eine erhebliche Varianz unter Durchgängen bei gleichem Stimulus. In einem Experiment (P126) fand ein Vergleich der optisch generierten Ergebnisse mit elektrophysiologischen Multiunit-Messungen statt. Es konnte nur bei einer Stimulationsfrequenz (8kHz) eine schwache Korrelation der lektrophysiologischen Multiunit-Antworten mit den optisch erhobenen Reflexionsänderungen festgestellt werden. Wir schließen daher, dass die Darstellung einer Tonotopie mittels ORIS nur in einem Bruchteil der untersuchten Versuchstiere mit gegenüber elektrophysiologischen Methoden deutlich geringerer Reliabilität, Validität und räumlicher Auflösung machbar ist, möglicherweise, weil ORIS am primären auditorischen Cortex der Katze lediglich ein grobes Signal der Tonotopie liefert, ohne hierbei auf die Lokalisation aktiver Neurone beschränkt zu sein. ORIS ist demnach zum Ersatz der etablierten Elektrophysiologie am A1 der Katze nicht geeignet.
Eine Vielzahl an biologischen und medizinischen Studien, die sich mit möglichen Ursachen von Homosexualität beschäftigen, wurden in den letzten 120 Jahren publiziert. Arbeiten aus den Bereichen der Endokrinologie, Morphologie und Genetik werden anhand wissenschaftlicher Kriterien analysiert. Dabei wird gezeigt, dass keine der Arbeiten einer eingehenden Überprüfung standhält. Ein separates Kapitel gibt Auskunft über Homosexualitätsforschung und „Therapieversuche“ an Homosexuellen im nationalsozialistischen Deutschen Reich. Methoden der Erfassung von sexueller Orientierung und Konzepte sowie die Entstehungsgeschichte des Begriffs Homosexualität werden vorgestellt. Weiterhin werden Motive und Risiken biomedizinischer Homosexualitätsforschung diskutiert. Eine Erklärung für das Missverhältnis zwischen der Popularität der publizierten Ergebnisse und ihrer wissenschaftlichen Qualität wird gesucht. Der Autor legt dar, dass mit der erstmaligen Erwähnung der gleichgeschlechtlichen Liebe in der medizinischen Literatur die Kategorie „des Homosexuellen“ als Sammelbegriff für ein amorphes kulturelles Phänomen erst konstruiert wurde. In der unreflektierten Adaptation dieser Kategorie durch die Naturwissenschaften unter der Annahme, sie reflektiere eine biologische Gegebenheit, sieht er das bisherige und zukünftige Scheitern der biomedizinischen Homosexualitätsforschung begründet. Abschließend wird die Frage nach der Berechtigung dieser Disziplin gestellt.
Pneumoperitoneum mit Kohlendioxid steht im Verdacht, die Proliferation intraabdomineller Tumorzellen zu beeinflussen. Vorangegangene Versuche haben bereits gezeigt, daß isobares Kohlendioxid die Proliferation von Kolonkarzinomzellen in vitro und in der Ratte stimulieren. In der vorliegenden Arbeit wurden Zellen des Colon-Karzinoms CX-2 und des Pancreas-Karzinoms DAN-G mit Kohlendioxid unter iso- und hyperbaren Bedingungen behandelt. Das Tumorwachstum wurde bis zum 15. Tag nach der Exposition durch DNA-Färbung mit Pico-Green gemessen. An den ersten vier Tagen nach Expositon ist das Tumorwachstum bei beiden Zellinien signifikant vermindert. Ab dem fünften Tag ist das Wachstum von DAN-G bei allen Drücken bis zum Ende des Untersuchungszeitraumes signifikant erhöht. Bei CX-2 hängen Ausmaß und Dauer der Proliferationssteigerung von der Höhe der jeweiligen Drücke ab. Schlußfolgerung: Kohlendioxid beeinflußt das Wachstum humaner Karzinomzellen. Das Ausmaß des Effektes hängt im Wesentlichen von der Höhe des Gasdruckes während der Exposition ab.
The removal of apoptotic cells (AC) can be regarded as an integral component of the program to terminate inflammation. Clearance of AC by professional phagocytes such as macrophages induces an anti-inflammatory phenotype in the latter ones. Anti-inflammatory or M2 polarization is also observed in macrophages infiltrating certain human tumors. These tumor-associated macrophages (TAM) contribute actively to tumor progression by promoting immune evasion, angiogenesis and tumor cell survival. The aim of my Ph.D. thesis was to approach the mechanisms as well as the characteristics of macrophage phenotype alterations induced by AC, and to elucidate a possible connection between tumor cell apoptosis and TAM generation. In the first part of my studies, I investigated the impact of AC on macrophage viability. I could show that macrophage survival against pro-apoptotic agents increased after the interaction with AC. Protection of macrophages against cell death required activation of phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K), extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) and Ca2+ signaling, and correlated with Bcl-XL and Bcl-2 up-regulation as well as Ser136-Bad phosphorylation. Unexpectedly, neither phagocytosis nor binding of apoptotic debris to the phagocyte was necessary to induce protection. AC released the bioactive lipid sphingosine-1-phosphate (S1P), dependent on sphingosine kinase (SphK) 2, as a survival messenger. These data indicated an active role of AC in preventing cell destruction in their neighborhood. My next aim was to elucidate the mechanism of S1P production by AC. During cell death, SphK 2 was cleaved at its N-terminus by caspase-1. Thereupon, the truncated but enzymatically active fragment of SphK 2 was released from cells. This release was coupled to phosphatidylserine exposure, a hallmark of apoptosis and a crucial signal for the phagocyte/apoptotic cell interaction. Thus, I observed a link between common signaling events during apoptosis and the extracellular production of S1P, which is known to affect immune cell attraction and polarization as well as angiogenesis in cancer. In the next part of my studies, I asked for a correlation between tumor cell apoptosis and TAM polarization. During co-culture of human macrophages with human breast cancer carcinoma cells (MCF-7), the latter ones were killed, while macrophages acquired an alternatively activated phenotype. This was characterized by decreased tumor necrosis factor (TNF)-α; and interleukin (IL)-12-p70 production, but increased formation of IL-8 and IL-10. Alternative macrophage activation required tumor cell death, because a co-culture with apoptosis-resistant colon carcinoma cells (RKO) or Bcl-2-overexpressing MCF-7 cells failed to induce phenotype alterations. These phenotype alterations were also achieved with conditioned media from apoptotic tumor cells, which again argued for a soluble factor being involved. Knock-down of SphK2, but not SphK1, to attenuate S1P formation in MCF-7 cells, repressed the otherwise observed alternative macrophage polarization during co-culture. Furthermore, macrophage polarization achieved by tumor cell apoptosis or substitution of authentic S1P was characterized by suppression of pro-inflammatory nuclear factor (NF)-κB DNA binding. These findings suggested that tumor cell apoptosis-derived S1P contributes to the macrophage polarization present in human tumors. To validate these in vitro data, I used an in vivo tumor model to clarify the relevance of SphK2 and S1P in tumor development. The growth of, as well as blood vessel infiltration into SphK2 knock-down MCF-7 (MCF-7-siSphK2) xenografts in nude mice was markedly decreased in comparison to control MCF-7 xenografts. In contrast, macrophage infiltration was similar or even more pronounced. These data provided a first hint for an in vivo role of SphK2-derived S1P in macrophage polarization associated with tumor promotion. In summary, these data indicate a new mechanism how AC themselves shape macrophage polarization, which results in the termination of inflammatory responses and macrophage survival. Furthermore, my studies present evidence that human tumors may utilize this mechanism to foster growth via increased angiogenesis.
Die Trichterbrust (Pectus excavatum) ist die häufigste Brustwandfehlbildung. Sie ist durch eine Abwinklung des Brustbeines nach dorsal, beginnend am manubriosternalen Übergang mit einer maximalen Einziehung am Xiphoid, gekennzeichnet. Sie tritt im Verhältnis von 3:1 zwischen männlichen und weiblichen Geschlecht auf. Die Inzidenz liegt bei 1:300 bis 1:1000 Lebendgeburten. Nur etwas 5% der Patienten mit Trichterbrust zeigen funktionelle Beschwerden mit kardialer oder pulmonaler Symptomatik. Die weitaus häufigere (ca. 95%) funktionell asymptomatische Form der Trichterbrust kann eine erhebliche psychosoziale Beeinträchtigung für den Patienten darstellen und ist dann eine Operationsindikation. Hier stellt das Einbringen eines Silikonimplantates eine einfache und komplikationslose Möglichkeit der Trichterbrustkorrektur dar. Seit 1977 wurden 46 Patienten (m:w -> 1,8:1) ohne kardiopulmonale Symptome mit einem „custom-made“ Implantat aus Hartsilikon behandelt. Präoperativ wird ein Abdruck der Deformität ausgeformt. Nach dieser individuellen Form erfolgt die Herstellung eines vollständig polymerisierten Hartsilikonimplantats (medical grade). Die Implantate wurden über einen subxiphoidalen oder submammären Zugang subkutan bzw. partiell submuskulär eingebracht. Hierdurch wird der Defekt exakt ausgeglichen. Die Früh- und Spätergebnisse der Trichterbrustkorrektur mit Hartsilikonimplantaten wurden retrospektiv durch eine Aufarbeitung der Patientenakten und einen Fragebogen untersucht. Die Nachuntersuchungszeit lag im Durchschnitt bei 12,7 Jahren, das längste Follow-up betrug 25 Jahre. Häufige Früh-Komplikationen waren Serome (28%), die gelegentlich prolongiert bzw. rezidiviert auftraten (8%). Implantatinfekte traten nicht auf. In 6% der Fälle wurden initial zu grosse Implantate revidiert und verkleinert. In je 4% wurden Implantate revidiert und refixiert oder entfernt. Über vorübergehende Sensibilitätsstörung berichteten 19% der Patienten. Trotz partiell-submuskulärer Einbringung gaben 27% der Patienten sichtbare und bis 54% bzw. 38% tastbare Implantatränder in Ruhe bzw. Bewegung an. Dennoch empfanden 84% der Patienten das Implantat als eine psychische Hilfe. Die subjektive Zufriedenheit wurde von 84% der Patienten mit gut, von 12% mit befriedigend und von 4% mit ungenügend angegeben, d.h. 96% der Patienten bewerteten das klinische Ergebnis als gut oder befriedigend. Bei der Korrektur der Trichterbrust ohne kardiopulmonale Störungen ist das Ziel der Operation ein optischer Ausgleich des knöchernen Defekts. Die Beseitigung der psychosozialen Folgen der Deformität ist das wesentliche Erfolgskriterium. Da bei der Trichterbrustkorrektur mit Hartsilikonimplantaten im Gegensatz zu thoraxchirurgischen Verfahren die Integrität und Stabilität des Thorax nicht beeinträchtigt wird, hat sie sich bei der funktionell asymptomatischen Trichterbrust zur Methode der Wahl entwickelt. Die Methode wird seit den 70er Jahren angewandt und seither konsequent verbessert. Sie stellt eine simple und schnelle Möglichkeit mit guten Erfahrungswerten und klinischen Ergebnissen zur Korrektur der Trichterbrust dar. Sie führte auch in der Langzeitbeurteilung bei 96% der Patienten zu einem guten oder befriedigenden klinischen Resultat. Es traten keine schweren Komplikationen auf.
Die vorliegende Studie hatte zum Ziel die kognitive und sozial-emotionale Entwicklung von Kindern substanzabhängiger Mütter zu untersuchen. Dies geschah unter Berücksichtigung verschiedener medizinischer und psychosozialer Einflussfaktoren und unter dem speziellen Aspekt unterschiedlicher Betreuungsbedingungen. Die hier untersuchte Stichprobe wurde aus einem retrospektiv erhobenen Datensatz von Ziegler (1998) rekrutiert. Dieser Ausgangsdatensatz umfasste alle Fälle von Neugeborenen, bei denen in den Jahren 1988 – 1995 in der Abteilung für Neonatologie des Universitätsklinikums der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main, eine pränatale Opiatexposition, d.h. Heroin oder Methadon, festgestellt worden war. Zusätzlich war eine nach Alter der Mutter, Parität und sozioökonomischen Status parallelisierte Kontrollgruppe rekrutiert worden, die auch hinsichtlich der somatischen Risiken (Frühgeburtlichkeit, postnatale Komplikationen) zur Gruppe der pränatal opiatexponierten Kinder vergleichbar war. Von diesen insgesamt 151 Kindern (101 Opiat-, bzw. Experimentalgruppe, 50 Kontrollgruppe) konnte mit insgesamt 57 Kindern der Experimentalgruppe und 21 Kindern der Kontrollgruppe Kontakt aufgenommen werden, von 50 bzw. 18 Kindern sind vollständige Datensätze vorhanden. Unter dem Aspekt der unterschiedlichen Betreuungsbedingungen wurden diese Kinder in insgesamt vier Gruppen aufgeteilt: Die Gruppe EG1 (Eltern) umfasste alle Kinder mit pränataler Opiatexposition, die kontinuierlich bei mindestens einem leiblichen Elternteil lebten oder aktuell leben, die Gruppe EG2 (Fremdbetreuung zu einem frühen Zeitpunkt) umfasste alle Kinder mit pränataler Opiatexposition, die schon früh zu Pflege-/Adoptiveltern oder den Großeltern überstellt wurden, die Gruppe EG3 (Fremdbetreuung zu einem späten Zeitpunkt) beinhaltete alle Kinder mit pränataler Opiatexposition, die erst nach dem ersten Lebensjahr in eine Fremdbetreuung überstellt worden waren, bzw. mehrere Bezugspersonenwechsel erlebt hatten und die Gruppe KG1 (Kontrollgruppe Eltern) umfasste alle Kinder der Kontrollgruppe ohne pränatale Opiatexposition, die bei mindestens einem leiblichen Elternteil aufwachsen. Diese vier Gruppen wurden hinsichtlich der Kriterien Intelligenz (Hamburg-Wechsler-Intelligenz-Test HAWIK-III) und der sozial-emotionalen Entwicklung (Child Behavior Checklist CBCL) und psychosozialem Funktionsniveau (Global Assessment FunctioningScale GAF) miteinander verglichen. Relevante Einflussfaktoren wurden dabei kontrolliert. Als Ergebnisse dieser Gruppenvergleiche kann festgehalten werden: Im HAWIK-III erzielen die Gruppen EG1 und EG3 im Handlungs-IQ und in zwei Subskalen des Handlungsteils, nämlich Figurenlegen und Zahlen-Symbol-Test, signifikant schlechtere Ergebnisse als die KG1. Bei der EG2 besteht ein Trend hinsichtlich eines signifikant schlechteren Abschneidens gegenüber der KG1 in den beiden Subskalen. Vor allem die Ergebnisse des Handlungs-IQ sind in den Gruppen EG1, EG2 und EG3 um durchschnittlich eine Standardabweichung niedriger als es der Norm entspricht. In der CBCL sind die Gruppen EG1 und EG3 am stärksten belastet, in vielen der Skalen sind die Unterschiede zur Gruppe KG1 und teilweise auch zur EG2 signifikant. In fast allen Skalen ist die psychopathologische Auffälligkeit von EG2 und KG1 vergleichbar, eine Ausnahme bilden dabei aber die Skalen Aufmerksamkeitsproblematik und Aggressives Verhalten, in denen die EG2 auch auffälligere Werte als die KG1 zeigt. Im GAF besteht ein Trend hinsichtlich eines signifikant schlechteren psychosozialen Funktionsniveaus der EG3 gegenüber allen anderen Gruppen.Insgesamt können die Ergebnisse im Sinne des transaktionalen Modells interpretiert werden, wonach die pränatale Drogenexposition als ein Risikofaktor innerhalb der Entwicklung gesehen wird, der durch andere Risiko- und Schutzfaktoren beeinflussbar ist. Die Unterschiede in den Gruppen sind durch nachfolgende Umwelteinflüsse maßgeblich determiniert und in der EG1 und EG3, in denen das höchste psychosoziale Risiko besteht, finden sich auch die größten Entwicklungsbeeinträchtigungen. Durch fördernde Umweltbedingungen wie in der EG2 ist die Entwicklung hingegen mit der KG1 vergleichbar. Speziell für die Entwicklung von Aufmerksamkeitsproblemen und aggressivem Verhalten, bzw. bei Anforderungen manuell-visueller Handlungskompetenz, finden sich Hinweise auf eine erhöhte Vulnerabilität bei Kindern mit pränataler Opiatexposition, die auch durch fördernde Umweltbedingungen nicht vollständig kompensiert werden kann. Ob diese spezifische Vulnerabilität in Auswirkungen der Opiate an sich oder in genetischen Einflüssen begründet ist, lässt sich allerdings nicht beantworten. Diese Studie zeichnet ein umfassendes Bild über die Situation von Kindern opiatabhängiger Mütter, einerseits hinsichtlich der Betreuungssituation, andererseits hinsichtlich der kognitiven und sozial-emotionalen Entwicklung. Viele Fragen bleiben aber offen und einefollow-up Untersuchung dieses Kollektivs könnte Erkenntnisse über die Interaktion der relevanten Einflussfaktoren auf die kindliche Entwicklung bringen. Ein Fokus sollte hierbei vor allem auf der Aufmerksamkeit, aggressivem und impulsivem Verhalten sowie auf einer potentiellen Suchtentwicklung der Kinder und Jugendlichen selbst liegen.
Nach schwerem Trauma wird häufig eine immunologische Dysregulation beobachtet, die durch das Vorliegen einer überschießenden Inflammationsreaktion bei gleichzeitig bestehender Immunsuppression gekennzeichnet ist. Diese inadäquate Immunreaktion wird für das Auftreten posttraumatischer Komplikationen wie Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS), Sepsis oder Multiorganversagen mitverantwortlich gemacht. Eine entscheidende Rolle bei den posttraumatisch ablaufenden immunologischen Vorgängen scheint dabei den Monozyten als Teil des unspezifischen Immunsystems zuzukommen. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Monozytenaktivität nach Trauma unterschiedlicher Ausprägung und Schwere sowie ihre Korrelation mit an der posttraumatischen immunologischen Dysregulation potentiell beteiligten Mediatoren wie Interleukin-6 und Interleukin-10. Im Rahmen dieser 12-monatigen prospektiven klinischen Studie wurde von insgesamt 57 Patienten bei Eintreffen im Schockraum sowie an fünf Folgetagen Vollblut abgenommen. Bei 18 ausgewählten Patienten erfolgten weitere Blutentnahmen bis Tag 14. Die Patienten wurden nach Verletzungsschwere mittels Injury Severity Score (ISS) in fünf Gruppen eingeteilt und einer Kontrollgruppe gegenübergestellt. Die Blutproben wurden zunächst für 24 Stunden mit bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) inkubiert. Schließlich erfolgte aus den gewonnenen Proben mittels ELISA die Messung der Konzentration von Interleukin-1β als Surrogatparameter für die Aktivierbarkeit der Monozyten. Des Weiteren erfolgte die Bestimmung der Konzentrationen von Interleukin-6, Interleukin-10 und CRP im Patientenserum. Die Monozytenaktivität war bereits bei leicht verletzten Patienten mit einem ISS von eins bis acht Punkten signifikant gegenüber der Kontrollgruppe supprimiert. Diese Suppression setzte sich mit steigender Verletzungsschwere signifikant fort. Des Weiteren zeigte sich bereits bei Eintreffen der Patienten im Schockraum in allen Gruppen eine signifikante Suppression der stimulierten monozytären IL-1β-Produktion gegenüber der Kontrollgruppe. In der Gruppe der Leichtverletzten erreichte die IL-1β-Konzentration im Überstand bereits am zweiten Tag nach Trauma wieder die Werte gesunder Probanden, während in Gruppe II an Tag fünf, in Gruppe IV und V erst an Tag sechs ein partieller, nicht signifikanter Anstieg der Werte beobachtet werden konnte. Der Vergleich zwischen männlichen und weiblichen Patienten zeigte eine signifikante Suppression der stimulierten IL-1β-Produktion im weiblichen Kollektiv. Der Vergleich von Patienten mit posttraumatischer Entwicklung eines SIRS und Patienten ohne SIRS-Nachweis zeigte in der SIRS-Gruppe eine signifikante Reduktion der Monozytenaktivität, wobei die SIRS-Patienten im Durchschnitt allerdings auch schwerer verletzt waren. Der Vergleich der stimulierten Monozytenaktivität mit den Serumkonzentrationen von IL-6 und IL-10 zeigte für IL-6 einen der stimulierten IL-1β-Produktion entgegen- gesetzten, signifikanten Konzentrationsanstieg in Abhängigkeit von der Verletzungsschwere. Die Serumkonzentrationen von IL-10 waren erst bei Schwerstverletzten mit einem ISS ≥ 25 Punkten signifikant erhöht. Die Untersuchung der CRP-Serumkonzentration in Abhängigkeit von der Verletzungsschwere zeigte von Gruppe I bis III einen signifikanten Anstieg. Ab einem ISS von ≥ 16 Punkten war jedoch keine signifikante Konzentrationserhöhung des Serum-CRP mehr zu verzeichnen. Die vorliegende Studie zeigt, dass es bereits bei leichten Verletzungen zu einer Suppression des unspezifischen Immunsystems und hierbei insbesondere der Monozytenaktivität kommt. Diese Immunsuppression lässt sich bereits kurz nach dem Trauma, bei Eintreffen in der Klinik, nachweisen. Die Ursache für die wider Erwarten deutliche Reduktion der Monozytenaktivität bei weiblichen gegenüber männlichen Patienten konnte nicht geklärt werden. Eine mögliche Ursache könnte das fortgeschrittene, postmenopausale Alter zahlreicher Patientinnen sein. Aufgrund seiner geringer ausgeprägten Korrelation mit der Verletzungsschwere erwies sich die Serumkonzentration von CRP im Vergleich mit der stimulierten IL-1β-Produktion und der IL-6-Serumkonzentration als der für diese Untersuchung weniger geeignete Parameter.
Imatinib (GleevecTM; GlivecTM; formerly STI571), a specific inhibitor of Abl tyrosine kinase, is efficacious in treating Philadelphiachromosomepositive (Ph+) leukaemias such as chronic myeloid leukaemia (CML) and Ph+ acute lymphoblastic leukaemia (ALL) (Ottmann, Druker et al. 2002). Within a few years of its introduction to the clinic, Imatinib had dramatically altered the firstline therapy for CML, because it was found that most newly diagnosed CML patients in the chronic phase achieve durable responses when treated with Imatinib (Goldman and Melo 2003). However, a small percentage of these patients, as well as most advancedphase CML and Ph+ ALL patients, relapse on Imatinib therapy (Yokota, Kimura et al. 2006). Several mechanisms of refractoriness and relapse have been reported. These include point mutations within the Abl kinase domain, overexpression of BcrAbl mRNA (Hofmann, Jones et al. 2002), decreased intracellular drug levels mediated by Pglycoprotein (Pgp) (Hegedus, Orfi et al. 2002), and nonBcrAbl dependent mechanisms (activation of the SFKs) (Donato, Wu et al. 2003). In this research work, a possible means of overcoming resistance to Imatinib by the use of the specific dual Src/Abl kinase inhibitor AZD0530 has been investigated. The efficacy of AZD0530 in the treatment of Ph+ leukaemias, sensitive to or resistant to Imatinib, has been tested on cell lines, primary patient material and in vivo in transduction/transplantation mouse model of Imatinib sensitive or resistant BcrAbl dependent CML-like disease. Data with AZD0530 has been compared to cells treated with Imatinib. The potential of inhibiting both Src and Abl kinases while inducing growth arrest and apoptosis has been analysed. AZD0530 specifically inhibited the growth of CML and Ph+ ALL cells in a dosedependent manner, but has shown a marginal effect on Ph- ALL cells. Treatment of p185BcrAbl expressing Ba/F3 cells with AZD0530 has led to apoptosis induction and growth inhibition in these cells, while the untransformed Ba/F3 cells have remained unaffected. Resistance to Imatinib due to mutation in the Ba/F3MutY253F cells has been overcomed by this compound. The growth inhibitory effect of AZD0530 correlates with its induction of apoptosis. Combination of AZD0530 and Imatinib at low concentrations has shown an additive effect on the inhibition of proliferation of BV173 cells. The growth inhibition and apoptosis induction by AZD0530 have shown to be uncoupled to major changes in cell cycle. An exception is the CML blast crisis cell line BV173 which has shown a considerable G0/G1 arrest in the presence of AZD0530 and Imatinib as single agents. Immunoblotting of whole cell lysates from Imatinib or AZD0530 treated BV173, Ba/F3 expressing p185(BcrAbl) MutT253F cells and the WTSupB15 cells, for Src and BcrAbl clearly demonstrates that there is an ongoing transphosphorylation taking place between the SFKs and BcrAbl. This transphosphorylation synergizes and influences the aggressive nature of CML blast crisis and Ph+ ALL. Investigations have been carried out on downstream signaling events to determine how Src family members contribute to BcrAbl signaling. Specifically, Stat, Erk and PI3K/ Akt activation status have been characterised in Imatinib sensitive and resistant Ph+ cells. AZD0530 has significantly downregulated the activation of survival signaling pathways as shown by it’s inhibition of Stat5, Akt and Erk kinases in Ph+ cells, resistant or sensitive to Imatinib. The only exception to this has been the Imatinib resistant cell line RTSupB15, in which activated Akt kinase level has remained unaffected. AZD0530 has shown to be efficient in the treatment of cells isolated from three Ph+ leukaemic patients (resistant or sensitive to Imatinib), and has led to an induction of apoptosis. Equally, in the same patients, growth and survival pathways have been inhibited in vitro in the presence of AZD0530. An overall therapeutic effect of AZD0530 in vivo has been studied in mouse model of Imatinib sensitive and Imatinib resistant, BcrAbldependent desease. Mice with a BcrAbllike disease responded to Imatinib treatment but not to AZD0530. Using the CFU assay, an influence on the differentiation status of primary leukaemic blast stem cells have been tested. The in vivo studies as well as the CFU results have shown discrepancies to the effects of AZD0530 tested so far in this research work. These discrepancies have paralleled with the upregulation of BcrAbl in most AZD0530 treated cells. These are to be further analysed. These data elucidate the role of Src kinases in BcrAbl leukaemogenesis. Results gotten from this research work has shown that AZD0530 targets both Src and BcrAbl kinase activity and reduces the transforming potential of BcrAbl. It also shows that there is an ongoing transphosphorylation between SFKs and BcrAbl kinase. AZD0530 has proven effective in CML cell lines, Ph+ ALL cell lines and patient cells resistant to Imatinib. These have demonstrated that AZD0530 is a potential drug target which can be used to overcome Imatinib resistance.
Fettsäuren erfühlen vielfältige Funktionen im Organismus. Sie sind Brennstoffmoleküle, intrazelluläre Signalmoleküle und sie stellen wichtige Bestandteile biologischer Membranen dar. Der Abbau von Fettsäuren findet im Mitochondrium statt. Da langkettige Fettsäuren nicht ohne weiteres die Mitochondrienmembran überwinden können, benötigen sie einen Transportmechanismus, das so genannte Carnitin-Palmitoyltransferase- System. Zu diesem System gehören die Carnitin-Palmitoyltransferase-(CPT)-I an der Aussenseite, und die CPT-II an der Innenseite der Mitochondrienmembran, welche beide maßgeblich am Transport der Acylgruppe der Fettsäuren in Form von Acyl-CoA in das Innere des Mitochondriums beteiligt sind. CPT-I ist bei diesem Transport der geschwindigkeitbestimmende Schritt und existiert in zwei Isoformen, eine vom hepatischen (CPT-Ialpha) und einem vom muskulären Typ (CPT-Iß). Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der CPT-Ialpha in kultivierten Mesangiumzellen der Rattenniere und primären Hepatocyten der Rattenleber unter Bedingungen, die an der Entstehung und Progression entzündlicher Prozesse in diesen Organen beteiligt sind:
1) Hypoxie,
2) Stickstoffmonoxid (NO),
3) extrazelluläre sekretorische Phospholipasen A2 (sPLA2). Die Wahl der o.g. Bedingungen wurde aus folgenden Gründe gewählt: Viele Entzündungsreaktionen zeichnen sich durch eine massive Produktion von NO und einer erhöhten Sekretion von sPLA2 sowie durch eine lokale Durchblutungsstörung des Gewebes aus, was zu einer Sauerstoff-Unterversorgung der Zellen führt. Die CPT-Ialpha ist zudem mit einem Schlüsselenzym der Ketogenese, der mitochondrialen Hydroxymethylglutaryl-CoA-Syntase (mHG-CoA-Syntase) gekoppelt. Daher wurde die Wirkung von Hypoxie und exogenen sPLA2s auch auf die mHG-CoA-Syntase Expression untersucht. Diese Arbeit ist in vier Teile gegliedert.
1.) Zunächst wurden optimale Bedingungen erarbeitet, die mit einem spezifischen Antiserum mittels Western-Blot-Analyse erfolgreich zur Detektion des CPT-Ialpha Proteins in den verwendeten Zellsystemen führten. Zudem wurde mit Hilfe des Proteinsynthese-Inhibitors Cycloheximid keine Abnahme der CPT-Ialpha Proteinmengen festgestellt. Unter unstimulierten Bedingungen scheint dieses Protein demnach einem langsamen ‚turn-over’ zu unterliegen.
2.) In einer früheren Arbeit in Mesangiumzellen wurde gezeigt, dass durch DETANO- und Interleukin 1ß (IL-1ß)-Stimulation freigesetztes NO einen stimulierenden Effekt auf die CPT-Ialpha-Protein und -mRNA Expression aufweist. In der vorliegenden Arbeit wurde nun der NO-stimulierende Effekt auf den CPT-Ialpha-Promotor untersucht, um die Regulation der Transkription dieses Enzyms zu untersuchen. Es wurde festgestellt, dass sowohl DETA-NO als auch IL-1ß eine signifikante Steigerung der Promotor-Aktivität des -4495/+19 CPT-Ialpha Promotorkonstrukts induzieren, die mit dem Anstieg der mRNA- und Proteinexpression korreliert. Bezogen auf frühere Untersuchungen in Ratten- Hepatocyten zur Beteiligung der cytosolische Guanylatcyclase (cGC) und cyclischem Guanosinmonophosphat (sGMP) an der CPT-Ialpha Aktivität, wurde nun auch in Mesangiumzellen die Rolle des NO/cGMP-Signal-Weges in der Regulation des CPT-Ialpha untersucht. Es zeigte sich, dass die NO-induzierte CPT-Ialpha Expression durch den sGC-Inhibitor ODQ gehemmt werden konnte. Zudem induzierte YC-1 (ein sGC–Aktivator) die CPT-Ialpha Proteinexpression. Daraus konnte gefolgert werden, dass in Mesangiumzellen das unter proinflammatorischen Bedingungen gebildete NO die Expression der CPT-Ialpha über die Aktivierung der cGMPvermittelten Signaltransduktion reguliert.
3.) Zur Untersuchung des Einflusses von Hypoxie auf die CPT-Ialpha und mHMG-CoA Synthase-Expression in Rattenmesangiumzellen und -hepatocyten wurden zwei verschiedene Hypoxie-Modelle gewählt: a) Stimulation der Zellen mit CoCl2 oder mit dem Fe2+-Chelator Desferrioxamin unter normoxischen Bedienungen oder b) Kultivierung der Zellen in einer luftdichten Kammer, die mit einer 3%igen oder 1%igen O2-Mischung begast wird. In Measangiumzellen wurde die CPT-Ialpha Protein- und mRNA- Expression durch CoCl2, Desferrioxamin und 3% O2- vermittelte Hypoxie verstärkt. In Gegensatz dazu erhöht CoCl2 in den Hepatocyten nur die CPT-Ialpha Proteinmenge, während die mRNA-Expression unbeeinflusst blieb. Dagegen wurde in den Hepatocyten die CPT-Ialpha mRNA-Expression durch Desferrioxamin verstärkt und durch 1% O2 Hypoxia gehemmt. Solche unterschiedliche Auswirkungen von zwei hypoxischen Modellsystemen auf die CPT-Ialpha Protein- und mRNA-Expression in Mesangiumzellen und Hepatocyten könnten durch zellspezifische Regulationsmechanismen erklärt werden. Weiterhin wurde in beiden Zellsystemen die mRNA-Expression der mHMG-CoA Synthase unter allen eingesetzten hypoxischen Bedingungen reduziert. Dies bedeutet, dass die Ketogenese O2-abhängig abläuft und unter Hypoxie herunter reguliert wird.
4.) Der letzte Teil der vorliegenden Arbeit befasst sich mit der Regulation der CPTIalpha Expression durch exogene sPLA2s in Mesangiumzellen und Hepatozyten. Auf Grund früherer Arbeiten war bekant, dass bei entzündlichen Prozessen sPLA2s in großen Mengen in Extrazellularräume und Körperflüssigkeiten sezerniert werden, um dort ein breites Spektrum von Fettsäuren aus Phospholipiden freizusetzen. Die Arbeitshypothese war, dass die auf diesem Weg freigesetzten Fettsäuren eine Hochregulation der CPT-Ialpha induzieren könnten. Es konnte gezeigt werden, dass es in Mesangiumzellen, die mit rekombinanten oder gereinigten sPLA2s exogen behandelt wurden, zu einer Erhöhung der CPT-Ialpha Expression auf Protein-, mRNAund Promotor-Ebene kommt. In Hepatocyten konnte ebenfalls eine verstärkte CPTIalpha-Proteinexpression festgestellt werden. Ein synergistischer Effekt mit TNF-alpha konnte nur auf Protein- und mRNA-Ebene, nicht jedoch auf Promotorebene beobachtet werden, was auf einen gemeinsamen Mechanismus der Promotor-Aktivierung durch sPLA2s und TNF-alpha schließen lässt. Wurden die Zellen gleichzeitig mit den Mitogen-aktivierten-Protein-Kinase (MAPK)-Inhibitoren PD 98059 and U0126 behandelt, wurde diese Hochregulation der CPT-Ialpha gehemmt. Daraus kann gefolgert werden, dass der sPLA2-induzierte Effekt auf die CPT-Ialpha -Expression durch die bereits bekannte sPLA2-induzierte Aktivierung der MAPK vermittelt wird. In Mesangiumzellen wurde weiterhin gezeigt, dass sPLA2s in Koinkubation mit TNF-alpha die mRNA Expression der mHMG-CoA Synthase stark induziert . In dieser Arbeit konnte also gezeigt werden, dass unter den gewählten proinflammatorischen Bedingungen die CPT-Ialpha sowohl auf der Ebene der Genexpression als auch auf Proteinebene reguliert wird. Auch die an die CPT-Ialpha gekoppelte mHMG-CoA Synthase wird in ihrer mRNA-Expression moduliert, sodass Effekte auf die Ketogenese zu vermuten sind. Zukünftige Arbeiten könnten zeigen, ob CPT-Ialpha als ein mögliches Target für die Entwicklung neuer Therapie- Strategien zur Verbesserung der Energiebilanz und damit auch der Überlebungsrate bei entzündlichen Erkrankungen dienen kann.
Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a non-invasive technique which can be used to study different intracortical excitatory and inhibitory neuronal circuits in the intact human being. In the primary motor cortex, there are essentially three different TMS measures of inhibitory neuronal circuits as determined by paired-pulse TMS: short-interval intracortical inhibition (SICI), long-interval intracortical inhibition (LICI) and interhemispheric inhibition (IHI). It was hypothesized that SICI is a GABAA receptor mediated inhibition (Ilic et al., 2002) whereas LICI and IHI are mediated by GABAB receptors (Daskalakis et al., 2002; McDonnell et al., 2006). Additionally, it was shown that these inhibitory circuits interact negatively, possible due to presynaptic GABAB receptor mediated inhibition (Sanger et al., 2001; Daskalakis et al., 2002). Which neuronal populations exactly underlie SICI, LICI and IHI, is not completely clear and by which mechanism these inhibitory circuits interact has never been tested pharmacologically so far. Thus, the effects of a single oral dose of Diazepam (DZP), a specific positive allosteric modulator at the GABAA receptor, and of Baclofen (BAC), a specific GABAB receptor agonist, on SICI, LICI and IHI as well as their interactions were tested here in a randomized, placebo controlled, double-blinded crossover study. SICI significantly increased after intake of DZP whereas BAC did not change SICI. Conversely, LICI significantly increased after intake of BAC but did not change after intake of DZP. IHI showed only a trend towards a decrease after intake of DZP but no change after intake of BAC. The interactions IHI-SICI, LICI-IHI and LICI-SICI were all negative at baseline. SICI and IHI were partially suppressed in the presence of IHI and LICI, respectively, and SICI in the presence of LICI was almost completely blocked. BAC did not change any of these interactions, whereas DZP significantly increased SICI in the presence of LICI. This study is the first to examine by means of pharmacological testing the complex interactions between different inhibitory circuits in the human motor cortex. The effects of DZP and BAC on SICI and LICI confirmed the notion that SICI is a GABAA receptor mediated intracortical inhibition whereas LICI depends on GABAB receptor mediated neurotransmission. The pharmacology of IHI at short interstimulus intervals of < 20 ms (12 ms in this study) remains still inconclusive and warrants further investigation. Findings further suggest that SICI, LICI and IHI represent three different inhibitory neuronal circuits which can be tested non-invasively by means of paired-pulse TMS. Furthermore, the data support the idea that the negative interactions IHI-SICI, LICI-IHI and LICI-SICI are most likely due to presynaptic GABAB receptor mediated autoinhibition.
Zytolysin A (ClyA) von Escherichia coli ist der Prototyp einer neuartigen Familie von bakteriellen porenbildenden Zytolysinen. Es handelt sich bei diesem Toxin um ein Protein von 34 kDa, das hämolytische und zytotoxische Aktivität aufweist und das in Zellmembranen stabile Poren bildet, indem es sich zu ringförmigen ClyA-Oligomeren zusammenlagert. Das Strukturgen des ClyA-Proteins, clyA, wurde ursprünglich im Chromosom des E. coli-Laborstammes K-12 identifiziert, später wurde es aber auch im Genom von vielen E. coli-Stämmen gefunden, die intestinale Infektionen beim Menschen verursachen (insbesondere in enteroinvasiven, Shigatoxin-produzierenden, enteroaggregativen und enterotoxischen E. coli-Stämmen). Die Expression des clyA-Gens unterliegt einer komplexen Regulation; unter normalen in vitro-Kulturbedingungen ist das clyA-Gen in E. coli stark reprimiert. In mehreren Salmonella enterica Serovar Typhi-Stämmen und in einem S. enterica Serovar Paratyphi A-Stamm (ATCC 9150) wurden kürzlich funktionale (intakte) clyA-homologe Gene gefunden, deren Proteinprodukte 90-91% Aminosäuresequenzidentität zu ClyA von E. coli aufweisen. Im Genom eines aviären (vogelpathogenen) E. coli-Stammes wurde ein intaktes clyA-homologes Hämolysingen identifiziert, dessen Proteinprodukt ca. 75% Identität zu ClyA von E. coli K-12 und anderen E. coli-Stämmen zeigt. Auch in mehreren Shigella flexneri-Stämmen sowie in einem Shigella sonnei- und einem Shigella dysenteriae-Stamm wurden clyA-homologe DNA-Sequenzen nachgewiesen. Alle bisher untersuchten Shigella-Stämme enthalten jedoch nur ein defektes clyA-Gen: in den untersuchten Sh. flexneri-Stämmen weist das clyA-Gen eine identische 11 bp-Deletion auf, welche aufgrund der entsprechenden Leserasterverschiebung zu einem vorzeitigen Abbruch der kodierenden Sequenz führt; in dem untersuchten Sh. sonnei-Stamm ST3112/01 ist das clyA-Gen durch ein Insertionselement (IS1 von Sh. sonnei) unterbrochen; und in dem untersuchten Sh. dysenteriae-Stamm ist ein großer Teil des clyA-Gens deletiert und durch ein IS-Element (iso-IS1 von Sh. dysenteriae) ersetzt. In der vorliegenden Doktorarbeit wurden zwei weitere Sh. sonnei-Stämme, ein weiterer S. enterica Serovar Paratyphi A-Stamm sowie verschiedene andere Bakterien aus der Familie der Enterobacteriaceae hinsichtlich des Vorhandenseins von clyA bzw. von clyA-homologen DNA-Sequenzen untersucht. Aus den beiden Sh. sonnei-Stämmen ST2757/01 und ST3135/01 und aus dem S. enterica Serovar Paratyphi A-Stamm FR1/99 konnten durch PCR clyA-spezifische DNA-Fragmente amplifiziert werden. Die Sequenzierung des clyA-spezifischen PCR-Produktes von S. enterica Serovar Paratyphi A FR1/99 zeigte, dass dieser Stamm ein intaktes clyA-Gen enthält, welches einschließlich der flankierenden DNA-Sequenzen 100% Nukleotidsequenzidentität zum clyA-Gen des Serovar Paratyphi A-Stammes ATCC 9150 aufweist. Um die Promotorregion dieses clyA-Gens (clyAS. enterica Serovar ParatyphiA) einzugrenzen, wurde es mit unterschiedlich langen 5'-flankierenden DNA-Sequenzen amplifiziert und in den Plasmidvektor pUC18 kloniert. Plasmidkonstrukte, die stromaufwärts vom clyAS. enterica Serovar ParatyphiA-Gen die ersten 102 bzw. 128 5'-flankierenden Basenpaare enthielten, führten nach Transformation in einen E. coli-Laborstamm (E. coli K-12-Derivat DH5a) zu einem ähnlich starken hämolytischen Phänotyp, während ein isogenes Plasmidkonstrukt mit 471 bp 5'-flankierender DNA-Sequenz deutlich schwächere hämolytische Aktivität vermittelte. Innerhalb der ersten 102 bp stromaufwärts vom clyAS.enterica Serovar ParatyphiA -Startcodon scheinen demnach regulatorische Sequenzen zu liegen, die die Expression dieses Gens gestatten, während DNA-Sequenzen, die mehr als 128 bp vor dem ATG-Startcodon liegen, die Expression anscheinend eher behindern. Die von Sh. sonnei ST2757/01 und Sh. sonnei ST3135/01 erhaltenen clyA-spezifischen PCRProdukte zeigten identische Größen; es wurde deshalb nur mit einem der beiden Stämme (ST2757/01) weitergearbeitet. Eine DNA-Sequenzanalyse ergab, dass Sh. sonnei ST2757/01 ein clyA-Gen enthält, welches an zwei Stellen (zwischen Nukleotidposition 80 und 81 und zwischen Nukleotidposition 354 und 355 von clyA) durch IS1 von Sh. sonnei unterbrochen ist. Die hintere der beiden IS1-Insertionen war dabei identisch mit der IS1-Insertion, die im clyA-Gen des bereits früher untersuchten Sh. sonnei-Stammes (ST3112/01) nachgewiesen worden war. Aus Stämmen der Species Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Citrobacter gillenii, Citrobacter murliniae, Citrobacter braakii, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Yersinia enterocolitica, Proteus mirabilis und Morganella morganii konnten durch PCR keine clyA-homologen DNA-Sequenzen amplifiziert werden. Da auch in Southern Blot-Analysen mit einer clyA-spezifischen, 712 bp großen Gensonde keiner dieser Stämme eine signifikant positive Reaktion zeigte, wurde gefolgert, dass diese Stämme kein clyA-Gen und keine clyA-ähnlichen Sequenzen besitzen. Es spricht somit einiges dafür, dass das Zytolysingen clyA innerhalb der Familie der Enterobacteriaceae nur in den Gattungen Escherichia, Salmonella und Shigella vorkommt.