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Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) ist eine der häufigsten Stoffwechselerkrankungen mit weltweit steigender Inzidenz. Zur Vermeidung von Folgeerkrankungen und Senkung des enormen ökonomischen Drucks steht die Suche nach wirksamen Therapiekonzepten im Fokus aktueller Forschung.
Die Vitamin D (VD) Konzentration (25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3) hat Einfluss auf Bodymaßindex (BMI), Glukosestoffwechsel, Insulinsekretion und -resistenz sowie die β-Zellfunktion. Niedrige VD Konzentrationen wirken sich ungünstig auf den Blutzucker oder den BMI aus und ein VD Mangel (25(OH)D3 < 20 ng/ml) ist mit einem erhöhten Risiko für Diabetes mellitus Typ 2 assoziiert. Während eine VD Einnahme das Risiko für einen VD Mangel reduziert, zeigen sich kaum Einflüsse auf die Glucosehomöostase. Die berichteten Effekte einer VD Einnahme in der Prävention oder Behandlung eines T2D rangieren von einer verbesserten Stoffwechseleinstellung bis zur Verschlechterung der Erkrankung.
Bezüglich des Ansprechens auf eine VD Einnahme zeigt sich eine große individuelle Varianz. In welchem Ausmaß der genetische Hintergrund das individuelle Ansprechen auf eine VD Einnahme bei Patienten mit T2D beeinflusst wurde bislang jedoch kaum erforscht.
In dieser Arbeit wurde der Einfluss genetischer Varianten (SNPs - Single nucleotide polymorphisms) des VD Stoffwechsels auf (1) Anfälligkeit für T2D, (2) 25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3 Plasma Konzentrationen sowie (3) Änderungen in der Stoffwechseleinstellung nicht insulinabhängiger Typ 2 Diabetiker unter VD3 Substitution untersucht. Dafür wurden zwölf SNPs in fünf Genen des VD Stoffwechsels (CYP2R1 (Cytochrom P450 2R1), CYP27B1, DBP (VD Bindeprotein), VDR (VD Rezeptor), CYP24A1 analysiert. 553 Patienten mit T2D und 916 gesunde Kontrollen aus Frankfurt am Main und Umgebung wurden mittels restriction fragment length polymorphism (RFLP) und realtime polymerase chain reaction (rtPCR) genotypisiert. Die VD Plasma-Konzentrationen (25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3) wurden per 125Iod-Radioimmunoassay gemessen.
Ein erhöhtes Risiko an Diabetes mellitus Typ 2 zu erkranken ergab sich für die Allele VDR rs7975232 „G“, rs1544410 „G“ und CYP2R1 rs10741657 „A“.
Diabetiker wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollen erniedrigte 25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3 auf. Das Risiko eines T2D bei Vorliegen eines VD Mangels war in unserer Kohorte um das 13,9 fache erhöht.
Eine genotypenabhängige Reduktion der 25(OH)D3 Plasma-Konzentrationen bei Patienten ergab sich für die Genotypen CYP27B1 rs10877012 „CC“, DBP rs4588 „CC“, rs7041 „GG“, CYP24A1 rs2585426 „CG“ und rs2248137 „CG“. Eine verringerte 1,25(OH)2D3 Plasma-Konzentration ergab sich für den Genotyp DBP rs4588 „CC“.
Der genetisch Einfluss auf Änderungen in der Stoffwechseleinstellung nicht insulinabhängiger Typ 2 Diabetiker unter VD3 Substitution wurde im Rahmen einer doppelt-verblindeten randomisierten Studie untersucht. 65 Patienten erhielten über 6 Monate entweder 1904 IU Vitamin D Öl (25(OH)D3) oder ein Placebo-Öl. Alle drei Monate wurden die Vitamin D Konzentrationen, der HbA1c, die Parathormonkonzentration (PTH) und das C-Peptid bis zu einem 6 monatigen Follow-up bestimmt.
Während bei Trägern des Genotyps CPY24A1 rs2296241 „GG“ trotz VD Einnahme keine Änderung der Plasma 25(OH)D3 Werte zu verzeichnen waren, ergaben sich für die Genotypen DBP 4588 „CC“ and VDR rs1544410 „GG“ höhere 25(OH)D3 Konzentrationen bis zum Ende des Nachbeobachtungszeitraums. Eine signifikante Suppression des PTH konnte bei den Genotypen CYP2R1 rs10741657 „AG“, DBP rs4588 „CC“, VDR rs2228570 „TC“ und CYP24A1 ra2248137 „GG“ beobachtet werden.
Diese Studie bestätigt VD Mangel als Risikofaktor für T2D. Sie zeigt deutlich, dass genetische Varianten des VD Systems für T2D prädisponieren und anteilig den VD Stoffwechsel regulieren. Auch die Auswirkungen einer VD3 Einnahme, messbar im Anstieg der 25(OH)D3 Konzentration und der Suppression des PTH, sind durch die Gene des VD Systems beeinflusst.
Einleitung: Der Typ 1 Diabetes (T1D) ist eine Autoimmunendokrinopathie, die mit zahlreichen Langzeitkomplikationen assoziiert ist. Kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) stellen hierbei den zentralen Grund für Morbidität und Mortalität dar. Ihre Pathogenese wird zunehmend im Kontext autoimmunologischer Prozesse diskutiert. Wir konnten bereits zeigen, dass Vitamin D (VD) sowohl immunmodulatorische als auch gefäßprotektive Effekte vermittelt. Daher untersuchten wir, ob durch VD die inflammatorische Aktivität CD8+ zytotoxischer T-Zellen (CTL) von Patienten mit T1D ohne und mit kardiovaskulärer Komplikation beeinflusst werden kann.
Methoden: Primär isolierte CTLs von sowohl Patienten mit T1D ohne (T1D Ø CVD, n = 20) und mit CVD (T1D + CVD, n = 20) als auch von gesunden Kontrollprobanden (HCs , n = 20) wurden über 72 h in An- bzw. Abwesenheit (+/-VD) von VD (1,25(OH)2D3) kultiviert. Die relative mRNA-Transkriptmenge der Zytokine IL-2, TNF-α, IFN-γ, IL-4, IL-6 und IL-10 sowie der Zelloberflächen- und Seneszenzmarker CD28, CD57 und CD95 wurde mittels RTqPCR analysiert. Zudem wurde die Proteinkonzentration der sezernierten Zytokine mittels CBA quantifiziert.
Ergebnisse: Die VD-Behandlung in vitro reduzierte die relative mRNA-Transkriptmenge von IL-2 (p = 0.01 und p = 0.02 resp.) und IFN-γ (p = 2x10-6 resp.) in CTLs von Patienten und HCs während die Genexpression von IL-4 (p = 2x10-6 und p = 2x10-3 resp.) und IL-6 (p = 2x10-6 und p = 4x10-6 resp.) erhöht wurde. Überdies war der VD-Effekt (ΔVDbehandelt-unbehandelt) auf die IL-4 Genexpression bei T1D + CVD stärker ausgeprägt als in der Kontrollgruppe (1.7 vs. 1.1; p = 0.03). Subgruppenanalysen zeigten zudem eine reduzierte IL-2 Genexpression durch die Behandlung mit VD in vitro bei T1D + CVD bei manifester diabetischer Nephropathie (142 vs. 97; p = 0.04) wohingegen dies bei erhaltener Nierenfunktion nicht beobachtet werden konnte (62 vs. 56; p = 0.31).
Schlussfolgerung: Die breite Modifikation der Genexpressionslevel untersuchter Zytokine bestätigt den immunmodulatorischen Effekt von VD bei Patienten mit T1D und kardiovaskulärer Komplikation. Die stark reduzierte Genexpression des pro-inflammatorischen IFN-γ legt hierbei einen potenziellen Effekt von VD in der Prävention chronisch-inflammatorischer Prozesse nahe. Die gruppenübergreifend unterschiedlich ausgeprägten VD-Effekte auf die Genexpression von IL-4 sowie die Subgruppenanalysen deuten jedoch auf eine relevante Heterogenität der immunmodulatorischen VD-Effekte hin: sowohl der individuelle klinische Zustand unter Einbeziehung assoziierter Komorbiditäten wie der diabetischen Nephropathie als auch die genetischen Variationen des VD-Systems müssen in groß angelegten Follow-up-Studien weiter untersucht werden, um optimale VD-Dosis-Effekte für klinisch relevante Subgruppen zu identifizieren.
5-lipoxygenase (5-LO) is the key enzyme in the biosynthesis of leukotrienes and specialized proresolving lipid mediators (SPM). It is mainly expressed in leukocytes and is part of the innate immune system. 5-LO can shuttle between the cytosol and the nucleus. Upon cell activation the protein translocates from soluble cellular compartments to the nuclear membrane. Besides FLAP which is required for cellular leukotriene and SPM formation, 5-LO interacts with other proteins like coactosin-like protein (CLP), Dicer, β-catenin and p53. In this review, the factors involved in the regulation of 5-LO expression, the role of 5-LO in the regulation of stem cell proliferation and differentiation and its biological functions apart from leukotriene and SPM formation are summarized.
Einleitung: Die häufigste Komplikation nach einer totalen Thyreoidektomie ist der postoperative sekundäre Hypoparathyreoidismus. Eine Prävention dieser Komplikation wäre erstrebenswert. Nicht nur dass die Patienten unter den Symptomen (wie z.B. Kribbelparästhesien) leiden, auch der Krankenhausaufenthalt wird meist verlängert und es wird ein höherer Aufwand an diagnostischen Maßnahmen und Medikamenten in der Folge notwendig.
Um das Auftreten des sekundären Hypoparathyreoidismus einzuschränken sind schon einige Studien durchgeführt worden, die u.a. ein erhöhtes Risiko für Patienten mit einem präoperativen Vitamin D3-Defizit aufzeigten.
Der Einfluss dieses Vitamin D3-Defizits wird in der vorliegenden prospektiven, multizentrischen, randomisiert kontrollierten Studie näher untersucht. Es sollte geklärt werden, ob eine präoperative Prophylaxe mit Vitamin D3 eine Verminderung der Hypokalzämierate gegenüber einer Kontrollgruppe bewirken kann.
Da sich der sekundäre Hypoparathyreoidismus als multifaktorielles Geschehen darstellt, sind in dieser Studie weitere Risikofaktoren untersucht worden.
Zusätzlich sollten eine Veränderung der Lebensqualität und die Belastung der Patienten durch Hypoparathyreoidismus-Symptome beurteilt werden.
Material und Methoden: Im Zeitraum vom 23.07.2014 bis zum 26.10.2016 wurden 246 Patienten an sechs verschiedenen Kliniken rekrutiert. Das Durchschnittsalter der 61 Männer und 185 Frauen lag bei 49 Jahren (Min.: 22 Jahre, Max.: 81 Jahre). Alle Patienten unterzogen sich einer totalen Thyreoidektomie als Ersteingriff an der Schilddrüse.
Die Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert, wobei die Interventionsgruppe präoperativ über drei Tage eine Vitamin D3–Prophylaxe (0,5µg, jeweils morgens und abends) einnahm. Neben dieser Intervention wurde nicht in die standardmäßige Behandlung der Patienten eingegriffen, um eine möglichst praxisnahe Untersuchung zu gewährleisten.
Bei allen Patienten wurde präoperativ und mindestens am ersten Tag postoperativ der Serumcalcium-Wert bestimmt. Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich über ca. 30 Tage postoperativ, in dem auch weitere Parameter untersucht wurden. U.a. wurden die Patienten gebeten den SF-36-Fragebogen nach Bullinger et al (1) und den Hypoparathyreoidismus-Fragebogen nach Bohrer et al (2) auszufüllen. Mit diesen Fragebögen sollten die empfundene Lebensqualität der Patienten und die Belastung durch Hypoparathyreoidismus-Symptome abgefragt werden.
Ergebnisse: Die Untersuchungsgruppen zeigten keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf das Auftreten einer postoperativen Hypokalzämie. Insofern eine Hypokalzämie auftrat, konnte die Normokalzämie in der Interventionsgruppe signifikant schneller erreicht werden. Aufgrund dieses Ergebnisses konnte eine NNT für jede Klinik errechnet werden. Diese Werte ließen eine Skalierung zu, durch die jedes Klinikum für sich eine Nützlichkeit der Intervention anhand der Hypokalzämie-Rate errechnen kann.
Herausgefunden werden konnte ebenfalls, dass die Kliniken signifikant unterschiedliche Hypokalzämie-Raten aufwiesen. Je nach Hypokalzämie-Rate der Klinik bewirkte die Intervention abweichende Veränderungen (von einer Verschlechterung um 20% bis zu einer Verbesserung um 24, 6%).
Zu den signifikanten Risikofaktoren für eine postoperative Hypokalzämie zählten in dieser Studie das weibliche Geschlecht, ein relativ junges Alter (44,7 ±10,6 Jahre im Gegensatz zu 50,5 ±12 Jahre) und die intraoperative Identifizierung von mehr als drei Nebenschilddrüsen. Weiterhin zeigte sich, dass sich bei hypokalzämen Patienten der Krankenhausaufenthalt signifikant verlängerte.
Beim SF-36-Fragebogen zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen den prä- und postoperativen Werten der Frauen. Der Belastungsscore des Hypoparathyreoidismus-Fragebogens hingegen zeigte nur bei den Frauen der Interventionsgruppe eine signifikante Verbesserung zu den präoperativen Werten.
Schlussfolgerung: Die prophylaktische Vitamin D3-Gabe präoperativ konnte zwar keine Verminderung der Hypokalzämie-Rate in der Interventionsgruppe bewirken, aber bei aufgetretener Hypokalzämie eine schnellere Erholung des Calcium-Spiegels bewirken. Die postoperative Belastung durch Hypokalzämiesymptome wurde durch die Vitamin D3-Prophylaxe von Frauen signifikant gemildert empfunden. Eine Vitamin D3-Prophylaxe ist daher empfehlenswert. Der Nutzen der Intervention steigt allerdings mit der jeweiligen institutionellen Hypokalzämie-Rate. Bemerkenswert ist, dass die Kliniken sich in vielen Parametern gleichen, aber letztlich das chirurgische Vorgehen den größten Einfluss auf die Hypokalzämie-Rate zu haben scheint und die Intervention in Form der Gabe einer Vitamin D3-Prophylaxe überlagert hat.
Background: Vitamin D is required to maintain the integrity of the intestinal barrier and inhibits inflammatory signaling pathways.
Objective: Vitamin D deficiency might be involved in cirrhosis-associated systemic inflammation and risk of hepatic decompensation in patients with liver cirrhosis.
Methods: Outpatients of the Hepatology Unit of the University Hospital Frankfurt with advanced liver fibrosis and cirrhosis were prospectively enrolled. 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D3) serum concentrations were quantified and associated with markers of systemic inflammation / intestinal bacterial translocation and hepatic decompensation.
Results: A total of 338 patients with advanced liver fibrosis or cirrhosis were included. Of those, 51 patients (15%) were hospitalized due to hepatic decompensation during follow-up. Overall, 72 patients (21%) had severe vitamin D deficiency. However, patients receiving vitamin D supplements had significantly higher 25(OH)D3 serum levels compared to patients without supplements (37 ng/mL vs. 16 ng/ml, P<0.0001). Uni- and multivariate analyses revealed an independent association of severe vitamin D deficiency with the risk of hepatic decompensation during follow-up (multivariate P = 0.012; OR = 3.25, 95% CI = 1.30–8.2), together with MELD score, low hemoglobin concentration, low coffee consumption, and presence of diabetes. Of note, serum levels of C-reactive protein, IL-6 and soluble CD14 were significantly higher in patients with versus without severe vitamin D deficiency, and serum levels of soluble CD14 levels declined in patients with de novo supplementation of vitamin D (median 2.15 vs. 1.87 ng/mL, P = 0.002).
Conclusions: In this prospective cohort study, baseline vitamin D levels were inversely associated with liver-cirrhosis related systemic inflammation and the risk of hepatic decompensation.
Background: Despite the numerous associations of vitamin D with health and disease, vitamin D deficiency is still common from a global perspective. While basic research, clinical and preventive activities grow constantly in vitamin D research, there is no in-depth analysis of the related global scientific productivity available so far.
Methods: Density equalizing mapping procedures (DEMP) were combined with socioeconomic benchmarks using the NewQIS platform.
Results: A total of 25,992 vitamin D-related research articles were identified between 1900 to 2014 with a significant increase (r2 = .6541) from 1900 to 2014. Authors located in Northern America – especially in the USA – distributed the majority of global vitamin D research, followed by their Western European counterparts. DEMP-analysis illustrates that Africa and South America exhibit only minor scientific productivity. Among high-income group countries, Scandinavian nations such as Denmark or Finland (2147.9 and 1607.7 vitamin D articles per GDP in 1000 billion USD) were highly active with regard to socioeconomic figures.
Conclusion: Networks dedicated to vitamin D research are present around the world. Overall, the Northern American and Western European nations occupy prominent positions. However, South American, African and Asian countries apart from Japan only play a minor role in the global research production related to vitamin D. Since vitamin D deficiency is currently increasing in the Americas, Europe and parts of the Middle East, research in these regions may need to be encouraged.