Bendamustin, eine neue Substanz in der Therapie maligner Erkrankungen insbesondere der Non-Hodgkin-Lymphome

  • Bendamustin ist eine Substanz, die seit über 40 Jahren in den Indikationen Non-Hodgkin Lymphom, CLL, multiples Myelom, Morbus Hodgkin, Mammakarzinom und SCLC eingesetzt wird, die jedoch erst nach der Wiedervereinigung Deutschlands systematisch neu entwickelt wurde. Die Wirksamkeit der Substanz als Monotherapie wurde, mit Ausnahme des Morbus Hodgkin, in allen Indikationen nachgewiesen. Obwohl in der Monotherapie hier keine Ergebnisse von randomisierten Studien vorliegen, ist der Stellenwert von Bendamustin als Einzelsubstanz eindeutig belegt, denn es wird als Monotherapie meist in fortgeschrittenen Therapiestadien eingesetzt, in denen es kaum Standardtherapieempfehlungen gibt. Die Ergebnisse in diesen Therapiesituationen sind insbesondere bei NHL beeindruckend (9, 28) und mit den Ergebnissen von Polychemotherapien in früheren Stadien der Erkrankung zu vergleichen (11). Beim Mammakarzinom wird Bendamustin als Monotherapie hauptsächlich palliativ eingesetzt, (36, 38, 64). Der Vorteil gegenüber anderen vergleichbaren Substanzen liegt in der Tatsache, daß Bendamustin kaum Alopezie und Organtoxizität verursacht, so dass die Patientinnen bezüglich Lebensqualität profitieren. In allen Indikationen sind oben beschriebene verschiedenste Kombinationsschemata geprüft worden. In-vitro konnte gezeigt werden, dass Bendamustin mit dem Purinanalogon Cladribin sowie mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab synergistisch wirkt. Die Kombination mit einem Purinanalogon erwies sich klinisch zwar als sehr effektiv, aber durch das überschneidende Toxizitätsprofil ist sie mit schweren Nebenwirkungen verbunden (49). Als besonders günstig erwies sich bei den NHL die Kombination mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab (68, 79). Die Kombination ist mit Ansprechraten von über 90% hocheffektiv und die Nebenwirkungen waren selten und nur von geringer Ausprägung. Dieses ist die einzige Bendamustin-Kombination, die systematisch vom Labor bis zur klinischen Prüfung entwickelt wurde. Die Prüfung dieser Kombination in prospektiv randomisierten Studien ist für die Weiterentwicklung der Substanz der logische nächste Schritt. Eine Indikationserweiterung erscheint insbesondere beim multiplen Myelom und bei der CLL sinnvoll. Die Ergebnisse der vorliegenden Studien zeigen, dass Bendamustin auch bei diesen Erkrankungen der B-Zellreihe sehr effektiv ist (2, 29, 59). Beim Mammakarzinom liegt der Stellenwert der Substanz eher in der Monotherapie als palliativer Ansatz (38, 64). Die Ergebnisse der Phase-III Studie in der BMF Kombination werden mit Spannung erwartet, jedoch sind die Therapiestandards in dieser Indikation inzwischen durch neue Substanzen, wie den Taxanen, modifiziert, so dass nur eine Prüfung gegen einen modernen Therapiestandard den Stellenwert des Bendamustins realistisch bestimmen könnte. Die Prüfung des Stellenwertes bei soliden Tumoren wäre insbesondere beim SCLC interessant, sofern gezeigt werden kann, dass die Substanz äquipotent ist und eine bessere Verträglichkeit aufweist. Das Toxizitätsprofil der Substanz ist ausreichend belegt. Die Haupttoxizität ist die Hämatotoxizität im Sinne von Leukozytopenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie. Als nicht-hämatologische Toxizität sind Übelkeit und Erbrechen dominierend. Die Toxizitäten sind in der Regel geringer Ausprägung, gut handhabbar und kontrollierbar. Langzeiteffekte sind bisher nicht bekannt, eine kumulative Thrombozytopenie ist anzunehmen (64), jedoch nicht an großen Patientenzahlen belegt. Bisher sind keine Zweittumoren als Langzeiteffekt dokumentiert worden, dies mag an der zum Teil erst relativ kurzen Nachbeobachtungszeit der in neueren Zeiten systematisch durchgeführten Studien liegen. Als Hauptindikation stellen sich die Non-Hodgkin Lymphome dar. In dieser Indikation dominiert die Zahl der durchgeführten Studien . Die Kombination mit Rituximab könnte eine sinnvolle mögliche Vergleichstherapie zur derzeitigen Standardtherapie darstellen. Ein Stellenwert als Standardtherapie kann der Substanz derzeit allerdings noch nicht zugesprochen werden. Die Substanz scheint insbesondere in der Kombination mit Rituximab bei NHL ein ideales Profil zu erfüllen: hohe Effektivität in Einklang mit einem patientenfreundlichen Toxizitätsprofil.
  • Bendamustin is a substance, which has been used for more than 40 years in indications like non-Hodgkin’s lymphoma, CLL, multiple myeloma, Hodgkin’s disease, breast cancer and SCLC, however this drug was only systematically developed after the reunification of Germany. The efficacy of the drug in monotherapy was proved in all indications, except for Hodgkin’s disease. Although there is no data in monotherapy from randomized trials, the particular importance of Bendamustin as a single agent is clearly proven, as it is mostly used in progressive stages of the diseaes as monotherapy, where standard therapy options are rare. The results in these therapeutic situations are impressive, especially in NHL (9, 28), as well as they are comparable with the results of other polychemotherapy regimen in earlier stages of the diseases (11). In breast cancer Bendamustin as monotherapy is mainly used in a palliative setting (36, 38, 64). The advantage versus other comparable drugs is attributed to the fact that Bendamustin causes hardly alopecia and organ toxicity, resulting in a profit for the patients in terms of quality of life. Various above mentioned combination schedules were studied in all those indications. In-vitro data showed that Bendamustin acts synergistic with the purinanalogue Cladribin as well as with the monoclonal antibody Rituximab. The combination with a purinanalogue was very effective in patients, but related with severe side effects due to an overlapping toxicity profile (49). The combination with the monoclonal antibody Rituximab turned out the be very favourable (68, 79). With remission rates of more than 90%, this combination is highly effective and moreover side effects are rare and mild. This is the only combination schedule with Bendamustin that was developed systematically from the laboratory to clinical studies. Testing this combination in prospective randomized studies is the next logical step for the development of this drug. Extension of indications seems especially reasonable in multiple myeloma and CLL. Results of the available studies show that Bendamustin is also highly effective in malignancies deriving from B-cell lines (2, 29, 59). The role of the drug in breast cancer is rather in monotherapy as palliative therapy (38, 64). The results of the phase-III study in the combination schedule BMF are awaited, however standard treatment has been modified in this indication due to the intoduction of new drugs like the taxanes, so that the role of Bendamustin would have to be re-defined, testing against modern therapy schedules. Proving the role of this substance in solid tumours would be especially interesting in SCLC, provided the drug shows comparable efficacy with better tolerability. The toxicity profile of the drug is sufficiently proven. Main toxicity is hematotoxicity defined as leukocytopenia, granulocytopenia and thrombocytopenia. In terms of non-hematologic toxicity, nausea and vomiting are dominant. Toxicity is generally mild, manageable and controllable. Late effects are so far unknown, a cumulative thrombocytopenia is assumed (64), yet not prooved in larger number of patients. So far, secondary malignancies are not documented as late effects, but this might be due to the relatively short follow-up periods in the recently performed systematic studies. The main indication is non-Hodgkin lymphomas. The majority of studies was performed in this indication. Combination with Rituximab could be a rerasonable therapy to be compared to the current standard therapy. However, Bendamustin can currently not be called standard therapy. Bendamustin seems to show an ideal product profile particularly in combination with Rituximab in NHL: high efficacy in harmony with a patient-friendly toxicity profile.

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Metadaten
Author:Angelika Pieper
URN:urn:nbn:de:hebis:30-0000009119
Referee:Dieter Hoelzer
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2005/05/18
Year of first Publication:2004
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2005/04/18
Release Date:2005/05/18
HeBIS-PPN:128487046
Institutes:Medizin / Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht