Open Access

Ahmed Al-Dam

• Die schlechte Prognose des Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region zeigt die Notwendigkeit, neue Therapieverfahren zu erforschen und die vorhandenen Behandlungsmodalitäten zu optimieren und miteinander bzw. mit neuen Therapieverfahren zu kombinieren. Die intraarterielle Chemotherapie als Chemoperfusion bildet im Rahmen der Optimierung der vorhandenen ein Therapieverfahren, das eine hohe lokale Effektivität bei Kopf-Halstumoren aufweist. Die Chemoembolisation als eine weitere Optimierung der intraarteriellen Chemotherapie ist eine innovative und vielversprechende Methode. Hauptgegenstand dieser Untersuchung war es, mit Hilfe der Mikrodialyse als einem wenig invasiven Instrument zur dynamischen Messung der extrazellulären Gewebekonzentrations-Zeitverläufe die Konzentration von Cisplatin und seinem Antidot Natriumthiosulfat bei unterschiedlichen Applikationswegen (Cisplatin intraarteriell und Natriumthiosulfat intravenös) in Abhängigkeit von der Applikationsverfahren, d.h. Chemoperfusion versus Chemoembolisation, zu bestimmen. Die im Blutkreislauf gemessenen Konzentrationen wurden dem gegenübergestellt. Ziel war die Optimierung der systemischen Abschirmung des lokal wirksamen Cisplatin bei der höchstmöglichen lokalen Cisplatin-Konzentration. Es wurden zwei Patientengruppen untersucht. Die Patientenaufnahme in die Studie erfolgte konsekutiv. Die erste Gruppe bestand aus 10 Patienten, die zweite Gruppe aus 6 Patienten. Die histologisch gesicherten Plattenepithelkarzinome waren, mit einer Ausnahme, nicht vorbehandelt. Eine Cisplatindosis von 150 mg/m² wurde für die Behandlung beider Gruppen eingesetzt. Die Applikation der neoadjuvanten Chemotherapie erfolgte superselektiv über einen transfemoralen Zugang nach angiographischer Darstellung. In der ersten Gruppe wurde eine intraarterielle Cisplatin-Chemoperfusion eingesetzt, wobei die absolute Cisplatindosis in 500ml NaCl-Lösung 0,9% aufgelöst wurde. In der zweiten wurde eine Chemoembolisationsmethode eingesetzt unter Verwendung einer wässrigen kristallinen Cisplatinsuspension, wobei die Cisplatindosis in 45-60 ml NaCl-Lösung 0,9% aufgelöst wurde. 10 s nach Beginn der Cisplatingabe wurde Natriumthiosulfat mit einer Dosis von 9 g/m² intravenös verabreicht. Nach präinterventioneller Insertion einer Mikrodialysesonde in das Tumorzentrum wurden Dialysate in 20 minütigen Intervallen gesammelt. Parallel und über einen Zeitraum wurden bei der ersten Gruppe von bis 70 Stunden und bei der zweiten Gruppe von bis zu 8 Stunden post interventionem Blutproben entnommen. Die Konzentrationen von Cisplatin und Natriumthiosulfat im Dialysat und in den Blutproben wurden unter Verwendung von HPLC analysiert. Nach Chemoembolisation war die maximale Tumorkonzentration (Cmax=180,3 ± 62,3 μmol/L) und die Fläche unter der Konzentration/Zeit-Kurve (AUC= 89,6 ± 31,3 μM·h) für Cisplatin etwa 5 mal höher als die entsprechenden Werte für die intraarterielle Chemoperfusion (Cmax=37,6 ± 8,9 μmol/L, AUC=19,8 ± 4,7 μM·h). Die maximale Cisplatinkonzentration im Plasma war Cmax=4,8 ± 0,6 μmol/L nach der Chemoperfusion und Cmax=0,9 ± 0,2 μmol/L nach der Chemoembolisation. Im Gegensatz zu den Verhältnissen zwischen Cisplatintumor- und Cisplatinplasmakonzentrationen waren die maximale Natriumthiosulfat-Konzentrationen und die AUC für Natriumthiosulfat unabhängig von der Verabreichungsmodalität signifikant höher im Plasma (Cmax=5051 ± 381 μmol/L; AUC= 5589 ± 269 μM·h) als im Tumorgewebe (Cmax=1686 ± 151 μmol/L; AUC= 2204 ± 167 μM·h). Nach der Chemoperfusion waren die durchschnittlichen Quotienten der AUC von Natriumthiosulfat zur AUC von Cisplatin im Tumor und Plasma 211 ± 75 und 984 ± 139, nach der Chemoembolisation waren die entsprechenden Werte 48,5 ± 29,5 und 42.966 ± 26.728. Die extratumoralen molaren Quotienten von Natriumthiosulfat zu Cisplatin müssen > 500 betragen, um Cisplatin zu neutralisieren. Dies wurde in beiden Darreichungsformen erreicht. Intratumoral sollte dieses Verhältnis 100 nicht übersteigen, um die tumorschädigenden Cisplatineigenschaften nicht aufzuheben. Dieses Ziel wurde nur in der Chemoembolisationsgruppe erreicht. Der pharmakokinetische Vorteil der intraarteriellen Cisplatinchemoembolisation gegenüber der intraarteriellen Chemoperfusion hat sich in der vorliegenden Studie bestätigt. Ebenso fanden sich hohe lokale Cisplatinkonzentrationen nach intraarterieller Applikation im Vergleich zu aus der Literatur bekannten Werten nach intravenöser Applikation. Die klinische Wirksamkeit im Bezug auf die Tumorantwort und die Überlebensraten soll in größeren Patientenkollektiven untersucht werden. Ferner soll die Chemoembolisation so optimiert werden, dass weniger modalitätsbedingten Nebenwirkungen auftreten.
• The poor prognosis of squamous cell carcinoma of the head and neck region demonstrates the necessity of investigating new therapy procedures, optimising the existing therapy modalities and combining them with one another or with new therapy modalities. Within the context of optimising existing procedures, intra-arterial chemotherapy as a chemoperfusion is a therapy procedure, which exhibits high local effectiveness in head and neck tumours. Chemoembolisation is an innovative and promising method as a further optimisation of intra-arterial chemotherapy. The main purpose of this clinical trial was to determine the concentration of cisplatin and its antidote, sodium thiosulfate, in the intratumoural extracellular fluid, depending on the administration method, i.e. chemoperfusion versus chemoembolisation. The trial was carried out using microdialysis as a minimally invasive instrument for dynamically measuring the extracellular tissue concentration over defined periods of time. The substances were administered in different ways (cisplatin intra-arterially and sodium thiosulfate intravenously). The concentrations measured in the blood circulation were compared to the concentrations in the intratumoural extracellular fluid. The goal was to optimise the systemic shielding of cisplatin, which is locally effective, while ensuring the highest possible local concentration of cisplatin. Two groups of patients were examined. The patients were admitted consecutively into the study. The first group consisted of 10, the second of 6 patients. The histologically proven squamous cell carcinomas were not pretreated, with one exception. A 150 mg/m² dose of cisplatin was used for the treatment of both groups. The neoadjuvant chemotherapy was administered superselectively under angiographic control via a transfemoral access. In the first group, an intra-arterial cisplatin chemoperfusion was used, in which the total cisplatin dose was dissolved in a 500 ml NaCl 0.9% solution. In the second group, a chemoembolization method was employed, using an aqueous crystalline cisplatin suspension, in which the cisplatin dose was dissolved in a solution of 45 – 60 ml NaCl 0.9%. 10 seconds after beginning the cisplatin administration, a 9 g/m² dose of sodium thiosulfate was administered intravenously. After the pre-interventional insertion of a microdialysis probe into the tumour centre, dialysates were collected at 20 min intervals. Blood samples were taken during the intervention and, in the first group, over a period of up to 70 hours after finishing the chemotherapy administration. In the second group, blood samples were collected up to 8 hours post-intervention. The concentrations of cisplatin and sodium thiosulfate in the dialysates and the blood samples were analyzed using HPLC. After chemoembolisation, the maximum tumour concentration (Cmax=180.3 ± 62.3 μmol/L) and the area under the concentration/time curve for cisplatin (AUC= 89.6 ± 31.3 μM·h) were approx. 5 times higher than the corresponding values for the intra-arterial chemoperfusion (Cmax=37.6 ± 8.9 μmol/L, AUC=19.8 ± 4.7 μM·h). The maximum cisplatin concentration in the blood was Cmax=4.8 ± 0.6 μmol/L after chemoperfusion and Cmax=0.9 ± 0.2 μmol/L after chemoembolization. Contrary to the relations between the cisplatin tumour and cisplatin plasma concentrations, the maximum sodium thiosulfate concentrations and the AUC for sodium thiosulfate were significantly higher in the plasma (Cmax=5051 ± 381 μM; AUC= 5589 ± 269 μM·h) than in the tumour tissue (Cmax=1686 ± 151 μM; AUC= 2204 ± 167 μM·h), independent of the method of administration. After chemoperfusion, the average sodium thiosulfate/cisplatin AUC ratios in the tumour and plasma were 211 ± 75 and 984 ± 139 respectively. After cisplatin embolisation, the respective ratios were 48.5 ± 29.5 and 42,966 ± 26,728. The extratumoural molar sodium thiosulfate/cisplatin ratios must be > 500 in order to neutralize cisplatin. This was achieved in both methods of administration. The intratumoural ratio should not be > 100 to avoid eliminating cisplatin's tumour-destroying characteristics. The first goal was achieved with both treatment methods and the second only with cisplatin embolisation. This study confirmed the pharmacokinetic advantage of intra-arterial cisplatin chemoembolisation compared to intra-arterial chemoperfusion. Similarly, high local cisplatin concentrations were observed after using the intra-arterial modality compared to the values (found in the literature) observed after intravenous cisplatin administration. The clinical effectiveness with regard to tumour response and survival rates should be examined in larger patient collectives. Furthermore, chemoembolisation should be optimised in such a way that fewer modality-related side effects occur.