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Simone Wagner

• Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist eine Autoimmunerkrankung und die häufigste chronisch-rheumatische Erkrankung im Kindes- und Jugendalter. Erhöhte Spiegel des proinflammatorischen Zytokins Interleukin-18 (IL-18) spielen bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen eine pathogenetische Rolle. Im Promotor des IL-18 befinden sich in den Positionen -607 (C/A) und -137 (G/C) Einzelbasen-Mutationen, die die Bindung von Transkriptionsfaktoren beeinflussen können. Diese Polymorphismen konnten in vitro die Transkription des IL-18-Gens und die Expression des Proteins verstärken und sind somit möglicherweise in der Lage, die Empfänglichkeit für oder den Verlauf von Erkrankungen wie der JIA zu verändern. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob bestimmte Allele, Diplo- oder Genotypen der IL-18-Promotor-Polymorphismen bei Patienten mit JIA gehäuft auftreten. Zu diesem Zweck wurden die Blutproben von 60 Patienten und 134 gesunden Kontrollpersonen mittels sequenzspezifischer PCR auf das Vorliegen der Polymorphismen getestet. In der Literatur existieren für die Assoziation der JIA und anderer chronischentzündlicher Erkrankungen zu IL-18-Promotor-Polymorphismen unterschiedliche Angaben. Werden Assoziationen gefunden, so deuten sie in Bezug auf den -607-Locus darauf hin, dass -607 AA protektiv wirkt, -607 CC aber eine Krankheitsempfänglichkeit vermittelt. Den -137-Locus betreffend sind die Ergebnisse widersprüchlicher. Viele Studien zeigen bezüglich beider Polymorphismen keinerlei Assoziation. In dieser Studie konnte eine Krankheitsassoziation weder für die Allel- noch die Diplotyp- oder Genotyp-Häufigkeiten nachgewiesen werden, ebenfalls nicht für einzelne Genotypenkombinationen. Anzunehmen ist, dass die erhöhten IL-18-Spiegel bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen nicht allein auf Einzelbasen-Mutationen zurückgehen, sondern durch Wechselwirkungen innerhalb eines komplex geregelten biologischen Systems zu Stande kommen. Ein Ansatz, der allein auf die Auswirkungen der Polymorphismen auf Genebene abzielt, ist möglicherweise zu kurz gefasst.
• Juvenile idiopathic arthritis is an autoimmune disorder and the most common rheumatic disease of childhood. Elevated levels of the proinflammatory cytokine interleukin-18 (IL-18) are of pathogenetic relevance in chronic inflammatory diseases. At positions -607 (C/A) and -137 (G/C) in the IL-18 gene promoter there are single nucleotide polymorphisms (SNPs), which can modulate the binding of transcription factors. In vitro, some SNPs were able to increase the transcription of the IL-18 gene and the expression of IL-18 protein, so they potentially could influence the predisposition to or the course of diseases like JIA. In this study, we determined the frequency of alleles, diplotypes and genotypes of IL-18-SNPs in blood samples of 60 patients with JIA and 134 healthy controls by sequence-specific PCR. For the association of JIA and other chronic inflammatory diseases with IL- 18 gene polymorphisms data are differing. Some studies show protective associations of AA diplotype at position -607 and a disease predisposition for CC diplotype. Concerning the -137 locus, findings are much more contradictory and many studys do not show evidence of any association of polymorphisms. In this study we could not find any disease association, neither for frequency of alleles, nor diplotypes or genotypes. It can be assumed that elevated levels of IL-18 in chronic inflammatory diseases do not only result on single nucleotide polymorphisms but also interactions within a complex and precisely regulated biologic system. An approach which does just regard the influences of polymorphisms at the gene level is probably too short-sighted.