Open Access

Nils Kristian Hartung

• Polygene Risikoscores (PRS) integrieren zahlreiche Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) von meist geringer Effektstärke, um Auskunft über das Erkrankungsrisiko bestimmter Krankheiten zu geben. In dieser Arbeit wurde der PRS zur genetisch generalisierten Epilepsie (GGE) von Leu et al. aus dem Jahr 2019 untersucht, um festzustellen, ob über das Erkrankungsrisiko hinaus noch Korrelationen mit weiteren phänotypischen Eigenschaften von Patienten bestehen. Der Nachweis solcher Zusammenhänge würde eine Prädiktionsfähigkeit des GGE-PRS demonstrieren, die perspektivisch ein Potential für dessen klinische Anwendbarkeit, beispielsweise im Sinne der personalisierten Medizin, aufzeigen könnte. Die Identifizierung neuer Korrelationen sollte durch Vergleich der Phänotypen von zwei Gruppen von GGE-Patienten mit extrem hohen, beziehungsweise extrem niedrigen PRS-Werten erfolgen. Hierfür wurden von 2256 Patienten aus der Datenbank von Epi25, einem internationalen Forschungskollaborativ zur Erforschung der Relevanz genetischer Faktoren bei der Entwicklung von Epilepsie, die Patienten mit den höchsten (n=59) und den niedrigsten (n=49) GGE-PRS-Werten ausgewählt. Für diese 108 Patienten wurden retrospektive klinische Daten von den jeweiligen Behandlungszentren akquiriert. Hierzu wurde den Studienleitern der Zentren ein Questionnaire mit Fragen zu zahlreichen phänotypischen Parametern der Patienten übermittelt. Die Rücklaufrate war mit 54% gut. Die so eingeholten Patientendaten wurden anschließend mittels Exaktem Test nach Fisher und Wilcoxon-Rangsummentest statistisch analysiert, um Unterschiede zwischen den Phänotypen beider Gruppen nachzuweisen. Im Falle der Pharmakoresistenz zeichneten sich hierbei zunächst signifikante Unterschiede ab, die ein selteneres Auftreten dieser Eigenschaft für Patienten mit hohen GGE-PRS-Werten implizierten. Diese Ergebnisse waren jedoch nach einer Bonferroni-Korrektur und bei Validierung in einer größeren Kohorte (n=825) nicht mehr signifikant. Für die anderen untersuchten Parameter waren ebenfalls keine signifikanten Unterschiede nachweisbar. Das Ergebnis, dass für keinen der untersuchten Parameter signifikante Differenzen bestanden, obwohl zwei Kohorten mit extrem gegensätzlichen PRS-Werten untersucht wurden, spricht gegen eine Verwendung des aktuell verfügbaren GGE-PRS als prädiktiver Biomarker über das Erkrankungsrisiko hinaus und somit gegen dessen klinische Anwendbarkeit. Jedoch können die nicht-signifikanten Korrelationen im Falle der Pharmakoresistenz als Hinweis verstanden werden, dass im Bereich der Pharmakotherapie Zusammenhänge zwischen Score und Phänotyp bestehen könnten, die weiterer Untersuchungen in zukünftigen Studien bedürfen. Bei Verwendung eines verbesserten GGE-PRS mit zusätzlichen risikoassoziierten SNP und verfeinerter Wichtung der Effektstärken sowie größerer Kohorten könnten in diesem Bereich möglicherweise auch signifikante Zusammenhänge nachweisbar werden.
• Polygenic risk scores (PRSs) integrate numerous single nucleotide polymorphisms (SNPs) with small effect sizes to predict the risk of development of certain diseases. Here, a PRS for genetic generalized epilepsy (GGE), calculated by Leu et al. in 2019, has been investigated to identify possible correlations with phenotypical traits beyond disease risk. Evidence of associations would underscore the capacity of this GGE-PRS to allow phenotypical predictions, that in turn could highlight its potential for clinical application, for example in personalized medicine. To uncover significant correlations, two groups of GGE-patients with either extremely high or extremely low PRS-values, respectively, were comparatively analyzed for their phenotypes. 2256 patients from the database of the Epi25 Collaborative, an international consortium dedicated to researching the impact of genetic factors for developing epilepsy, have been recruited, and patients with the highest (n=59) and the lowest (n=49) GGE-PRS selected. Moreover, for these 108 subjects, more detailed retrospective clinical data have been acquired from various participating centers. For this purpose, a structured questionnaire regarding multiple phenotypic parameters was developed and relayed to the principal investigators. The return rate was quite good at 54%. The data collected through this process were statistically analyzed through Fisher’s exact test and Wilcoxon rank sum test to identify differences in the phenotypes of both groups. Initial findings led to the notion of less frequent pharmacoresistance in patients with high GGE-PRS. However, these differences did not prove to be significant after Bonferroni correction and validation in a larger cohort (n=825). For all other parameters tested, no significant differences were detected either. These results lead to the conclusion that the GGE-PRS in its current form is not a suitable predictive biomarker for phenotypical features other than disease risk, and therefore not clinically applicable. The non-significant correlations regarding pharmacoresistance could be interpreted as a hint towards associations between score and phenotype in the field of pharmacotherapy, warranting further examination in the future. Utilization of improved GGE-PRSs, including additional risk-associated SNPs, more refined weighing of effect sizes, and larger cohorts could possibly uncover significant correlations.