Open Access

Christopher Kehrwald

• Das nitrinerge System und damit auch NOx als Neurotransmitter werden mit der Entstehung verschiedener psychischer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die genaue Rolle des Botenstoffs ist jedoch nicht ausreichend geklärt und auch die Frage, ob dieser als diagnostischer oder prädiktiver Biomarker nützlich sein könnte, ist unbeantwortet. In der vorliegenden Arbeit wurde folglich untersucht, ob es Unterschiede zwischen den Diagnosegruppen MDD, BIP, SCZ und der Kontrollgruppe bezüglich peripherer NOx- Konzentrationen gibt. Darüber hinaus wurden Unterschiede innerhalb der Diagnosegruppen im Krankheitsverlauf im Sinne von Phasenunterschieden mittels zweier Messzeitpunkte untersucht und analysiert, ob es Korrelationen mit genetischen Variationen in NOS-Genabschnitten gibt. Insgesamt wurden 185 Probanden in die Studie mitaufgenommen: 52 gesunde CTRL, 43 Patienten mit MDD, 41 Patienten mit BIP und 49 Patienten mit SCZ. Biochemische, genetische und klinische Daten wurden bei Aufnahme und Entlassung in der psychiatrischen Abteilung des Universitätsklinikums Frankfurt erhoben. Klinische Daten, die den Symptomverlauf 90 und die Erkrankungsschwere beurteilten, nutzten dazu standardisierte teilstrukturierte klinische Interviews. Biochemische Daten wurden mittels im Serum gemessener NOx- Spiegel quantifiziert. Bezüglich der Untersuchung der Risikogenvarianten wurden Probanden anhand des NOS1 ex1f-VNTR-Polymorphismus sowie SNPs in den Genen NOS1, NOS3 und NOS1AP genotypisiert. Bei Aufnahme wiesen SCZ-Patienten im Vergleich zu CTRL-, MDD- und BIP-Gruppen signifikant höhere NOx- Konzentrationen auf. Während NOx- Spiegel im Behandlungsverlauf bei MDD- und BIP-Patienten signifikant zunahmen, konnte dies bei SCZ-Patienten nicht beobachtet werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Patienten, deren depressive Beschwerden nicht relevant zurückgingen, bei Entlassung signifikant höhere NOx- Konzentrationen aufwiesen, was durch die Beobachtung einer signifikant positiven Korrelation zwischen NOx- Serumspiegeln und depressiven Symptomen bei Entlassung unterstützt wurde. Bei der genetischen Untersuchung der Daten fiel auf, dass homozygote Träger des kurzen VNTR-Allels signifikant erhöhte NOx- Konzentrationen besaßen. Diese Ergebnisse blieben bei jenen Trägern auch nach Entlassung signifikant. Insgesamt gibt es Hinweise darauf, dass erhöhte periphere NOx- Metabolitkonzentrationen mit einer Zunahme der Psychopathologie bzw. der Erkrankungsschwere einhergehen könnten, was möglicherweise auf den NOS1 ex1f-VNRT-Polymorphismus zurückzuführen ist. Außerdem zeigten zwei SNPs, welche beide im NOS1AP-Gen lokalisiert sind, bei BIP Patienten signifikant gesteigerte NOx- Werte. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass NO-Signalübertragung und NOS-Genotypen in der Pathogenese psychischer Erkrankungen eine Rolle spielen könnten. Ob diese Veränderungen allerdings kausal mit Krankheitsprozessen zu tun haben oder ob es eher Epiphänomene der Erkrankungen sind, kann mit dieser Studie nicht geklärt werden. Die Genvarianten könnten wiederum bei der Regulierung von peripheren NOx- Konzentrationen von Bedeutung sein. Die Arbeit liefert zudem Hinweise, die Verwendung von NOx als möglichen peripheren Biomarker weiter zu verfeinern und zu untersuchen. Zukünftige Studien, die die Wirksamkeit von NOx- modulierenden Pharmaka untersuchen, könnten davon profitieren, Diagnosegruppen nach Subgruppen einzuteilen, die sowohl NOS Risikogenvarianten als auch periphere NOx- Spiegel im Sinne eines Biomarker beachten.
• The nitrinergic system and thus NOx as a neurotransmitter have been linked to the development of various mental disorders. However, the exact role of the neurotransmitter remains unclear, as does whether it could be useful as a diagnostic or predictive biomarker. Consequently, the present study investigated whether there are differences between the diagnosis groups MDD, BIP, SCZ and the control group regarding peripheral NOx concentrations. Furthermore, differences within the diagnostic groups in the course of the disease were investigated by means of two measurement points. Also, it was analyzed whether there are correlations with genetic variations in NOS gene segments. A total of 185 subjects were included in the study: 52 healthy CTRL, 43 patients with MDD, 41 patients with BIP, and 49 patients with SCZ. Biochemical, genetic, and clinical data was collected at admission and discharge in the psychiatric department of Frankfurt University Hospital. Clinical data, which assessed symptom course and disease severity, used standardized semi-structured clinical interviews. Biochemical data was quantified by serum NOx levels. Regarding the study of risk gene variants, subjects were genotyped using the NOS1 ex1f-VNTR polymorphism and SNPs in the NOS1, NOS3, and NOS1AP genes. On admission, SCZ patients had significantly higher NOx levels compared with CTRL, MDD, and BIP groups. While NOx levels increased significantly during the course of treatment in MDD and BIP patients, this was not observed in SCZ patients. Furthermore, it was shown that patients whose depressive symptoms did not decrease relevantly had significantly higher NOx levels at discharge, which was supported by the observation of a significant positive correlation between NOx serum levels and depressive symptoms at discharge. Genetic analysis of the data revealed that homozygous carriers of the short VNTR allele had significantly higher NOx concentrations. These results remained significant in those carriers even after discharge. Overall, there is evidence that increased peripheral NOx metabolite concentrations may be associated with an increase in psychopathology or disease severity, possibly due to the NOS1 ex1f-VNRT polymorphism. In addition, two SNPs, both localized in the NOS1AP gene, showed significantly increased NOx values in BIP patients. The present results suggest that NO signaling and NOS genotypes play an important role in the pathogenesis of mental illness. Naturally, this study cannot clarify whether these changes are causally related to disease processes or whether they are rather epiphenomena of the diseases. These gene variants may in turn be important in the regulation of peripheral NOx levels. The research also provides evidence to further refine and investigate the use of NOx as a potential peripheral biomarker. Future studies investigating the effectiveness of NOx modulating pharmaceuticals may benefit from dividing diagnostic groups by subgroups that observe both NOS risk gene variants and peripheral NOx concentrations in terms of a biomarker.