Open Access

Lisa Felden

• Despite sensible guidelines for the use of opioid analgesics, respiratory depression remains a significant risk with a possibility of fatal outcomes. Clinicians need to find a balance of analgesia with manageable respiratory effects. The ampakine CX717 (Cortex Pharmaceuticals, Irvine, CA, USA), an allosteric enhancer of glutamate-stimulated AMPA receptor activation, has been shown to counteract opioid-induced respiratory depression in rats while preserving opioid-induced analgesia. Adopting a translational approach, we orally administered 1500 mg of CX717 to 16 male healthy volunteers in a placebo controlled double-blind study. Starting 100 min after CX717 or placebo intake, alfentanil was administered by computerized intravenous infusion targeting a plateau of effective alfentanil plasma concentrations of 100 ng/ml. One hour after start of opioid infusion, its effects were antagonized by intravenous injection of 1.6 mg of the classical opioid antidote naloxone. Respiration was quantified prior to drug administration (baseline), during alfentanil infusion and after naloxone administration by (i) counting the spontaneous respiratory frequency at rest and (ii) by employing hypercapnic challenge with CO2 rebreathing that assessed the expiratory volume at a carbon dioxide concentration in the breathable air of 55% (VE55). Pain was quantified at the same time points, immediately after assessment of respiratory parameters, by (i) measuring the tolerance to electrical stimuli (5 Hz sine increased by 0.2 mA/s from 0 to 20 mA and applied via two gold electrodes placed on the medial and lateral side of the mid-phalanx of the right middle finger) and (ii) by measuring the tolerance to heat (increased by 0.3°C/s from 32 to 52.5°C applied to a 3 x 3 cm2 skin area of the left volar forearm, after sensitization with 0.15 g capsaicin cream 0.1%). CX717 was tolerated by all subjects without side effects that would have required medical intervention. We observed that CX717 was approximately as effective as naloxone in reversing the opioid induced reduction of the respiratory frequency. Despite the presence of high plasma alfentanil concentrations, the respiratory frequency decreased only by 8.9 ± 22.4% when CX717 was pre-administered, which was comparable to the 7.0 ± 19.3% decrease observed after administration of naloxone. In contrast, after placebo pre-administration the respiratory rate decreased by 30.0 ± 21.3% (p=0.0054 for CX717 versus placebo). In agreement with this, periods of a very low respiratory frequency of <= 4 min-1 under alfentanil alone were shortened by ampakine pre-dosing by 52.9% (p=0.0182 for CX717 versus placebo). Furthermore, VE55 was decreased during alfentanil infusion by 55.9 ± 16.7% under placebo preadministration but only by 46.0 ± 18.1% under CX717 pre-administration (p=0.017 for CX717 versus placebo). Most importantly, in contrast to naloxone, CX717 had no effect on opioid induced analgesia. Alfentanil increased the pain tolerance to electrical stimuli by 68.7 ± 59.5% with placebo pre-administration. With CX717 pre-administration, the increase of the electrical pain tolerance was similar (54.6 ± 56.7%, p=0.1 for CX717 versus placebo). Similarly, alfentanil increased the heat pain tolerance threshold by 24.6 ± 10.0% with placebo pre-administration. Ampakine co-administration had also no effect on the increase of the heat pain tolerance of the capsaicin-sensitized skin (23.1 ± 8.3%, p=0.46 for CX717 versus placebo). The results of this study allow us to draw the conclusion, that opioid induced ventilatory depression can be selectively antagonized in humans by co-administering an ampakine. This is the first successful translation of a selective antagonism of opioidinduced respiratory depression from animal research into application in humans. Ampakines, namely CX717, thus are the first selective antidote for opioid-induced respiratory depression without loss of analgesia, available for the use in humans.
• Die Atemdepression ist die gefährlichste Nebenwirkung von Opioidanalgetika. Ihre selektive Antagonisierung, ohne die analgetischen Wirkungen zu beeinflussen, wäre ein bedeutender therapeutischer Fortschritt. Molekularbiologische und tierexperimentelle Befunden zeigten, dass möglicherweise das Ampakin CX717 (Cortex Pharmaceuticals, Irvine, CA, USA) dafür geeignet ist. Es verstärkte über eine allosterische Bindungsstelle die Wirkung von Glutamat am AMPA-Rezeptor und konnte in einem Tiermodell an Ratten die opioid-induzierte Atemdepression bei gleichbleibender Analgesie verhindern. In einem translationalen Ansatz führten wir eine doppelblind angelegte, placebokontrollierte Studie in 16 gesunden männlichen Probanden durch, denen 1500 mg CX717 oral verabreicht wurden, und 100 min später computergesteuert Alfentanil über 2 h infundiert wurde (Alfentanil-Plasmazielkonzentration im „steadystate“ von 100 ng/ml). Eine Stunde nach Start der Opioid-Infusion wurden die Wirkungen des Alfentanils durch die intravenöse Gabe von 1.6 mg Naloxon antagonisiert. Die Wirkungen des Opioids auf Atmung und Schmerz wurden jeweils mittels zweier experimenteller Parameter quantifiziert. Die Atemdepression wurde mittels Aufzeichnung der spontanen Atemfrequenz in Ruhe sowie mittels CO2-Rückatemversuch gemessen, bei welcher das exspiratorische Volumen bei einer CO2-Konzentration von 55% in der Einatemluft (VE55) als Hauptzielparameter diente. Die Schmerzwahrnehmung wurde als Schmerztoleranz auf elektrische Stimuli (sinusförmige Reize einer Stromstärke von 0-20 mA; Applikation über zwei Goldelektroden am mittleren Fingerendgelenks des rechten Mittelfingers) sowie als Toleranz auf Hitze-induzierten Schmerz gemessen (Temperaturanstieg: 0.3°C/s von 32.5 -52.5, Applikation über eine 3 x 3 cm² große Hautfläche an der volaren Seite des linken Unterarms, nach Sensibilisierung der Haut mit 0.15 g Capsaicin Creme 0.1%). Während der Alfentanil-Infusion (Plasmakonzentrationen ca. XXX) verminderte sich die Atemfrequenz unter Gabe von CX717 nur um 8.9 ± 22.4%, vergleichbar mit 7.0 ± 19.3% Rückgang nach Gabe von Naloxon. Dagegen kam es unter Placebo zu einer Senkung der Atemfrequenz um 30 ± 21.3% (p=0.0054 für CX717 versus Placebo). Zusätzlich wurden Perioden mit sehr niedriger Atemfrequenz von <= 4 min-1 unter Alfentanil nach pre-Medikation mit CX717 um 52.9% verkürzt (p=0.0182 für CX717 versus Placebo). Darüber hinaus war die VE55 während der Alfentanil Infusion nach Placebo-Gabe um 55.9 ± 16.7% verringert, während es nach Gabe von CX717 nur zu einer Verminderung von 46.0 ± 18.1% kam (p=0.017 für CX717 versus Placebo). Im Gegensatz zu der signifikanten Antagonisierung der atemdepressiven Wirkungen von Alfentanil hatte CX717 keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf die alfentanilinduzierte Analgesie, während Naloxon unselektiv auch die Analgesie antagonisierte. Alfentanil allein erhöhte die Schmerztoleranz auf elektrische Stimuli um 68.7 ± 59.5%. Unter Gabe von CX717 war die Steigerung der elektrischen Schmerztoleranz ähnlich (54.6 ± 56.7%, p=0.1 für CX717 versus Placebo). Entsprechend erhöhte die alleinige Gabe von Alfentanil die Hitze-Toleranz-Schwelle um 24.6 ± 10.0%, während eine pre-Medikation mit CX717 auch hier keinen Einfluss auf den Anstieg der Hitzetoleranz hatte (23.1 ± 8.3%, p=0.46 für CX717 versus Placebo). Aus diesen Ergebnissen kann man einen selektiven Antagonismus der atemdepressiven Wirkungen des Opioids Alfentanil durch das Ampakin CX717 ableiten. Die vorliegende Arbeit stellt also eine erfolgreiche Translation tierexperimenteller Forschungsergebnisse in den Menschen dar. CX717 stellt somit das erste selektive Antidot für die Opioid-induzierte Atemdepression beim Menschen dar, das nicht zu einem Verlust der Analgesie führt.