Expression des postsynaptischen Moleküls Synaptopodinin APP23 transgenen Mäusen - Bedeutung für diesynaptische Plastizität während des physiologischen Alternsund bei Morbus Alzheimer

Expression of the postsynaptic molecule SynaptopodinIn APP23 transgenic mice - importance for thesynaptic plasticity during the physiological agingand in Alzheimer's disease

  • Durch die Lebensbedingungen moderner Gesellschaften ist das hohe Alter eine Lebensphase, welche die meisten Menschen erreichen werden. Mit der Zunahme des Anteil salter Menschen an der Bevölkerung ist untrennbar auch die Zunahme der typischen Erkrankungen des Alters und im Besonderen die Zunahme von Demenzerkrankungen verbunden. Die Alzheimer-Demenz (AD) ist die häufigste Form der senilen Demenzen. Typische Symptome der AD sind Gedächtnisstörungen, Störungen der Orientierung sowie gestörte Werkzeugfunktionen (insbesondere aphasische, agnostische und apraktische Störungen). Die AD ist neuropathologisch charakterisiert durch extrazelluläre Amyloidplaques, intrazelluläre Neurofibrillen sowie Synapsen- und Nervenzellverlust. Da der Verlust von Lernen und Gedächtnis ein Leitsymptom der AD ist, ist die Untersuchung der zellulären Grundlagen von Lern- und Gedächtnisprozessen, besonders in der Hippokampusformation, von grundlegender Bedeutung. Als zelluläre Grundlage dieser kognitiven Prozesse werden funktionelle und strukturelle Veränderungen im Bereich der Synapsen angesehen (synaptische Plastizität). Ein Grossteil der exzitatorischen Synapsen wird durch dendritische Dornen gebildet, hoch spezialisierten Membrankompartimenten neuronaler Dendriten, die in Form und Größe variabel sind und durch neuronale Aktivität, hormonale Stimuli und Umwelteinflüsse beeinflusst werden. Sowohl bei der AD als auch im Verlauf des physiologischen Alterungsprozesses wurden Veränderungen in der Zahl und der Morphologie dendritischer Dornen beschrieben. Ein Strukturmolekül dendritischer Dornen und ein essentieller Bestandteil des Dornapparats, einer Organelle, die sich in einer Untergruppe funktionell wichtiger Dornen nachweisen lässt, ist das Molekül Synaptopodin. Synaptopodin-defiziente Mäuse bilden keinen Dornapparat und zeigen Störungen in zellulären Gedächtnisprozessen des Hippokampus sowie im hippokampusabhängigen räumlichen Lernen. Da Synaptopodin und der Dornapparat für die synaptische Plastizität sowie für Lern- und Gedächtnisprozesse von Bedeutung sind und beide Vorgänge durch physiologisches Altern und AD beeinflusst werden, formulierten wir die Arbeitshypothese, dass Störungen der Expression von Synaptopodin an altersbedingten Veränderungen der synaptischen Plastizität oder Lern- und Gedächtnisstörungen bei der AD beteiligt sein könnten. Ein erster Hinweis, der diese Hypothese stützen könnte, wäre der Nachweis einer Änderung der Synaptopodinexpression in geeigneten Mausmodellen. Hierzu untersuchten wir zuerst immunhistochemisch gefärbte Hippokampusschnitte von C57/Bl6-Mäusen unterschiedlicher Altersstufen und von APP23 transgenen Mäusen, einem etablierten transgenen Tiermodell der AD, und verglichen sie mit geeigneten Kontrollen. Hierbei konnte kein Unterschied in der Synaptopodinverteilung auf Proteinebene nachgewiesen werden. In einem zweiten Schritt bestimmten wir mittels quantitativer RT-PCR die Expression von Synaptopodin mRNA in durch Lasermikrodissektion isolierten Hippokampusregionen Granularzellschicht und CA1-Region) von C57Bl/6-Mäusen unterschiedlicher Altersstufen (0 Tage - 24 Monate) und im transgenen Tiermodell (APP23 transgene Maus). Auch in diesen Untersuchungen zeigte sich, dass der Alterungsprozess und eine fortschreitende Amyloid-Pathologie die Genexpression von Synaptopodin mRNA nicht signifikant beeinflusst. Damit konnte die Arbeitshypothese, dass steigendes Alter bzw. eine zunehmende Amyloidablagerung zu einer Reduktion der Synaptopodin mRNA-Expression führen, widerlegt werden.
  • Due to improved living conditions in modern societies most people will reach old age. The increase of the percentage of old people in society is associated with an increase of typical diseases of old age and in particular an increase of dementias. Alzheimers dementia (AD) is the most common dementia. Typical symptoms of AD are disturbances of memory and orientation as well as agnosia, aphasia and apraxia. The neuropathological characteristics of AD are extracellular amyloid plaques, intracellullar neurofibrillary tangles as well as the loss of synapses and neurons. Since the loss of memory is the cardinal symptom of AD, investigations of the cellular basis of learning and memory, particularly in the hippocampus, are essential. The cellular basis of the cognitiv processes arefunctional and structural changes of synapses (synaptic plasticity). The majority of excitatory synapses consists ofdendritic spines, highly specialized compartments of neuronal dendrite membranes. They are variable in shape and size and are affected by neuronal activity, hormonal stimuli and environmental influences. Changes in the number and morphology of dendritic spines were observed both during AD and during the progress of physiological aging. Synaptopodin is a structural molecule of dendritic spines and is localized in the spine apparatus, an organelle present in a functionally important sub-group of dendritic spines. Synaptopodin-deficient transgenic mice do not develop spine apparatuses and show deficiencies in hippocampus-dependent memory processesas well as in spatial learning. As synaptopodin and the spine apparatus are important for synaptic plasticity in learning- and memory-associated processes and both are affected during physiological aging as well as during AD, we hypothesized, that failure in synaptopodin gene expression could be contributeto aging-related or AD-related memory disorders. The confirmation of synaptopodin gene expression changes in appropriate mouse models could be the first step to support this hypothesis. Therefore, we studied immunohistochemically stained slices of the hippocampus of C57/Bl6 mice of different age groups and of the well established APP23 transgenic mouse model of AD. Each group was compared to appropriate controls. However, significant differences in the distribution of synaptopodin could not be confrimed on a protein level. In a second step, we isolated defined hippocampal areas (granular cell layer and CA1-region) using lasermicrodissection and determined the gene expression of synaptopodin mRNA using quantitative RT-PCR in C57/Bl6 mice of different age groups (0 days - 24 months) and in the APP23 transgenic mouse model of AD. Analogous to the findings on a protein level we demonstrated that, neither the physiological aging process nor a progressive amyloid pathology in APP23 transgenic mice had a significant influence on synaptopodin mRNA expression. Thus, the working hypothesis that increasing age or the increased deposition of amyloid during AD leads to a reduction of synaptopodin mRNA or protein expression could not be confirmed.

Download full text files

  • Dissertation_B_Nagel_2010.pdf
    deu

Export metadata

Additional Services

Share in Twitter Search Google Scholar
Metadaten
Author:Barbara Nagel
URN:urn:nbn:de:hebis:30-75201
Referee:Thomas DellerORCiDGND
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2010/02/23
Year of first Publication:2009
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2010/01/29
Release Date:2010/02/23
Note:
Diese Dissertation steht außerhalb der Universitätsbibliothek leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext zur Verfügung, die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden.
HeBIS-PPN:419768513
Institutes:Medizin / Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Licence (German):License LogoArchivex. zur Lesesaalplatznutzung § 52b UrhG