Open Access

Robert Arthur Bittner

• The pathophysiology of schizophrenia is still poorly understood. Investigating the neurophysiological correlates of cognitive dysfunction with functional neuroimaging techniques such as electroencephalography (EEG) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) is widely considered to be a possible solution for this problem. Working memory impairment is one of the most prominent cognitive impairments found in schizophrenia. Working memory can be divided into a number of component processes, encoding, maintenance and retrieval. They appear to be differentially affected in schizophrenia, but little is known about the neurophysiological disturbances which contribute to deficits in these component processes. The aim of this dissertation was to elucidate the neurophysiological underpinnings of the component processes of working memory and their disturbance in schizophrenia. In the first study the the neurophysiological substrates of visual working memory capacity limitations were investigated during encoding, maintenance and retrieval in 12 healthy subjects using event-related fMRI. Subjects had to encode up to four abstract visual shapes and maintain them in working memory for 12 seconds. Afterwards a test stimulus was presented, which matched one of the previously shown shapes in fifty percent of the trials. A bilateral inverted U-shape pattern of BOLD activity with increasing memory load in areas closely linked with selective attention, i.e. the frontal eye fields and areas around the intraparietal sulcus, was observed already during encoding. The increase of the number of stored items from memory load three to memory load four in these regions was negatively correlated with the increase of BOLD activity from memory load three to memory load four. These results point to a crucial role of attentional processes for the limited capacity of working memory. In the second study, the contribution of early perceptual processing deficits during encoding and retrieval to working memory dysfunction was investigated in 17 patients with schizophrenia and 17 healthy control subjects using EEG and event-related fMRI. A slightly modified version of the working memory task used in the fist study was employed. Participants only had to encode and maintain up to three items. In patients the amplitude of the P1 event-related potential was significantly reduced already during encoding in all memory load conditions. Similarly, BOLD activity in early visual areas known to generate the P1 was significantly reduced in patients. In controls, a stronger P1 amplitude increase with increasing memory load predicted better performance. These findings indicate that in addition to later memory related processing stages early visual processing is disturbed in schizophrenia and contributes to working memory dysfunction by impairing the encoding of information. In the third study, which was based on the same data set as the second study, cortical activity and functional connectivity in 17 patients with schizophrenia and 17 to healthy control subjects during the working memory encoding, maintenance and retrieval was investigated using event-related fMRI. Patients had reduced working memory capacity. During encoding activation in the left ventrolateral prefrontal cortex and extrastriate visual cortex was reduced in patients but positively correlated with working memory capacity in controls. During early maintenance patients switched from hyper- to hypoactivation with increasing memory load in a fronto-parietal network which included left dorsolateral prefrontal cortex. During retrieval right ventrolateral prefrontal hyperactivation was correlated with encoding-related hypoactivation of left ventrolateral prefrontal cortex in patients. Cortical dysfunction in patients during encoding and retrieval was accompanied by abnormal functional connectivity between fronto-parietal and visual areas. These findings indicate a primary encoding deficit in patients caused by a dysfunction of prefrontal and visual areas. The findings of these studies suggest that isolating the component processes of working memory leads to more specific markers of cortical dysfunction in schizophrenia, which had been obscured in previous studies. This approach may help to identify more reliable biomarkers and endophenotypes of schizophrenia.
• Die Pathophysiologie der Schizophrenie ist noch immer weitgehend unverstanden. Die Untersuchung der neurophysiologischen Grundlagen kognitiver Störungen mit den Methode der funktionellen Bildgebung wie der Elektroenzephalographie (EEG) und der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) wird als mögliche Lösung für dieses Problem angesehen. Störungen des Arbeitsgedächtnisses sind eines der bedeutendsten kognitive Defizite der Schizophrenie. Das Arbeitsgedächtnis kann in eine Reihe von Subprozessen eingeteilt werden, die Enkodierung, das Halten und das Abrufen von Information. Diese Subprozesse scheinen bei der Schizophrenie in differenzieller Weise beeinträchtigt zu sein, über die zugrundeliegenden neurophysiologischen Störungen ist jedoch sehr wenig bekannt. Das Ziel dieser Dissertation ist die Untersuchung der neurophysiologischen Grundlagen dieser Arbeitsgedächtnissubprozesse und ihrer Störung bei der Schizophrenie. In der ersten Studie wurden die neurophysiologischen Korrelate der Kapazitätsbegrenzungen des Arbeitsgedächtnisses während der Enkodierung, des Halten und des Abrufen von Information in 12 gesunden Probanden mittels fMRT untersucht. Die Probanden mußten bis zu vier abstrakte Figuren enkodieren und für 12 Sekunden im Arbeitsgedächtnis behalten. Anschließend wurde ein Testreiz präsentiert, der in fünfzig Prozent der Fälle mit einem der vorher gezeigten Figuren übereinstimmte. Während der Enkodierung zeigte sich mit steigender Arbeitsgedächtnisbelastung in den frontalen Augenfeldern und im Bereich des Sulcus intraparietalis, die beide eng mit selektiver Aufmerksamkeit verknüpft sind, beidseits ein Aktivierungsmuster in Form eines invertierten U. Für den Anstieg der Anzahl der erfolgreich gespeicherten Objekte fand sich in den beiden schwierigsten Bedingungen eine negative Korrelation mit dem Aktivierungsanstieg in diesen Regionen. Diese Ergebnisse weisen auf eine wichtige Rolle von Aufmerksamkeitsprozessen für die Begrenzung der Arbeitsgedächtniskapazität hin. In der zweiten Studie wurde die Rolle von Störungen früher perzeptueller Verarbeitungsschritte während der Enkodierung und dem Abrufen von Information aus dem Arbeitsgedächtnis mittels EEG und fMRT bei 17 Patienten mit Schizophrenie und 17 gesunden Kontrollprobanden untersucht. Es wurde eine leicht modifizierte Variante der Aufgabe der ersten Studie verwendet, bei der die Versuchspersonen maximal drei Objekte enkodieren mußten. Bei den Patienten fand sich eine reduzierte Amplitude der P1 während der Enkodierung unabhängig von der Zahl der zu merken Objekte. In frühen visuellen Arealen, die für die Entstehung der P1 verantwortlich sind, zeigte sich ebenso eine verminderte Hirnaktivität. Bei den Kontrollprobanden war eine stärkerer P1 Amplitudenanstieg mit steigender Zahl der Objekte mit einer höheren Antwortrichtigkeit assoziiert. Dies Befunde weisen darauf hin, daß zusätzlich zu späteren Gedächtnisprozessen die führe visuelle Verarbeitung bei der Schizophrenie gestört ist und die Enkodierung von Informationen beeinträchtigt. In der dritten Studie, die auf dem gleichen Datensatz wie die zweite Studie basiert, wurde die kortikale Hirnaktivität sowie die funktionelle Konnektivität während der Enkodierung, dem Halten und dem Abrufen von Information mittels fMRT bei 17 Patienten mit Schizophrenie und 17 gesunden Kontrollprobanden untersucht. Die Arbeitsgedächtniskapazität der Patienten war reduziert. Während der Enkodierung war die Aktivität des linken ventrolateralen präfrontalen Kortex und des extrastriatären visuellen Kortex bei den Patienten reduziert. Bei den Kontrollprobanden fand sich in diesen Arealen eine positive Korrelation zwischen Hirnaktivität und Arbeitsgedächtniskapazität. Während der frühen Haltephase wechselten die Patienten mit steigender Objektzahl von einer präfrontalen Über- zu einer Minderaktivierung eines frontoparietalen Netzwerks, welches den linken dorsolateralen präfrontalen Kortex mit einschloss. Die Überaktivierung des rechten ventrolateralen präfrontalen Kortex während der Abrufphase korrelierte bei den Patienten mit der Minderaktivierung des linken ventrolateralen präfrontalen Kortex während der Enkodierung. Während der Enkodierung und dem Abrufen fand sich eine gestörte funktionellen Konnektivität zwischen frontoparietalen und visuellen Arealen. Diese Befunde weisen auf ein primäres Enkodierungsdefizit als Folge einer Dysfunktion präfrontaler und visueller Areale bei den Patienten hin. Die Ergebnisse der Studien deuten darauf hin, daß die getrennte Untersuchung der Arbeitsgedächtnissubkomponenten zu spezifischeren Markern kortikaler Dysfunktion bei den Patienten führen, die in früheren Studien verdeckt geblieben waren. Dieser Ansatz könnte dabei helfen, reliablere Biomarker und Endophäntoypen für die Schizophrenie zu identifizieren.