Refine
Document Type
- Article (2)
- Doctoral Thesis (1)
Has Fulltext
- yes (3)
Is part of the Bibliography
- no (3)
Keywords
- sphingosine 1-phosphate receptor (2)
- stroke (2)
- S1P1–5 (1)
- ceramides (1)
- fingolimod (1)
- multiple sclerosis (1)
- neurodegeneration (1)
- regulatory T helper cells (1)
- sphingosine 1-phoshate (1)
- sphingosine 1-phosphate (1)
Institute
- Medizin (3)
Sphingosine 1-phosphate (S1P), derived from membrane sphingolipids, is a pleiotropic bioactive lipid mediator capable of evoking complex immune phenomena. Studies have highlighted its importance regarding intracellular signaling cascades as well as membrane-bound S1P receptor (S1PR) engagement in various clinical conditions. In neurological disorders, the S1P–S1PR axis is acknowledged in neurodegenerative, neuroinflammatory, and cerebrovascular disorders. Modulators of S1P signaling have enabled an immense insight into fundamental pathological pathways, which were pivotal in identifying and improving the treatment of human diseases. However, its intricate molecular signaling pathways initiated upon receptor ligation are still poorly elucidated. In this review, the authors highlight the current evidence for S1P signaling in neurodegenerative and neuroinflammatory disorders as well as stroke and present an array of drugs targeting the S1P signaling pathway, which are being tested in clinical trials. Further insights on how the S1P–S1PR axis orchestrates disease initiation, progression, and recovery may hold a remarkable potential regarding therapeutic options in these neurological disorders.
Emerging evidence suggests a complex relationship between sphingosine 1-phosphate (S1P) signaling and stroke. Here, we show the kinetics of S1P in the acute phase of ischemic stroke and highlight accompanying changes in immune cells and S1P receptors (S1PR). Using a C57BL/6 mouse model of middle cerebral artery occlusion (MCAO), we assessed S1P concentrations in the brain, plasma, and spleen. We found a steep S1P gradient from the spleen towards the brain. Results obtained by qPCR suggested that cells expressing the S1PR type 1 (S1P1+) were the predominant population deserting the spleen. Here, we report the cerebral recruitment of T helper (TH) and regulatory T (TREG) cells to the ipsilateral hemisphere, which was associated with differential regulation of cerebral S1PR expression patterns in the brain after MCAO. This study provides insight that the S1P-S1PR axis facilitates splenic T cell egress and is linked to the cerebral recruitment of S1PR+ TH and TREG cells. Further insights by which means the S1P-S1PR-axis orchestrates neuronal positioning may offer new therapeutic perspectives after ischemic stroke.
Beim ischämischen Schlaganfall finden weitreichende systemische immunmodulatorische Anpassungsvorgänge statt. Da Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Signalwege für die Immunzellrekrutierung von hoher Relevanz sind, war angesichts der bekannten immunologischen Veränderungen nach zerebraler Ischämie das Ziel dieser Dissertation die genauen Veränderungen dieses Signalweges zu charakterisieren.
Für diese Charakterisierung wurde ein transientes Fadenokklusionsmodell der A. cerebri media an der Maus verwendet. Die Sphingolipidkonzentrationen wurden drei oder 24 Stunden nach Okklusion in der Milz, im Plasma sowie im Hirngewebe gemessen. Parallel hierzu wurde die Immunzellrekrutierung in die von der Ischämie betroffenen Hemisphäre analysiert.
Zunächst konnte diese Dissertation zeigen, dass in der Akutphase des Schlaganfalls ein S1P-Konzentrationsgradient vorherrscht. Die Milz zeigt hier die niedrigsten Konzentrationen, gefolgt von Plasma und Gehirn. Darüber hinaus besteht auch in der betroffenen Hemisphäre ein S1P-Gradient mit hohen Konzentrationen im Infarktkern, jedoch verminderten Konzentrationen im Periinfarktkortex (PIC).
Zweitens führt eine fokale zerebrale Ischämie zu einer Infiltration von T- und B-Lymphozyten in die ischämische Hemisphäre. Im Gegensatz hierzu kommt es zu einer Schlaganfall-induzierten Lymphopenie im Blut. Hierzu passend konnte ich eine signifikante Abnahme des Gewichts und der B- und T-Lymphozyten der Milz 24 Stunden nach Ischämie nachweisen. Weitere von Immunzellen produzierte Zytokine (IL-6) sowie deren Transkriptionsfaktoren (SPI1, STAT3, FoxP3) zeigten in der Akutphase nach Ischämie ebenfalls eine deutliche Reduktion und wiesen auf die Rekrutierung peripherer Immunzellen (pIZ) aus dem sekundären lymphatischen Organ hin. Folgerichtig waren Leukozyten im Plasma sowohl drei als auch 24 Stunden nach Ischämie signifikant vermehrt, welche insbesondere neutrophilen Granulozyten entsprachen.
Basierend auf der nachgewiesenen Reduktion von T-Helferzellen sowie regulatorischer T-Zellen sowohl in der Milz als auch in der Zirkulation, wurde drittens die Hypothese einer zerebralen Rekrutierung dieser T-Zellpopulationen gemäß dem vorliegenden S1P-Gradienten untersucht. Dabei gelang die Darstellung einer signifikanten Infiltration von CD45+-Zellen in beide Hemisphären, welche insbesondere von T-Helferzellen geprägt war.
Viertens nimmt die S1P-Rezeptor (S1PR)-Expression auf Leukozyten eine bedeutende Stellung in der pIZ-Rekrutierung ein. In diesem Sinne konnte ich zeigen, dass nach zerebraler Ischämie S1P1 signifikant in der Milz vermindert exprimiert wurde. Dieses Ergebnis deutete auf einen Austritt S1P1+ Immunzellen aus der Milz dem etablierten S1P-Gradienten folgend hin. In der ischämischen Hemisphäre hingegen ließ sich ebenfalls eine Herunterregulation der exprimierten mRNA für S1P1 nachweisen, wohingegen S1P2 und S1P3 vermehrt transkribiert wurden. Dieses Ergebnis könnte Folge der mikroglialen Aktivierung sein, die bekanntermaßen mit einer Hochregulation von S1P2 und S1P3 einhergeht.
Abschließend habe ich die Rolle von weiteren Sphingolipiden, u.a. von Ceramiden, untersucht, die einen signifikanten Anstieg in der Milz 24 Stunden nach Ischämie zeigten. Im Gegensatz dazu konnte ich im Gehirn keine Unterschiede der untersuchten Ceramidspezies abgrenzen, sodass in dem hier verwendeten Modell eine Beteiligung an lokalen pathophysiologischen Vorgängen eher unwahrscheinlich erscheint.
Zusammenfassend beschreiben die in dieser Dissertation dargestellten Ergebnisse lokale und systemische Veränderungen des S1P-Signalwegs nach zerebraler Ischämie. Konkordante Veränderungen des Immunsystems deuten auf eine relevante Rolle veränderter S1P-Konzentrationen hin. Weitergehende, funktionelle Untersuchungen der hier beobachteten Ergebnisse müssen die potentielle therapeutische Relevanz für Patienten mit zerebraler Ischämie aufklären.