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Background: About 2000 children and adolescents under the age of 18 are diagnosed with cancer each year in Germany. Because of current medical treatment methods, a high survival rate can be reached for many types of the disease. Nevertheless, patients face a number of long-term effects related to the treatment. As a result, physical and psychological consequences have increasingly become the focus of research in recent years. Social dimensions of health have received little attention in health services research in oncology so far. Yet, there are no robust results that allow an estimation of whether and to what extent the disease and treatment impair the participation of children and adolescents and which factors mediate this effect. Social participation is of great importance especially because interactions with peers and experiences in different areas of life are essential for the development of children and adolescents.
Methods: Data are collected in a longitudinal, prospective, observational multicenter study. For this purpose, all patients and their parents who are being treated for cancer in one of the participating clinics throughout Germany will be interviewed within the first month after diagnosis (t1), after completion of intensive treatment (t2) and half a year after the end of intensive treatment (t3) using standardized questionnaires. Analysis will be done by descriptive and multivariate methods.
Discussion: The results can be used to identify children and adolescents in high-risk situations at an early stage in order to be able to initiate interventions tailored to the needs. Such tailored interventions will finally reduce the risk of impairments in the participation of children and adolescents and increase quality of life.
Trial registration: ClinicalTrials.gov: NCT04101123.
Seit Jahrzehnten finden Kunststoffe aufgrund ihrer vorteilhaften Materialeigenschaften wie z. B. Formbarkeit und im Vergleich zu Glas oder Metall geringe Kosten und leichtes Gewicht, vermehrt Anwendung in allen Bereichen des täglichen Lebens. Einhergehend gelangen Kunststoffe zunehmend in die Umwelt, und reichern sich dort an. Besondere Aufmerksamkeit erfahren Partikel im Größenbereich von 1-1000 µm, sogenanntes Mikroplastik (MP), welches entweder direkt eingetragen wird oder in der Umwelt durch Fragmentierung größerer Plastikteile entsteht. Lange Zeit fokussierte sich die MP Forschung vorrangig auf aquatische Ökosysteme, obwohl Schätzungen davon ausgehen, dass die Kunststoffeinträge in terrestrischen Ökosystemen um ein Vielfaches höher sind. Besonders relevante Eintragspfade sind neben der unsachgemäßen Entsorgung von Abfällen, die landwirtschaftliche Klärschlamm- und Kompostdüngung und der zunehmende Einsatz von Mulchfolien, sowie der im Straßenverkehr generierte Reifenabrieb.
Für eine Abschätzung und Bewertung der MP-Belastung in Böden sind analytische Messungen von MP in Umweltproben essenziell, derzeit jedoch kaum existent, da MP im Boden partikulär und heterogen verteilt vorliegt und deshalb nur schwierig zu detektieren ist. Die für viele Analyseverfahren notwendige Isolation der Kunststoffpartikel, sowie die für repräsentative Messungen erforderliche Aufbereitung großer Probenvolumina stellen besondere analytische Herausforderungen mit großem Kosten- und Zeitaufwand dar. Chromatografische Verfahren finden wenig Anwendung, bieten aber vorteilhafte Voraussetzungen als Screeningverfahren für die Untersuchung von Böden, da sie nicht zwangsweise eine Partikelisolation verlangen, und zudem als Ergebnis einen Massegehalt liefern.
Diese Dissertation zeigt drei Anwendungen Chromatografie basierter Analyseverfahren zur Charakterisierung von MP im Boden. Erstmalig wurde die Thermo-Extraktion-Desorption-Gaschromatografie-Massenspektrometrie (TED-GC/MS) für die Analytik von Reifenabrieb in realen Umweltproben angewandt bei minimaler Probenaufbereitung. Dafür wurde ein Straßenrandboden umfangreich beprobt und analysiert, und es konnte neben der Eignung der analytischen Methode auch eine repräsentative Probenahmestrategie und räumliche Verteilungsmuster von Reifenabrieb im Boden demonstriert werden.
Der zweite Forschungsschwerpunkt lag auf der Methodenentwicklung und validierung eines neuartigen chemischen Extraktionsverfahrens für die Bestimmung von Polyestern in Bodenproben. Das Verfahren basiert auf der hydrolytischen Spaltung von Polyestern in ihre Monomere, deren flüssigchromatografische Abtrennung von Matrixbestandteilen und der Detektion mittels UV-Absorption. Das Verfahren verlangt neben der Extraktion keine weiteren Probenaufbereitungsschritte, ist für unterschiedliche Umweltmatrizes geeignet und ist damit z. B. prädestiniert für den Nachweis von Polyesterfasern auf gedüngten landwirtschaftlichen Flächen.
MP ist nicht nur aufgrund seiner Persistenz problematisch, sondern auch, weil es hydrophobe organische Schadstoffe aus dem Umweltmedium anreichern und transportieren kann. Maßgeblich für das Sorptionsverhalten sind die Materialeigenschaften des zugrunde liegenden Kunststoffes, welche Änderungen durch Alterungsprozessen unterliegen. Der Zusammenhang zwischen Materialalterung und Sorptionsverhalten wurde in früheren Studien kontrovers diskutiert und ist der dritte Teil dieser Arbeit. In einem Sorptionsexperiment konnte mittels Headspace-Gaschromatografie mit Flammenionisations-Detektion die Aufnahme von Aromaten an den Kunststoffen Polypropylen und Polystyrol quantifiziert werden. Die Kunststoffe wurden materialwissenschaftlich charakterisiert, teilweise künstlich gealtert und die daraus resultierende Änderungen der Materialeigenschaften sowie einhergehenden Änderungen des Sorptionsverhaltens erfasst. Dadurch war es möglich den Einfluss einzelner Materialeigenschaften auf das Sorptionsverhalten zu bewerten, Rückschlüsse auf zugrunde liegende Sorptionsmechanismen zu treffen und zu zeigen, dass in vorliegendem Experiment die Polymeralterung bei MP nicht zu einer erhöhten Schadstoffsorption führte.
Driven by globalization, urbanization and climate change, the distribution range of invasive vector species has expanded to previously colder ecoregions. To reduce health-threatening impacts on humans, insect vectors are extensively studied. Population genomics can reveal the genomic basis of adaptation and help to identify emerging trends of vector expansion. By applying whole genome analyses and genotype-environment associations to populations of the main dengue vector Aedes aegypti, sampled along an altitudinal gradient in Nepal (200–1300 m), we identify putatively adaptive traits and describe the species' genomic footprint of climate adaptation to colder ecoregions. We found two differentiated clusters with significantly different allele frequencies in genes associated to climate adaptation between the highland population (1300 m) and all other lowland populations (≤800 m). We revealed nonsynonymous mutations in 13 of the candidate genes associated to either altitude, precipitation or cold tolerance and identified an isolation-by-environment differentiation pattern. Other than the expected gradual differentiation along the altitudinal gradient, our results reveal a distinct genomic differentiation of the highland population. Local high-altitude adaptation could be one explanation of the population's phenotypic cold tolerance. Carrying alleles relevant for survival under colder climate increases the likelihood of this highland population to a worldwide expansion into other colder ecoregions.
Wir werden uns in dieser Arbeit vorwiegend mit einem Modell befassen, das Y. Peres, C. Kenyon, W. Evans und L.J. Schulman 1998 in ihrem Artikel \Broadcasting on trees and the Ising-Modell" eingeführt haben.
In diesem Modell wird ein Signal, das die Werte +1 oder -1 annehmen kann, von der Wurzel eines Baumes aus entlang der Äste eines unendlichgroßen Baumes übertragen. Die Kanten des Baumes agieren dabei als Übertragungskanäle zwischen den Knoten. Jede Kante kann das Signal korrekt übertragen oder es flippen, das heißt, das Vorzeichen des Signals umkehren.
Das Übertragungsverhalten der Kanten ist zufällig. Mit einer festen Wahrscheinlichkeit ϵ, mit 0 < ϵ <= 1/2 , verfälscht eine Kante das Signal. Dies geschieht an allen Kanten unabhängig mit der gleichen Wahrscheinlichkeit. Es stellt sich nun die Frage, wie groß diese Fehlerwahrscheinlichkeit höchstens sein darf, damit das, was in der Krone des Baumes ankommt, noch etwas zu tun hat mit dem, was in der Wurzel eingespeist wird. Mit anderen Worte: Sind die Signale auf Knoten, die einen Abstand >= n von der Wurzel haben, für n -> ∞ asymptotisch unabhängig vom Signal in der Wurzel? Eine Möglichkeit, den Grad der Abhängigkeit zu messen, ist die sogenannte Information, der Kullback-Leibler-Abstand von gemeinsamer Verteilung zur Produkt-Verteilung, die in Definition 16 eingeführt wird.
Wir werden sehen, daß es eine kritische Schwelle ϵc;I für Informationsübertragung gibt. Ist die Fehlerwahrscheinlichkeit größer als ϵc;I , so ist die Information, die zwischen Wurzel und Krone übertragen wird, 0. Ist die Fehlerwahrscheinlichkeit kleiner als ϵc;I , so wird Information übertragen. Dieser kritische Wert ϵc;I hängt nur von der Branching-Number, einer Art mittleren Verzweigungszahl, des Baumes (vgl. Definition 1) ab.
Wir werden sehen, daß das Broadcasting-Modell eine elegante Formulierung eines wohlbekannten Modells, des Ising-Modells, mit freien Randbedingungen, ist.
Im Ising-Modell hat jeder Knoten des Baumes einen "magnetischen" Spin, der entweder +1 oder -1 sein kann. Spins direkt benachbarter Knoten beeinflussen sich, in dem sie versuchen, den gleichen Wert anzunehmen. Diesem Effekt wirkt ein thermischer Einfluß entgegen, der mittels eines als Temperatur bezeichneten Parameters modelliert wird.
Die klassische Frage im Ising-Modell ist, ob Phasenübergang stattfindet. Wir wollen Phasenübergang als das Phänomen verstehen, daß die Wurzel des Baumes die Vorgabe von Randbedingungen auf der Krone des Baumes spürt. Ist dies der Fall, so sagen wir, daß Phasenübergang stattfindet. Auch dies ist eine
Form der gegenseitigen Beeinflussung zwischen Wurzel und Krone des Baumes. Russel Lyons hat 1989 in seinem Artikel \The Ising-Model on trees and treelike Graphs" das Ising-Modell auf Bäumen untersucht und gezeigt, daß es eine kritische Temperatur tc für Phasenübergang gibt. Ist die Temperatur höher als tc, so spürt die Wurzel nichts von den Randbedingungen der Krone; ist die Temperatur geringer als tc, so haben die Randbedingungen Einfluß auf die Wurzel. Auch hier hängt die kritische Temperatur nur von der Branching-Number des Baumes ab.
In der Broadcasting-Formulierung des Modells ist der Fluß von Information ein naheliegendes Werkzeug, um die Beeinflussung von Wurzel und Krone zu messen, in der Ising-Formulierung ist die Existenz von Phasenübergang ein ebenso naheliegendes Werkzeug, ebendiesen Einfluß zu messen.
Wir werden die beiden Arten der Beeinflussung miteinander vergleichen und können zeigen, daß für die Übertragung von Information stets eine stärkere Interaktion zwischen den Knoten notwendig ist, als für den Einfluß der Randbedingungen aus der Krone.
Als letztes Phänomen werden wir untersuchen, ob es einen Pfad im Baum gibt, der in der Wurzel startend nur Knoten gleichen Spins besucht und die unendlich weit entfernte Krone erreicht. Wir bezeichnen dieses Phänomen als Spinperkolation.
Wir werden die Berechnung der kritischen Interaktion für Spinperkolation in einem Bernoulli-Feld auf den Kanten rekapitulieren und dann zeigen, daß die Existenz eines Perkolationspfades nur von der Interaktionsstärke des Modells und nicht von etwaigen Randbedingungen abhängt. Dabei kombinieren wir Ergebnisse aus zwei Arbeiten von Lyons und die Erkenntnis, daß Broadcasting- Modell und freies Ising-Modell identisch sind. Wir erhalten so einen neuen, einfachen Beweis über die kritische Interaktion für Spinperkolation in der Plus-Phase des Ising-Modells, die Lyons bereits in [7] berechnet hat.
Im Rahmen dieser Arbeit möchte ich nun aufzeigen, dass ein Projekt zu Glücksspielen eine „reichhaltige Lernsituation“ darstellen kann, in der die Schüler Raum, Gelegenheit und Anlass haben, Grunderfahrungen mit zufälligen Vorgängen zu machen, darauf aufbauend wichtige Begriffe zu bilden und schließlich wesentliche stochastische Zusammenhänge zu erkennen. Der Projektmethode entsprechend lag ein Großteil meiner Tätigkeiten im Vorfeld in vorbereitenden und planenden Tätigkeiten. Während der Projektdurchführung trat ich als beratender „Hintergrundlehrer“ auf. Die Schüler arbeiteten weitgehend selbstständig. Der Schwerpunkt dieser Arbeit liegt daher auf meinen didaktischen und methodischen Überlegungen zur Vorbereitung des Projekts.
Chronic granulomatous disease (CGD) is a primary immunodeficiency characterized by impaired antimicrobial activity in phagocytic cells. As a monogenic disease affecting the hematopoietic system, CGD is amenable to gene therapy. Indeed in a phase I/II clinical trial, we demonstrated a transient resolution of bacterial and fungal infections. However, the therapeutic benefit was compromised by the occurrence of clonal dominance and malignant transformation demanding alternative vectors with equal efficacy but safety-improved features. In this work we have developed and tested a self-inactivating (SIN) gammaretroviral vector (SINfes.gp91s) containing a codon-optimized transgene (gp91(phox)) under the transcriptional control of a myeloid promoter for the gene therapy of the X-linked form of CGD (X-CGD). Gene-corrected cells protected X-CGD mice from Aspergillus fumigatus challenge at low vector copy numbers. Moreover, the SINfes.gp91s vector generates substantial amounts of superoxide in human cells transplanted into immunodeficient mice. In vitro genotoxicity assays and longitudinal high-throughput integration site analysis in transplanted mice comprising primary and secondary animals for 11 months revealed a safe integration site profile with no signs of clonal dominance.
A wide variety of enzymatic pathways that produce specialized metabolites in bacteria, fungi and plants are known to be encoded in biosynthetic gene clusters. Information about these clusters, pathways and metabolites is currently dispersed throughout the literature, making it difficult to exploit. To facilitate consistent and systematic deposition and retrieval of data on biosynthetic gene clusters, we propose the Minimum Information about a Biosynthetic Gene cluster (MIBiG) data standard.