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Ependymomas encompass a heterogeneous group of central nervous system (CNS) neoplasms that occur along the entire neuroaxis. In recent years, extensive (epi-)genomic profiling efforts have identified several molecular groups of ependymoma that are characterized by distinct molecular alterations and/or patterns. Based on unsupervised visualization of a large cohort of genome-wide DNA methylation data, we identified a highly distinct group of pediatric-type tumors (n = 40) forming a cluster separate from all established CNS tumor types, of which a high proportion were histopathologically diagnosed as ependymoma. RNA sequencing revealed recurrent fusions involving the pleomorphic adenoma gene-like 1 (PLAGL1) gene in 19 of 20 of the samples analyzed, with the most common fusion being EWSR1:PLAGL1 (n = 13). Five tumors showed a PLAGL1:FOXO1 fusion and one a PLAGL1:EP300 fusion. High transcript levels of PLAGL1 were noted in these tumors, with concurrent overexpression of the imprinted genes H19 and IGF2, which are regulated by PLAGL1. Histopathological review of cases with sufficient material (n = 16) demonstrated a broad morphological spectrum of tumors with predominant ependymoma-like features. Immunohistochemically, tumors were GFAP positive and OLIG2- and SOX10 negative. In 3/16 of the cases, a dot-like positivity for EMA was detected. All tumors in our series were located in the supratentorial compartment. Median age of the patients at the time of diagnosis was 6.2 years. Median progression-free survival was 35 months (for 11 patients with data available). In summary, our findings suggest the existence of a novel group of supratentorial neuroepithelial tumors that are characterized by recurrent PLAGL1 fusions and enriched for pediatric patients.
TMEM70 is involved in the biogenesis of mitochondrial ATP synthase and mutations in the TMEM70 gene impair oxidative phosphorylation. Herein, we report on pathology and treatment of ATP synthase deficiency in four siblings. A consanguineous family of Roma (Gipsy) ethnic origin gave birth to 6 children of which 4 were affected presenting with dysmorphic features, failure to thrive, cardiomyopathy, metabolic crises, and 3-methylglutaconic aciduria as clinical symptoms. Genetic testing revealed a homozygous mutation (c.317-2A>G) in the TMEM70 gene. While light microscopy was unremarkable, ultrastructural investigation of muscle tissue revealed accumulation of swollen degenerated mitochondria with lipid crystalloid inclusions, cristae aggregation, and exocytosis of mitochondrial material. Biochemical analysis of mitochondrial complexes showed an almost complete ATP synthase deficiency. Despite harbouring the same mutation, the clinical outcome in the four siblings was different. Two children died within 60 h after birth; the other two had recurrent life-threatening metabolic crises but were successfully managed with supplementation of anaplerotic amino acids, lipids, and symptomatic treatment during metabolic crisis. In summary, TMEM70 mutations can cause distinct ultrastructural mitochondrial degeneration and almost complete deficiency of ATP synthase but are still amenable to treatment.
Background: Molecular hydrogen (H2) is an attractive future energy carrier to replace fossil fuels. Biologically and sustainably produced H2 could contribute significantly to the future energy mix. However, biological H2 production methods are faced with multiple barriers including substrate cost, low production rates, and low yields. The C1 compound formate is a promising substrate for biological H2 production, as it can be produced itself from various sources including electrochemical reduction of CO2 or from synthesis gas. Many microbes that can produce H2 from formate have been isolated; however, in most cases H2 production rates cannot compete with other H2 production methods.
Results: We established a formate-based H2 production method utilizing the acetogenic bacterium Acetobacterium woodii. This organism can use formate as sole energy and carbon source and possesses a novel enzyme complex, the hydrogen-dependent CO2 reductase that catalyzes oxidation of formate to H2 and CO2. Cell suspensions reached specific formate-dependent H2 production rates of 71 mmol g protein −1 h−1 (30.5 mmol g CDW −1 h−1) and maximum volumetric H2 evolution rates of 79 mmol L−1 h−1. Using growing cells in a two-step closed batch fermentation, specific H2 production rates reached 66 mmol g CDW −1 h−1 with a volumetric H2 evolution rate of 7.9 mmol L−1 h−1. Acetate was the major side product that decreased the H2 yield. We demonstrate that inhibition of the energy metabolism by addition of a sodium ionophore is suitable to completely abolish acetate formation. Under these conditions, yields up to 1 mol H2 per mol formate were achieved. The same ionophore can be used in cultures utilizing formate as specific switch from a growing phase to a H2 production phase.
Conclusions: Acetobacterium woodii reached one of the highest formate-dependent specific H2 productivity rates at ambient temperatures reported so far for an organism without genetic modification and converted the substrate exclusively to H2. This makes this organism a very promising candidate for sustainable H2 production and, because of the reversibility of the A. woodii enzyme, also a candidate for reversible H2 storage.
In dieser Dissertation werden die Erfahrungen mit verschiedenen Präparationsmethoden für CH-Kavitäten beschrieben, um die Leistung der Kavitäten nach der Herstellung weiter zu steigern. Die Leistung wird anhand von zwei wichtigen HF-Parametern bewertet:
dem elektrischen Feld Ea und der intrinsischen Güte Q0. Im Gegensatz zu normalleitenden (NC) Kavitäten kann die intrinsische Güte von supraleitenden (SC) Kavitäten mit zunehmendem elektrischem Feld erheblich variieren. Das optimale Ergebnis für die Kavitätenpräparation ist die Erhöhung des maximalen elektrischen Feldes unter Beibehaltung eines höheren Q0 über die gesamte Feldspanne. Da Q0 umgekehrt proportional zu den Kavitätsverlusten ist, reduziert eine Erhöhung des Qualitätsfaktors die Kryoverluste für den Betrieb bei gegebenem Feldniveau. Die Entwicklung der Kavitätenperformanz im Verlauf dieser Arbeit dargestellt.
Die meisten SC-Kavitäten sind elliptische Strukturen, welche bei hoher Geschwindigkeit und Tastrate angewendet werden. Die Präparationsmethoden wurden daher überwiegend auf diese Strukturen angewandt und optimiert. Diese Arbeit konzentriert sich auf die Umsetzung der zuverlässigsten und vielversprechendsten Oberflächenbehandlungen mittels des ersten vom IAP entwickelten SC 360MHz CH-Prototyps. Diese Kavität wies nach 11 Jahren Lagerung eine verminderte Leistung auf, welche mit Röntgenstrahlung bei bereits niedrigen elektrischen Feldern einherging. Dies deutet auf eine unbeabsichtigte Belüftung mit normaler Luft hin, durch die Partikel eingeführt wurden, die als verstärkende Quellen von Elektronen fungierten. Außerdem musste der Leistungskoppler aufgrund einer starken Überkopplung neu ausgelegt werden.
Die Kavität wurde für 48 Stunden bei 120◦ C mittels Heizbändern in der Experimentierhalle des IAP’s ausgeheizt, was zu einer Verbesserung des Qualitätsfaktors bei niedrigen Werten und zu einer Verkürzung der für die Konditionierung von Multipacting-Barrieren erforderlichen Zeit führte. Allerdings wurde durch diese Behandlung das maximale erreichbare elektrische Feld weiter verringert. Die Verbesserung der Güte ist auf das Ausgasen der Kohlenwasserstoffe während des Backvorgangs zurückzuführen. Die negative Auswirkung auf das maximale elektrische Feld ist weniger auf das Backen selbst zurückzuführen als auf den Transport der Kavität und die verwendeten Vakuumkomponenten, die in der Versuchshalle gelagert sind.
Die beobachtete Leistungseinschränkung lässt sich hauptsächlich durch Partikel im Inneren des Resonators erklären, da Feldemission bei niedrigen Feldstärken auftrat. Eine Hochdruckspülung mit ultrareinem Wasser (HPR) ist das Standardverfahren, um nach Behandlungen, bei denen das Risiko einer Oberflächenkontamination besteht, eine hohe Reinheit der inneren Oberflächen zu erreichen. Die HPR wurde in Zusammenarbeit mit dem Helmholtz-Institut-Mainz und der Gesellschaft für Schwerionenforschung geplant und durchgeführt. Der Resonator zeigte bereits während der Messung der Q-E-Kurve eine Zunahme der transmittierten Leistung bei konstanter Vorwärtsleistung, was vor der HPR nicht der Fall war. Bei der CW-HF-Konditionierung zeigte die Kavität den höchsten Gradienten bei einem deutlich schwächeren Q-Abfall bei hohen Feldstärken.
Sowohl bei der Messung von 2008 als auch bei der beschriebenen Messung wurde die Kavität mit einer HPR-Behandlung fertiggestellt, aber für die HPR-Behandlung bei HIM in Mainz wurden einige Anpassungen vorbereitet. Der CH Prototyp verfügt über keine zusätzlichen Spülports und wurde daher mit zwei verschiedenen Düsen mit unterschiedlichen Sprühwinkeln gespült, um die erreichbaren inneren Resonatorflächen zu maximieren. Die Verwendung mehrerer Sprühwinkel könnte auch für CH-Kavitäten mit Spülöffnungen von Vorteil sein und sollte für zukünftige HPR-Anwendungen in Betracht gezogen werden.
Die Heliumbehandlung wurde am CH-Prototyp 2,5 Stunden lang durchgeführt und lieferte vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf die Güte und die Gradientenoptimierung.
Während dieses Prozesses wurde die emittierte Röntgenstrahlung in Richtung am Arbeitsplatzs gemessen und zeigte starke zeitabhängige Fluktuationen. Dies deutete auf die Beseitigung von Partikeln hin und wurde anschließend durch einen Anstieg des elektrischen Feldes von 8,4 auf 8,7 MV/m bestätigt. Eine unerwartete Auswirkung wurde bei der Q-Steigung im mittleren bis hohen Feld festgestellt, bei der der Qualitätsfaktor im Vergleich zum HF-konditionierten Fall eine Erhöhung von 5% oberhalb von 2MV/m aufwies. Dieser systematische Anstieg wurde für diesen Beschleuniger vor der Behandlung bisher nicht beobachtet. Stickstoffgedopte Kavitäten zeigen ein ähnliches Verhalten, bei dem Wechselwirkungen innerhalb der Oxidschicht mit Änderungen der Qualitätsfaktoren korreliert sind. Da Helium ein nicht reaktives Element ist, sind mögliche Erklärungen für diesen Effekt der Sputterprozess und die Einlagerung von Helium innerhalb der Oberfläche. Eine Serie von Heliumbehandlungen ist geplant, um ein optimiertes und sicheres Rezept für CH-Kavitäten zu finden. Die Q-E-Messung nach der Abkühlung und vor der Behandlung wird auch zeigen, ob der Leistungsgewinn durch ein Aufwärmen auf Raumtemperatur beeinträchtigt wird.
Die in dieser Arbeit skizzierte Behandlungssequenz wird für CH-Kavitäten dringend empfohlen. Das Ausheizen hat sich bei der Verringerung des Multipactings and der Güteabnahme bei hohen Feldern als wirksam erwiesen und bleibt von der anschließenden HPR unbeeinflusst. In dieser Arbeit wurden keine negativen Auswirkungen der HPR auf das Multipactingverhalten festgestellt. Anschließend wird eine CW-HF-Konditionierung durchgeführt, bis keine weitere Leistungszunahme der Kavität mehr zu verzeichnen ist.
Wenn die Kavität immer noch durch Feldemission begrenzt ist, sollte eine Wiederholung der HPR-Behandlung in Betracht gezogen werden, da bei sorgfältiger Durchführung der HPR keine der bisherig gefertigten CH-Kavitäten hierdurch begrenzt war. Es ist auch anzumerken, dass die Heliumbehandlung nur an der 360MHz CH-Kavität durchgeführt wurde, als diese eine geringe Strahlung durch Feldemission aufwies. Das Risiko des Heliumprocessing an CH-Kavitäten unter starker Feldemission ist unbekannt. Es ist zu erwarten, dass die Elektronenströme und damit die Ionenbeschusslawinen zunehmen und ein größeres Risiko für die Beschädigung von der Komponenten darstellen. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand sollte die Heliumbehandlung nur für gut vorbereitete Kavitäten mit minimaler Feldemission in Betracht gezogen werden.