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Das Ziel des adaptiven Entwurfs von Substanzbibliotheken ist es, die vollständige biologische Testung einer molekularen Screeningbibliothek zu vermeiden. Stattdessen erfolgt, geleitet durch Optimierungsalgorithmen, eine "intelligente" Navigation durch den chemischen Raum, um so bevorzugt Substanzen mit gewünschten Eigenschaften auszuwählen. In einer retrospektiven Studie wurden die Optimierungsalgorithmen "Zufallssuche", "Simulated Annealing", "Evolutionsstrategie" und "Partikelschwarmoptimierung" im Hinblick auf den Entwurf von Bibliotheken von Serinproteaseinhibitoren systematischen verglichen. Die Gesamtzahl verfügbarer Substanztestungen wurde auf 300 beschränkt, um Laborbedingungen zu simulieren. Als Ergebnis zeigten sich besonders die Evolutionsstrategien für einen Einsatz in einer Niedrigdurchsatzscreening-Kampagne geeignet, da diese effizient mit großen Populationen und wenigen Iterationen arbeiteten. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt den erfolgreichen Entwurf einer fokussierten Bibliothek von RNA-Liganden. In einer hybriden, prospektiven Optimierungsstudie wurden nach dem Vorbild einer iterativen Niedrigdurchsatzscreening-Kampagne vom Computer vorgeschlagene Moleküle im Labor getestet. Die Substanzen wurden auf Inhibition einer spezifischen molekularen Wechselwirkung im Replikationszyklus von HIV getestet (Tat-TAR-Interaktion). In vier Generationen wurden 9 von 170 untersuchten Verbindungen positiv auf Inhibition der Tat-TAR-Interaktion getestet (Trefferquote: 5,3%), wobei lediglich 0,089% der Verbindungen der Screeningbibliothek untersucht wurden. Die zwei potentesten Kandidaten wiesen einen IC50 von 51 uM bzw. 116 uM auf.
Ependymomas encompass a heterogeneous group of central nervous system (CNS) neoplasms that occur along the entire neuroaxis. In recent years, extensive (epi-)genomic profiling efforts have identified several molecular groups of ependymoma that are characterized by distinct molecular alterations and/or patterns. Based on unsupervised visualization of a large cohort of genome-wide DNA methylation data, we identified a highly distinct group of pediatric-type tumors (n = 40) forming a cluster separate from all established CNS tumor types, of which a high proportion were histopathologically diagnosed as ependymoma. RNA sequencing revealed recurrent fusions involving the pleomorphic adenoma gene-like 1 (PLAGL1) gene in 19 of 20 of the samples analyzed, with the most common fusion being EWSR1:PLAGL1 (n = 13). Five tumors showed a PLAGL1:FOXO1 fusion and one a PLAGL1:EP300 fusion. High transcript levels of PLAGL1 were noted in these tumors, with concurrent overexpression of the imprinted genes H19 and IGF2, which are regulated by PLAGL1. Histopathological review of cases with sufficient material (n = 16) demonstrated a broad morphological spectrum of tumors with predominant ependymoma-like features. Immunohistochemically, tumors were GFAP positive and OLIG2- and SOX10 negative. In 3/16 of the cases, a dot-like positivity for EMA was detected. All tumors in our series were located in the supratentorial compartment. Median age of the patients at the time of diagnosis was 6.2 years. Median progression-free survival was 35 months (for 11 patients with data available). In summary, our findings suggest the existence of a novel group of supratentorial neuroepithelial tumors that are characterized by recurrent PLAGL1 fusions and enriched for pediatric patients.