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Hintergrund: Die leichte kognitive Störung (engl. Mild cognitive impariment, MCI) ist ein wichtiges nicht-motorisches Symptom der Parkinson-Krankheit (PD) und ein Hochrisiko-Zustand für die Entwicklung einer Parkinson-Demenz (PDD).
Die Etablierung von Biomarkern für ein MCI bei PD-Patienten (PD-MCI) könnte sowohl die Diagnosestellung als auch das Therapiemonitoring verbessern.
Ziel: Es ist bekannt, dass PDD-Patienten im Vergleich zu PD-Patienten ohne kognitive Beeinträchtigung (engl. PD normal cognition, PD-NC) in der strukturellen Magnetresonanztomographie (MRT) eine ausgeprägte kortikale und subkortikale Hirnatrophie aufweisen. Die Datenlage für Patienten mit PD-MCI ist deutlich heterogener, zudem wurden bisher vor allem de novo-Patienten untersucht. Mittels longitudinaler struktureller MRT soll in dieser multizentrischen Studie herausgefunden werden, ob der beginnende kognitive Abbau von Parkinson-Patienten im mittleren Krankheitsstadium ebenfalls mit Volumenänderungen kritischer Hirnstrukturen assoziiert ist. Die Hypothese ist, dass Patienten mit PD-MCI sich durch eine reduzierte mittlere kortikale Dicke sowie durch die Atrophie des Hippocampus und ggf. weiterer subkortikaler Strukturen von PD-NC-Patienten und von gesunden Kontrollen (engl. healthy controls, HC) unterscheiden.
Methode: 59 Patienten mit PD-NC, 49 Patienten mit PD-MCI sowie 59 HC erhielten zu Beginn der Studie und nach 12 Monaten eine ausführliche neuropsychologische Testung und eine strukturelle MRT-Untersuchung. Die MRT-Daten wurden mit der Freesurfer-Software automatisiert segmentiert, die mittlere kortikale Dicke sowie subkortikale Volumina und deren Atrophieraten berechnet und Gruppenvergleiche angestellt.
Ergebnisse: Verglichen mit HC zeigte sich bei Patienten mit PD-MCI eine signifikant geringere mittlere kortikale Dicke sowie ein reduziertes Volumen des linken Thalamus, des Hippocampus und des Nucleus caudatus. Zwischen Patienten mit PD-MCI und PD-NC fanden sich dagegen keine signifikanten Volumenunterschiede. Für kognitiv beeinträchtigte PD-Patienten zeigte sich über 12 Monate eine signifikant höhere Atrophierate des rechten Thalamus, sowohl verglichen mit kognitiv unauffälligen PD-Patienten als auch verglichen mit HC.
Für alle anderen untersuchten Strukturen unterschieden sich die Atrophieraten zwischen allen drei Gruppen nicht signifikant.
Schlussfolgerung: PD-MCI ist im mittleren Stadium der Parkinson-Krankheit mit einer reduzierten kortikalen Dicke sowie einer die Altersnorm überschreitenden Atrophie des Thalamus, des Hippocampus und des Striatums assoziiert.
Aufgrund der geringen Volumenunterschiede zwischen den einzelnen Gruppen und der hohen interindividuellen Variabilität ist die Sensitivität der Methode allerdings nicht ausreichend, um MR-basiert zwischen Parkinson-Patienten mit MCI und solchen mit normaler Kognition zu unterscheiden.
Cancer therapies have experienced significant advances in recent years. While conventional cytotoxic chemotherapy has long been the cornerstone for the treatment of many tumor entities, uprising immunotherapies have revolutionized the therapeutic landscape. Among them, immune checkpoint inhibitors (ICIs) with their demonstrated increased overall survival rates and response rates in cancer patients are now FDA-approved for metastatic melanoma and multiple other malignancies. Despite their clinical benefit in cancer therapies, ICIs can induce unique autoimmune-like toxicities known as immune-related adverse events (irAEs), which can involve any organ system including the nervous system. Although neurotoxicities are rare complications of ICI therapy they are often severe and can lead to long-term disability or even death if left untreated.
Neurological irAEs exhibit a broad spectrum of clinical presentations affecting the entire nervous system. Diagnosing neurological irAEs is often challenging as symptoms and laboratory findings can be uncharacteristic for common neurological disorders and clinical experience with ICI-mediated toxicities is still limited. In light of expanding clinical indications for ICIs, physicians will encounter ICI-mediated neurotoxicities more frequently. Thus, thorough characterizations of the diverse set of neurological irAEs are essential for optimal patient care, the prevention of severe ICI-mediated complications, and the development of diagnostic and therapeutic algorithms. This work portrays the clinical presentation, management and outcome of neurological irAEs following ICI therapies.
Patients with neurotoxicities related to ICIs who presented at the Yale New Haven Hospital between January 2014 and June 2018 were retrospectively identified from the quality control database. A comprehensive chart review was performed and data regarding patient demographics, medical history, ICI regimen and neurotoxicity were recorded. In total, 18 patients with neurological irAEs following ICI therapy for melanoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, and Merkel-cell carcinoma were identified. Neurotoxicities included central nervous system disorders comprising central demyelinating disorder,autoimmune encephalitis predominantly affecting the grey matter, and aseptic meningitis. Peripheral nervous system toxicities included sensorimotor polyneuropathy and myasthenia gravis. Cases of hypophysitis were also recorded. Time to onset of neurological irAEs ranged from 1 to72 weeks with a median of five weeks. In all patients ICIs were held and steroids initiated. Additional immunomodulatory therapies were required in nine patients. Sixteen of 18 patients showed neurological improvement. Fourteen patients had highgrade neurotoxicity (grade 3-4), six of whom deceased due to cancer progression, while none of the low-grade neurotoxicity patients (grade 1-2) died. High-grade neurotoxicity was identified as a negative prognostic marker for overall survival (p = 0.046).
This work shows that neurotoxicities present early-onset, rapidly progressive complications of ICIs with a broad spectrum of clinical phenotypes affecting the central nervous system, peripheral nervous system, and neuroendocrine system. A high index of caution for neurological irAEs is warranted throughout ICI therapy as timely diagnosis and management can reduce morbidity and mortality. Randomized clinical trials are needed to develop standardized diagnostic and therapeutic algorithms of ICI-induced neurotoxicities.