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Immunsuppressiva sind essentiell für die allogene Organtransplantation. Graff et al konnten in drei vorangegangenen Studien zeigen, dass Immunsuppressiva zu einer verstärkten Thrombozytenaktivierung führen. Diese ist für die verschiedenen Substanzen unterschiedlich stark ausgeprägt. Eine verstärkte Thrombozytenaktivierung könnte zu vermehrten kardiovaskulären Ereignissen führen. Insbesondere bei nierentransplantierten Patienten ist das kardiovaskuläre Risiko ohnehin deutlich erhöht. Es stellt sich die Frage ob diese medikamentös induzierte Plättchenaktivierung als Ko-Faktor kardiovaskulärer Ereignisse bei nierentransplantierten anzusehen ist. Im Vorfeld dieser Studie wurden in den Studien NTX, RAPA und PLANT bei insgesamt 176 nierentransplantierten Patienten mit einer Mono-Immunsuppression flowzytometrische Plättchenfunktionsmessungen durchgeführt, dabei wurden insbesondere der Degranulationsmarker CD62 und der aktivierte GP IIb/IIIa-Rezeptor PAC-1 gemessen. Diese Ergebnisse wurden in Relation zum Mittelwert der jeweiligen Kontrollgruppen gesetzt: Messwert(Patient) / Mittelwert(Gesunde_Kontrolle) Diese relativen Plättchenfunktionswerte waren zwischen den Studien vergleichbar. Des Weiteren wurden epidemiologische Eckdaten und klinische Endpunkte bis zu 5 Jahre nach der Thrombozytenmessung erfasst, im Mittel 3,7 Jahre. Aufgrund des Studiendesigns der vorangegangenen Studien wurde hier ein Kollektiv mit relativ niedrigem kardiovaskulärem Risiko untersucht, jedoch sollte durch diese Reduktion klassischer Risikofaktoren der Einfluss der Plättchenaktivität besser sichtbar sein. Die retrospektive Analyse untersuchte ob die Plättchenfunktionsparameter CD62 und PAC-1 als prädiktiver Marker für kardiovaskuläre Ereignisse geeignet sind. Insgesamt traten seit den Messungen 21 kardiovaskuläre Ereignisse auf, davon 9 akute. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Werten bei Patienten mit Ereignissen und denen ohne Ereignis: Bei CD62 (baseline) lag der Mittelwert bei 2,82±1,9 mit Ereignis vs. 2,73±1,47 ohne, für PAC-1 bei 1,76 ±1,97 vs. 1,93±1,53. Nach Aktivierung mit TRAP lag der Mittelwert für CD62 bei Ereignispatienten bei 1,57±0,88 vs. 1,76±0,83, für PAC-1 bei 1,56±1,65 vs. 1,44±1,04. In einem weiteren Schritt wurden die Patienten nach dem Ausmaß der Plättchenaktivierung klassifiziert, als Cut-Off-Werte wurden die Mittelwerte und Mediane der jeweiligen Plättchenfunktion aller Patienten gewählt, ferner noch willkürlich eine 3- bzw 5-fache Aktivierung gegenüber den gesunden Kontrollen. Hierbei wurden in den Gruppen mit hohen Funktionswerten nicht signifikant mehr Ereignisse beobachtet als in den Gruppen mit niedrigen Werten. In einer daraufhin durchgeführten Time-to-event-Analyse nach Kaplan-Meyer zeigte sich allerdings für CD62 (baseline) > 5 ein früheres Eintreten kardiovaskulärer Ereignisse, im Mittel 47,6 vs. 69,9 Monate, p = 0,05. Als Risikofaktoren in dieser Studie erwiesen sich insbesondere das Alter und das Alter bei Transplantation, letzteres erwies sich in einer logistischen Regressionsanalyse als der wichtigster Faktor. Dies ist nach unserem Wissen die erste Untersuchung, die den prädiktiven Wert von Thrombozyten-gebundenem CD62 sowie von PAC-1 für kardiovaskuläre Ereignisse evaluiert. Es ergibt sich kein Hinweis, dass diese Marker einen prädiktiven Wert haben. Somit erscheint auch eine direkte pharmakologische Beeinflussung der Thrombozytenfunktion oder eine Veränderung der Immunsuppression nicht wegweisend, um die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei nierentransplantierten Patienten zu senken.
Auswirkungen einer Mutation des Adhäsionrezeptors PSGL-1 bei humanen neutrophilen Granulozyten
(2009)
Der VNTR Polymorphismus des PSGL-1 ist schon seit längerer Zeit Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen. Der Rezeptor weist je nach Genotyp eine unterschiedliche Länge auf. Dabei ist der Rezeptor mit dem Allel A der längste, das C-Allel weist phänotypisch den kürzesten Rezeptor auf. Der Rezeptor mit dem B-Allel liegt mit der Länge in der Mitte der drei Rezeptoren. In dieser Studie wurde das Roll- und das Adhäsionsverhalten von Leukozyten mit den Genotypen AA bzw. BB mit Hilfe eines Flusskammermodells untersucht. Dieses Verhalten kommt im Rahmen der Bindung zustande, welche P-Selektin und PSGL-1 miteinander eingehen. Das Blut von acht Probanden wurde untersucht, vier Probanden wiesen den Genotyp AA, die anderen vier den Genotyp BB auf. Die Leukozyten wurden aus dem Vollblut isoliert, verdünnt und in das Flusskammermodell eingespeist. Die verdünnte Zellsuspension wurde mittels einer Pumpe über ein Schlauchsystem durch eine Messkammer befördert, welche im Vorfeld mit P-Selektin beschichtet wurde. Dort konnten die Zellen mikroskopisch untersucht und videotechnisch dokumentiert werden. Anschließend konnte die Rollgeschwindigkeit der neutrophilen Granulozyten und die Anzahl der adhärenten Zellen an der Oberfläche durch Computerprogramme ermittelt werden. Als Resultat ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen der Rollgeschwindigkeit der Zellen des Genotyps AA und der Zellen des Genotyps BB. Dabei wiesen die Zellen mit dem B-Allel wegen der geringeren Länge des PSGL-1 eine höhere Rollgeschwindigkeit auf, als die Zellen mit dem AAllel, deren PSGL-1 länger ist. Zudem blieben signifikant weniger Leukozyten mit dem BAllel an der Oberfläche haften als die Leukozyten der anderen Gruppe. Daraus lässt sich schließen, dass die Bindungskraft zwischen PSGL-1 und PSelektin von der Länge des PSGL-1 abhängig ist. Der kürzere Rezeptor (B-Allel des PSGL-1) weist also eine geringere Bindungskraft auf als der längere Rezeptor (A-Allel des PSGL-1). Die Bindung zwischen PSGL-1 und PSelektin lässt sich wahrscheinlich pharmakologisch beeinflussen. Es wurden Antikörper entwickelt, die in klinischen Studien Erfolg versprechende Ansätze bei der Entzündungshemmung gezeigt haben. Die aktuelle Literatur zu klinisch pharmakologischen Behandlungsansätzen wurde in dieser Arbeit diskutiert.