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BACKGROUND: hysical activity exerts a variety of long-term health benefits in older adults. In particular, it is assumed to be a protective factor against cognitive decline and dementia.
METHODS/DESIGN: Randomised controlled assessor blinded 2-armed trial (n = 60) to explore the exercise- induced neuroprotective and metabolic effects on the brain in cognitively healthy older adults. Participants (age ≥ 65), recruited within the setting of assisted living facilities and newspaper advertisements are allocated to a 12-week individualised aerobic exercise programme intervention or a 12-week waiting control group. Total follow-up is 24 weeks. The main outcome is the change in cerebral metabolism as assessed with Magnetic Resonance Spectroscopic Imaging reflecting changes of cerebral N-acetyl-aspartate and of markers of neuronal energy reserve. Imaging also measures changes in cortical grey matter volume. Secondary outcomes include a broad range of psychometric (cognition) and movement-related parameters such as nutrition, history of physical activity, history of pain and functional diagnostics. Participants are allocated to either the intervention or control group using a computer-generated randomisation sequence. The exercise physiologist in charge of training opens sealed and opaque envelopes and informs participants about group allocation. For organisational reasons, he schedules the participants for upcoming assessments and exercise in groups of five. All assessors and study personal other than exercise physiologists are blinded.
DISCUSSION: Magnetic Resonance Spectroscopic Imaging gives a deeper insight into mechanisms of exercise-induced changes in brain metabolism. As follow-up lasts for 6 months, this study is able to explore the mid-term cerebral metabolic effects of physical activity assuming that an individually tailored aerobic ergometer training has the potential to counteract brain ageing.
NCT02343029 (clinicaltrials.gov; 12 January 2015).
Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) are neurodegenerative disorders, caused or modified by an unstable CAG-repeat expansion in the SCA2 gene, which encodes a polyglutamine (polyQ) domain expansion in ataxin-2 (ATXN2). ATXN2 is an RNA-binding protein and interacts with the poly(A)-binding protein PABPC1, localizing to ribosomes at the rough endoplasmic reticulum. Under cell stress, ATXN2, PABPC1 and small ribosomal subunits are relocated to stress granules, where mRNAs are protected from translation and from degradation. It is unknown whether ATXN2 associates preferentially with specific mRNAs or how it modulates RNA processing. Here, we investigated the RNA profile of the liver and cerebellum from Atxn2 knockout (Atxn2−/−) mice at two adult ages, employing oligonucleotide microarrays. Prominent increases were observed for Lsm12/Paip1 (>2-fold), translation modulators known as protein interactor/competitor of ATXN2 and for Plin3/Mttp (>1.3-fold), known as apolipoprotein modulators in agreement with the hepatosteatosis phenotype of the Atxn2−/− mice. Consistent modest upregulations were also observed for many factors in the ribosome and the translation/secretion apparatus. Quantitative reverse transcriptase PCR in liver tissue validated >1.2-fold upregulations for the ribosomal biogenesis modulator Nop10, the ribosomal components Rps10, Rps18, Rpl14, Rpl18, Gnb2l1, the translation initiation factors Eif2s2, Eif3s6, Eif4b, Pabpc1 and the rER translocase factors Srp14, Ssr1, Sec61b. Quantitative immunoblots substantiated the increased abundance of NOP10, RPS3, RPS6, RPS10, RPS18, GNB2L1 in SDS protein fractions, and of PABPC1. In mouse embryonal fibroblasts, ATXN2 absence also enhanced phosphorylation of the ribosomal protein S6 during growth stimulation, while impairing the rate of overall protein synthesis rates, suggesting a block between the enhanced translation drive and the impaired execution. Thus, the physiological role of ATXN2 subtly modifies the abundance of cellular translation factors as well as global translation.
O artigo toma as críticas ao entrelaçamento entre direito e violência como um ponto de partida para explorar a possibilidade de um "tertiumdo direito". Desse modo, busca superar a suposição dicotômica básica que enxerga o direito sempre oscilando entre uma apologia à violência, de um lado, e uma utopia da razão, de outro. O texto analisa a possibilidade dessetertium, uma "força legal" além da violência legal e da razão legal, em quatro passos, recorrendo ao trabalho de Jacques Derrida e de autores da primeira geração da Escola de Frankfurt, em particular, de Theodor Adorno e Walter Benjamin. Argumenta que, em um primeiro passo, o direito precisa ser dissociado do Estado. A violência jurídica, entretanto, não se origina apenas do laço entre direito e poder de Estado. O direito é em si mesmo violento, mesmo quando não é direito de Estado. O segundo passo da crítica legal consiste, portanto, na recordação da violência do direito, seguido por um terceiro, que pede a transformação da violência em força. Essas três instâncias da crítica são as precondições para um passo último e essencial, de acordo com o qual a crítica do direito deve facilitar a transcendência da violência jurídica, tomando o direito e a sua promessa de justiça ao pé da letra com a finalidade de voltar essa promessa contra o próprio direito.
Das Verhältnis von Zwangsvollstreckungs- und Verfassungsrecht ist nicht nur in Deutschland ein aktuelles Thema in der zivilprozessualen, verfassungsrechtlichen und (verfahrens-) rechtspolitischen Diskussion, wie die vorliegende Themenwahl der o.g. Jahrestagung der International Association of Procedural Law (IAPL) belegt. Ein Ausschnitt aus dieser Gesamtthematik ist Gegenstand dieses Nationalberichts aus der Perspektive des deutschen (Verfahrens-) Rechts, der unter dem Generalhema „Verfassung, Grundrechte und Vollstreckungsrecht“ insbesondere das „Spannungsverhältnis“ der kollidierenden Grundrechte von Vollstreckungsschuldner und -gläubiger behandelt.
Diese Dissertation befasst sich mit den Auswirkungen von nicht letalen Dosen von Neonikotinoiden auf Bienen. Neonikotinoide stellen eine Klasse von Insektiziden dar, die auf den nikotinischen Acetylcholin Rezeptor wirken. In dieser Dissertation wurden die Neonikotinoide Imidacloprid, Clothianidin und Thiacloprid benutzt. Die beiden erst genannten unterliegen zum Zeitpunkt des Verfassens dieser Arbeit einem temporären Verkaufs- und Ausbringungs-Stopp. Damit sind die Ergebnisse dieser Arbeit wichtig für die Bewertung der Gefahren von Neonikotinoiden. Neonikotinoide werden im großen Maße in der Landwirtschaft als Spritzmittel und Saatgutbeize eingesetzt. Dabei können sie in Rückständen von Bienen beim Sammeln von Nektar und Pollen aufgenommen und zum Stock gebracht werden. Um einen weiten Blick auf die Auswirkungen der Stoffe zu werfen wurden deshalb Experimente an einzelnen Sammlerinnen durchgeführt, ebenso wie an Bienenvölkern, bei denen die Substanzen verfüttert wurden. Als neuronal aktive Substanzen können sie die normale Funktion des Nervensystems von Bienen beeinflussen, was Veränderungen im Verhalten hervorrufen kann. Dies zeigt sich in Veränderungen in der Bewegung, Orientierung oder auch Interaktion mit anderen Bienen. Die Wirkung am Rezeptor variiert, trotz gleichen molekularen Ziels, stark zwischen den verwendeten Neonikotinoiden. Clothianidin wurde als Agonist beschrieben, der sogar stärkere Ströme als Acetylcholin bei gleicher Konzentration hervorrufen kann. Imidacloprid dagegen wurde bereits als partieller Agonist beschrieben, der geringere Ströme über den Rezeptor auslöst. In dieser Arbeit wurde ein erster Versuch durchgeführt um Thiacloprid ebenfalls als Agonist am nikotinischen Acetylcholin Rezeptor der Biene zu beschreiben. Hierbei wurde an einer Zelle in Kultur ein geringerer Strom ausgelöst.
Bienenvölker wurden unter kontrollierten Bedingungen gehalten, bei denen je eins der Neonikotinoide Clothianidin, Imidacloprid oder Thiacloprid in das Futter gemischt wurden. Hierfür wurden Dosen gewählt, bei denen davon ausgegangen werden konnte, dass keine akute Beeinflussung der Sammlerinnen bestand. Es konnte festgestellt werden, dass chronisches Füttern mit einer Zuckerlösung mit 8,876 mg/kg Thiacloprid zu einer verringerten Sammelleistung führte. Ebenso wurde die Entwicklung der Eier stark eingeschränkt, wobei die Königin weiterhin Eier legte. Es konnten nur vereinzelte verdeckelte Brutzellen, die ein spätes Entwicklungsstadium der Bienen darstellen, gefunden werden. Damit konnte gezeigt werden, dass geringe Dosen die Larval-Entwicklung von Bienen beeinflussen, eventuell durch Einflüsse auf die Kommunikation zwischen Ammenbienen und der Brut.
Um Auswirkungen auf einzelne Tiere zu zeigen, wurden unterschiedliche Parameter im Heimflug von Bienen nach Fütterung mit je einem der Neonikotinoide analysiert. Bienen mussten sich nach der Fütterung orientieren und von einer neuen Position den Heimweg zum Stock finden. Der Heimflug wurde per Radar verfolgt und so ein Flugprofil erstellt, das aus zwei Flugphasen bestand. Diese wurden durch die Navigation nach Vektorintegration und durch Landmarken unterteilt. Aus dem Flugprofil konnte abgelesen werden, wie lange die Bienen für die Phasen des Flugs benötigten, in welchem Hauptflugwinkel sie die erste Flugphase absolvierten, in welche Richtung sie am Ende der ersten Flugphase flogen und wie gerichtet der Flug war. Auch wurde erfasst, ob die Bienen überhaupt in der Lage waren zum Stock zurückzukehren. Hier zeigte sich, dass die Fütterung mit Zuckerwasser mit 0,6 µM und 0,9 µM Imidacloprid, ebenso wie mit 0,1 mM Thiacloprid zu einer verringerten Heimkehrwahrscheinlichkeit führte. In der ersten Flugphase konnte auch gezeigt werden, dass 0,2 µM Clothianidin im Zuckerwasser zu einem schnelleren Flug führte und dass der Flugwinkel im Vergleich zur Kontrolle in Richtung der wahren Position des Stocks verschoben war. Beide Imidacloprid-Gruppen zeigten eine ähnliche, signifikante Verschiebung des Flugwinkels, ebenso konnte im Flug selbst eine häufige Änderung der Richtung festgestellt werden. In der zweiten Flugphase zeigte sich, dass Bienen, welche mit Thiacloprid behandelt wurden häufiger eine inkorrekte Heimflugrichtung wählten, was in längeren Heimflügen resultierte. Die mit Clothianidin behandelten Bienen legten eine längere Flugstrecke zurück. Bienen, welche Imidacloprid beider Konzentrationen konsumierten, zeigten einen häufigen Wechsel ihrer Flugrichtung. Damit konnten bei allen drei gewählten Neonikotinoiden Einflüsse auf spezifische Komponenten der Navigation von Bienen gefunden und Einschränkungen im Heimkehr- und Orientierungsverhalten einzelner Sammlerinnen gezeigt werden. Somit konnten die eingehenden Fragen zumindest teilweise beantwortet werden und die Datenlage zur Frage der Schädlichkeit der, auch politisch umstrittenen, Substanzen erweitert werden.
Maintenance of mitochondria is achieved by several mechanisms, including the regulation of mitochondrial proteostasis. The matrix protease CLPXP, involved in protein quality control, has been implicated in ageing and disease. However, particularly due to the lack of knowledge of CLPXP's substrate spectrum, only little is known about the pathways and mechanisms controlled by this protease. Here we report the first comprehensive identification of potential mitochondrial CLPXP in vivo interaction partners and substrates using a combination of tandem affinity purification and differential proteomics. This analysis reveals that CLPXP in the fungal ageing model Podospora anserina is mainly associated with metabolic pathways in mitochondria, e.g. components of the pyruvate dehydrogenase complex and the tricarboxylic acid cycle as well as subunits of electron transport chain complex I. These data suggest a possible function of mitochondrial CLPXP in the control and/or maintenance of energy metabolism. Since bioenergetic alterations are a common feature of neurodegenerative diseases, cancer, and ageing, our data comprise an important resource for specific studies addressing the role of CLPXP in these adverse processes.
Mitochondrial respiratory supercomplexes (mtRSCs) are stoichiometric assemblies of electron transport chain (ETC) complexes in the inner mitochondrial membrane. They are hypothesized to regulate electron flow, the generation of reactive oxygen species (ROS) and to stabilize ETC complexes. Using the fungal ageing model Podospora anserina, we investigated the impact of homologues of the Saccharomyces cerevisiae respiratory supercomplex factors 1 and 2 (termed PaRCF1 and PaRCF2) on mtRSC formation, fitness and lifespan. Whereas PaRCF2’s role seems negligible, ablation of PaRCF1 alters size of monomeric complex IV, reduces the abundance of complex IV-containing supercomplexes, negatively affects vital functions and shortens lifespan. PaRcf1 overexpression slightly prolongs lifespan, though without appreciably influencing ETC organization. Overall, our results identify PaRCF1 as necessary yet not sufficient for mtRSC formation and demonstrate that PaRCF1-dependent stability of complex IV and associated supercomplexes is highly relevant for maintenance of the healthy lifespan in a eukaryotic model organism.
Der Pilz Podospora anserina ist seit mehr als fünf Jahrzehnten ein wichtiger Modellorganismus für die Alternsforschung. Insbesondere die Mitochondrien, essentielle eukaryotische Zellorganellen – wegen ihrer Funktion im Energiestoffwechsel häufig auch als „zelluläre Kraftwerke“ bezeichnet, sind Schlüsselfaktoren für den Alterungsprozess dieses Organismus.
Im Rahmen einer vorangegangenen Diplomarbeit wurde daher der Einfluss der mitochondrialen CLPXP-Protease, einem bisher noch wenig erforschten Bestandteil der Proteinqualitätskontrolle in Mitochondrien, auf die Alterung von P. anserina untersucht. Mitochondriale CLPXP-Proteasen sind, wie auch ihre bakteriellen Pendants, aus zwei verschiedenen Untereinheiten aufgebaut: der Protease-Komponente CLPP und der Chaperon-Komponente CLPX. Die Deletion des Gens PaClpP, kodierend für CLPP in P. anserina, führte zu einer überraschenden Verlängerung der gesunden Lebensspanne der Mutante. Darüber hinaus war es möglich, den pilzlichen PaClpP-Deletionsstamm durch Einbringen von CLPP des Menschen zu komplementieren. Dies beweist, dass die Proteasen CLPP des Menschen und von P. anserina funktionell homolog sind. Dadurch eröffnete sich die Perspektive, diesen einfachen Modellorganismus für die Gewinnung potenziell auf den Menschen übertragbarer Erkenntnisse einzusetzen. Bedeutenderweise ist die menschliche CLPXP-Protease wahrscheinlich involviert in die Entstehung verschiedener Krankheiten, darunter das Perrault-Syndrom sowie einige Krebsarten. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch noch weitestgehend unverstanden.
Ziel des in dieser Dissertation beschriebenen Forschungsprojektes war daher die Gewinnung genauerer Einsichten in die molekulare Funktion und die daraus folgende biologische Rolle der mitochondrialen CLPXP-Protease von P. anserina. Der wohl wichtigste Punkt für das detaillierte Verständnis einer Protease ist die Kenntnis ihres Substratspektrums, d. h. der von ihr abgebauten Proteine. Tatsächlich wurde aber bis heute noch in keinem eukaryotischen Organismus eine umfassende Analyse der Substrate einer mitochondrialen CLPXP-Protease vorgenommen. Um diese Wissenslücke zu füllen, wurde in der vorliegenden Arbeit eine ursprünglich in Bakterien entwickelte Verfahrensweise, der sogenannte CLPP „Substrat-trapping Assay“, in P. anserina implementiert. Dafür mussten zunächst die notwendigen handwerklichen Voraussetzungen für den Assay geschaffen werden, insbesondere die effiziente Affinitätsaufreinigung von Proteinen aus isolierten Mitochondrien – einer bisher in P. anserina noch nicht angewandten Technik. Unter Verwendung verschiedener neu hergestellter Varianten der menschlichen Protease-Komponente CLPP, darunter einer proteolytisch inaktiven Variante zum „Einfangen“ von Substraten, konnte der CLPP „Substrat-trapping Assay“ in P. anserina erfolgreich durchgeführt werden. Insgesamt wurden, in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Julian D. Langer (Max-Planck-Institut für Biophysik; Durchführung von massenspektrometrischen Analysen) nahezu 70 spezifische Proteine erstmalig als potenzielle Substrate oder Interaktionspartner einer mitochondrialen CLPXP-Protease identifiziert. Bei einem Großteil dieser Proteine handelt es sich um Enzyme und Komponenten verschiedener Stoffwechselwege – vor allem um solche, die eine zentrale Rolle im mitochondrialen Energiestoffwechsel spielen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit legen somit folgende Arbeitsthese als Schlussfazit und gleichzeitig Ausganspunkt für zukünftige Untersuchungen nahe:
Die hauptsächliche molekulare Funktion der mitochondrialen CLPXP-Protease in P. anserina ist die Degradation von Stoffwechselenzymen und ihre biologische Rolle demnach die Kontrolle und Aufrechterhaltung des mitochondrialen und zellulären Energiestoffwechsels.
Insgesamt ist die auf Grundlage des CLPP „Substrat-trapping Assay“ in P. anserina anzunehmende Rolle der mitochondrialen CLPXP-Protease als regulatorische Komponente des mitochondrialen Energiestoffwechsels erstaunlich gut mit Beobachtungen in anderen eukaryotischen Organismen, gerade bezüglich der Relevanz der CLPXP-Protease des Menschen für diverse Krankheiten, zu vereinbaren. Somit erscheint es überaus sinnvoll und vielversprechend, dass in dieser Doktorarbeit erstellte und bisher beispiellose Kompendium potenzieller in vivo Substrate und Interaktionspartner dieser Protease auch als Referenz für zukünftige Untersuchungen außerhalb von P. anserina anzuwenden.
"Nothing is more soothing to the nerves than a detailed discussion of homage and lordship …" If William de Briwerr, fictional English knight and narrator in Alfred Duggan’s historical novel Lord Geoffrey’s Fancy, is right, then a conference held in April 2011 will have set the participants at ease. Following the call of the Konstanzer Arbeitskreis für mittelalterliche Geschichte and the conference organiser, Karl-Heinz Spieß, they had gathered to discuss the "Formation and dissemination of feudalism in the Empire and in Italy during the 12th and 13th century". The conference proceedings have now been published, and I suppose William de Briwerr would have approved of the intensity of discussion contained therein. ...
Il saggio propone una ricostruzione critica della concezione di impegno e di politicità della letteratura formulate da Brecht e da Adorno. Concezioni opposte che possono essere considerate le formulazioni più efficaci delle due posizioni predominanti nel dibattito estetico del Novecento.
Adorno fonda la politicità della letteratura sulla sua autonomia e sulla liberazione della forma. La politicità dell’arte scaturisce per lui dal rifiuto della discorsività, dalla aggressiva sottrazione del senso, dalla esposizione del negativo. La sua è una concezione dell’impegno elitaria che subordina il discorso artistico a quello filosofico. Brecht fonda la possibilità politiche della letteratura sulla consapevolezza della medialità dell’esperienza. Può essere rivoluzionario solo l’autore che ha riflettuto sulle mediali condizioni della propria produzione e produce opere che non sono espressione di una soggettività ma lavoro alla trasformazione e al cambiamento di funzione dei dispositivi mediali e delle istituzioni in cui agisce.
Background & aims: Vitamin D, best known to regulate bone mineralization, has numerous additional roles including regulation inflammatory pathways. Recently, an increased incidence of 25-hydroxyvitamin D3 (25(OH)D3) deficiency has been found in subjects suffering from liver diseases. We here investigated if low vitamin D levels might be associated with prognosis, inflammation and infectious complications in patients with cirrhosis.
Methods: We performed a prospective cohort study investigating the relation between 25(OH)D3 levels and stages of cirrhosis, mortality and complications of cirrhosis, including infections.
Results: 251 patients with cirrhosis were enrolled into the present prospective cohort study. 25(OH)D3 levels were quantified by radioimmunoassay from serum samples obtained at study inclusion. The mean follow-up time was 411 ± 397 days with a range of 1-1382 days. 30 (12.0%) patients underwent liver transplantation and 85 (33.8%) individuals died within the study. The mean serum 25(OH)D3 concentration was 8.93 ± 7.1 ng/ml with a range of 1.0 to 46.0 ng/ml. 25(OH)D3 levels differed significantly between Child Pugh scores and showed a negative correlation with the model of end stage liver disease (MELD) score. Patients with decompensated cirrhosis and infectious complications, had significantly lower 25(OH)D3 levels compared to subjects without complications. Low 25(OH)D3 was associated with mortality in uni- as well as multivariate Cox regression models.
Conclusions: 25(OH)D3 deficiency is associated with advanced liver disease and low 25(OH)D3 levels are an indicator for a poor outcome and are associated with infectious complications.
Am 20. April beginnt der lang erwartete Prozess gegen die Führungsriege und Mitglieder der sog. Sturmtruppen der griechischen Goldenen Morgenröte (Χρυσή Αυγή – XA). Insgesamt 69 Angeklagte müssen sich für die Bildung bzw. die Mitgliedschaft in einer kriminellen Organisation verantworten. Es stehen Anklagepunkte wie Mord, Körperverletzung, Bestechung und Schutzgelderpressung im Raum. Trotz der deutlichen Ausgangslage liegen die konkreten Organisationsstrukturen weithin im Dunkeln, wodurch eine Rädelsführerschaft schwer nachzuweisen ist. Andererseits wird der Prozess auch Verbindungen in den ‚politischen Mainstream‘ deutlicher machen als es manchem Akteur lieb sein wird, was wiederum neue Herausforderungen für die Unabhängigkeit des Verfahrens mit sich bringt...
In der diesjährigen Rede zur Lage der Nation hat Präsident Obama erneut einen relativ hohen Anteil seiner begrenzten Redezeit auf Außen- und Sicherheitspolitik verwendet – und damit den sich über seine zwei Amtszeiten abzeichnenden Trend bekräftigt. Exakt ein Viertel seiner knapp 6.500 Worte (für die er dieses Jahr 59 Minuten und 56 Sekunden benötigte) füllten Themen wie IS und Syrien/Irak, der Abzug aus Afghanistan, die Ukraine-Krise und russische Aggression, das Tauwetter in der Karibik, die Verhandlungen rund um das iranische Atomprogramm, Cybersicherheit, Ebola, Guantanamo und die „größte Gefahr für zukünftige Generationen“: Klimawandel....
Die deutsche Bevölkerung lernt in regelmäßigen Abständen, aber wohl dosiert, die von der Bundeswehr verwendeten Waffensysteme kennen. Für gewöhnlich nämlich dann, wenn es Aufregung um ein bestimmtes System gibt. In den 1960ern waren dies der Starfighter, der über 160 Piloten das Leben kostete, und U-Boote, deren Stahl kein Salzwasser vertrug. In den 1980ern/1990ern entpuppte sich der Jäger 90, der heute Eurofighter heißt, als Paradebeispiel der Stückkostensteigerung. In jüngerer Vergangenheit lernten wir u.a. kennen: das IT-Projekt Herkules, das sämtliche Vorurteile bestätigt, die man über IT-Projekte zu haben pflegt; den Kampfpanzer Leopard, der in autoritäre Staaten exportiert werden soll(te); den militärischen Großraumtransporter A400M, der bei einem Testflug im Mai 2015 abstürzte und dessen Entwicklung ohnehin schon von vielen Pannen gekennzeichnet war; die Aufklärungsdrohne Euro Hawk, deren Entwicklung massive Mehrkosten drohten – ohne dass Aussicht auf Zulassung für den deutschen Flugraum bestand; und natürlich ganz aktuell das im heißgeschossenen Zustand unpräzise Sturmgewehr G-36. Ob es bei letzterem ebenso wie beim Euro Hawk zu einem Untersuchungsausschuss kommen wird, hängt allein von der Linken ab...
Ecolabels are frequently presented as consumer information tools that efficiently promote environmental aims such as the sustainability of fisheries. Two recent WTO dispute settlement cases -- Tuna II and COOL -- have called into question the characterisation of labels as ‘consumer information tools’ by illuminating the regulatory power and purposes of labelling. Tuna II moreover clarifies that WTO law does not necessarily privilege ecolabelling over more openly interventionist government measures aimed at environmental protection. In this contribution I first sketch two views of ecolabelling -- one that depicts ecolabelling as primarily aiming at consumer information and another that stresses the regulatory function of labelling. I then turn to the dispute settlement reports in Tuna II and COOL in order to specify the government authority involved in many labelling schemes. I conclude this contribution with the call for a critical assessment of ecolabelling. The power of ecolabelling may be employed to reshape markets and promote green growth. At the same time, however, it may consolidate a trend that places the consumer at the centre of initiatives for societal change and loses sight of potentially more radical transformations through the engagement of human beings as citizens.
A theory of the boundaries of banks with implications for financial integration and regulation
(2015)
We offer a theory of the "boundary of the
rm" that is tailored to banking, as it builds on a single ine¢ ciency arising from risk-shifting and as it takes into account both interbank lending as an alternative to integration and the role of possibly insured deposit funding. Amongst others, it explains both why deeper economic integration should cause also greater financial integration through both bank mergers and interbank lending, albeit this typically remains ine¢ ciently incomplete, and why economic disintegration (or "desychronization"), as currently witnessed in the European Union, should cause less interbank exposure. It also suggests that recent policy measures such as the preferential treatment of retail deposits, the extension of deposit insurance, or penalties on "connectedness" could all lead to substantial welfare losses.
Im Rahmen der hier vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss sowohl akuter als auch chronischer Aufnahme subletaler Mengen des Insektizids Thiacloprid auf Einzelbienen und Bienenvölker untersucht. Anlass für diese Art an Untersuchungen gibt ein seit Jahren in Nordamerika und Europa auftretendes unerklärliches Phänomen, „Colony Collapse Disorder“ genannt, bei dem Bienenvölker durch einen plötzlichen Verlust der Flugbienen zusammenbrechen. Als Ursache für das Völkersterben stehen neben anderen Faktoren wie Parasiten, Pathogenen und Umweltfaktoren die Insektizide aus der Gruppe der Neonikotinoide und deren Auswirkungen auf Bienen in subletalen Mengen im Verdacht. Basierend auf Studien der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) wurde der zugelassene Einsatz der drei Neonikotinoide Clothianidin, Imidacloprid und Thiamethoxam im Pflanzenschutz für zunächst zwei Jahre durch die EU-Kommission stark eingeschränkt.
Thiacloprid, ein weiteres Insektizid, welches zur Gruppe der Neonikotinoide gehört, ist weiterhin für den Einsatz im Pflanzenschutz zugelassen. Es wirkt in ähnlicher Weise wie die zuvor genannten Neonikotinoide als Agonist am nikotinischen Acetylcholinrezeptor, wobei es jedoch als weniger toxisch für Bienen gilt. Trotzdem sind subletale Auswirkungen dieses Neonikotinoids auf Bienen denkbar, die sich in Verhaltensänderungen der Bienen äußern und als Folge Einfluss auf das gesamte Bienenvolk nehmen könnten.
In der hier vorliegenden Arbeit wurden in chronisch mit Thiacloprid eingefütterten Völkern über mehrere Monate regelmäßige Populationsschätzungen durchgeführt, um die Entwicklung der Bienenvölker unter Aufnahme von Thiacloprid festzustellen. In einem weiteren Versuch wurde die Entwicklung der Brut unter chronischer Fütterung mit Thiacloprid beobachtet. Zusätzlich wurde eine große Zahl an Bienen mit RFID-Transpondern ausgestattet, um das Flugverhalten zu dokumentieren. Insbesondere wurden hier der Zeitpunkt des ersten Ausflugs und die Lebensdauer der Bienen zu Vergleichen herangezogen. Nach akuter Fütterung einer subletalen Einzeldosis Thiacloprid wurden Versuche zum Heimkehrvermögen von Bienen durchgeführt.
Unter feldrelevanten und bis zu zehnfach höheren Thiacloprid-Konzentrationen wurden keine beeinträchtigenden Einflüsse auf die Volksentwicklung beobachtet. Bei Konzentrationen, die um ein 25faches bzw. ein 40faches höher als die feldrelevante Konzentration waren, wurde festgestellt, dass die Brutzellenanzahl im Verhältnis zur Bienenanzahl verringert war. Bienen aus chronisch mit Thiacloprid eingefütterten Völkern starteten mit höherem Alter zu ihrem ersten Flug aus dem Bienenstock. Die Zeit, die die Bienen als Sammlerinnen verbrachten, änderte sich nicht. Durch Beobachtungen der Brutflächen konnte festgestellt werden, dass sich die Brut in Thiacloprid-gefütterten Völkern entsprechend der Brut in Kontrollvölkern entwickelte. Aufgrund weiterer Ergebnisse wurde eine Störung der olfaktorischen Wahrnehmung von Bienen aus Thiacloprid-gefütterten Völkern vermutet. Die akut verabreichte subletale Dosis an Thiacloprid führte zu einem erheblichen Verlust an heimkehrenden Bienen und deutet auf eine Beeinträchtigung des Orientierungs- bzw. Navigationsvermögens der Bienen hin.
In den durchgeführten Versuchen wurden sowohl direkte Auswirkungen von chronischer und akuter Aufnahme subletaler Mengen an Thiacloprid, als auch indirekte Auswirkungen auf Honigbienen beobachtet. Da teilweise erst bei hohen, nicht feldrelevanten Konzentrationen in den Versuchen Effekte beobachtet wurden, kann nur bedingt durch die Verhaltensänderung von Einzelbienen auf daraus resultierende Auswirkungen auf ein gesamtes Bienenvolk unter realistischen Bedingungen geschlossen werden.
Zur Untersuchung der Eigenschaften organischer Halbleiter sollte die Ultrareinigung organischer Materialien durch Zonenschmelzen ermöglicht werden und anschließend dieses Verfahren auf einen neuen molekularen n-Halbleiter, Perfluoranthracen, angewendet werden. Ein Großteil der vorliegenden Arbeit beschäftigte sich daher mit der Konstruktion einer Zonenschmelze. Diese sollte in der Lage sein, laborübliche Mengen organischer Materialien zu reinigen (ca. 0,5-5 g). Ein Eigenbau wurde in Angriff genommen, um eine optimale Anpassung an die zu erwartenden Aufgabenstellungen zu erreichen. Daher wurde das System in einer modularen Bauweise konzipiert, sodass einzelne oder mehrere Heizzonen verwendet werden können und die Apparatur auch später beliebig erweitert werden kann. Zunächst mussten Erfahrungen mit der Wärmezufuhr und Kühlung gesammelt werden und ein verlässlicher Zugmechanismus entwickelt werden, der die Probe in kontrollierter, langsamer Weise durch die Apparatur bewegt. Ein grosses Problem stellte das Bersten der gläsernen Probenbehältnisse beim Zonenschmelzen einiger Substanzen dar. Nach dem erfolgreichen Einsatz verschiedener Puffermaterialien wurde schliesslich ein apparativer Aufbau entwickelt, der auf eine aktive Kühlung verzichtete. Hierdurch konnte die unkontrollierte Sublimation unterbunden werden und das Bersten der Probenbehältnisse wurde unterdrückt. Gleichzeitig musste jedoch sichergestellt werden, dass die Effektivität des Zonenschmelzen auch ohne den Einsatz grosser Temperaturgradienten gegeben war. Die Reinigung verschiedener kommerziell verfügbarer Substanzen wurde getestet und gleichzeitig die Analytik der organischen Verunreinigungen mittels Gaschromatographie im Arbeitskreis etabliert. Das Zonenschmelzen ermöglichte schließlich die Reinigung von Anthracen bis auf 99,97%. In Dibenzothiophen konnten der Anteil der Nebenkomponenten unter die Nachweisgrenze verringert werden. Nach der Herstellung von Perfluoranthracen wurden unterschiedliche Methoden zur Reinigung getestet und schließlich das Zonenschmelzen angewendet. Es war möglich, kleinere Mengen an Perfluoranthracen in einer Reinheit von bis zu 99,11% zu isolieren, was durch reguläre Reinigungsverfahren wie Umkristallisation oder Sublimation nicht erreicht werden konnte. Dennoch limitierte die thermische Instabilität des Materials die Effektivität des Zonenschmelzens.
Weiterhin wurden die optische und elektrochemische Bandlücke von Perfluoranthracen untersucht, um Aussagen über die mögliche Anwendung als n-Halbleiter treffen zu können. Es wurde eine optische Bandlücke von 3,08 eV und eine elektrochemische Bandlücke von 2,82 eV ermittelt. Im Vergleich zu Anthracen wurden niedriger liegende Grenzorbitale bestimmt, was ein Einbringen von Elektronen in das energetisch niedrigste unbesetzte Molekülorbital (LUMO) und somit n-Halbleitung vereinfachen könnte. Schließlich wurde untersucht, ob sich durch die äquimolare Mischung von Anthracen und Perfluoranthracen Mischkristalle herstellen lassen, die Charge-Transfer-Eigenschaften (CT) und eine hohe elektrische Leitfähigkeit aufweisen würden. Hierzu mussten zunächst ausreichend grosse Einkristalle gezüchtet werden, von denen anschliessend die Röntgenkristallstruktur bestimmt wurde. Das einkristalline Material zeigte eine gemischt gestapelte Anordnung (siehe Abbildung 0.2), wie sie für andere Systeme, beispielsweise Benzol/Hexafluorbenzol, bekannt ist. In feldstärkenabhängigen und temperaturabhängigen Messungen wurden danach die elektrischen Eigenschaften des Materials charakterisiert. Es konnten keine Hinweise für CT-Eigenschaften gefunden werden. Dennoch besitzt der Mischkristall im Vergleich zu Anthracen eine etwa 10 12 -fach höhere Leitfähigkeit und erreicht Werte guter anorganischer Halbleiter. Das temperaturabhängige Verhalten selbst zeigt aber keine typisch halbleitenden Charakteristiken, da für die thermisch angeregte Zunahme der Ladungsträgerkonzentration im untersuchten Mischkristall kein lineares Verhalten im Arrhenius-Plot gefunden wurde. Die genauen Leitungsmechanismen bedürfen weiterer Untersuchungen. In nachfolgenden Experimenten könnte die mögliche Anwendbarkeit in elektronischen Anwendungen geklärt werden.
Background: Intestinal perforation or leakage increases morbidity and mortality of surgical and endoscopic interventions. We identified criteria for use of full-covered, extractable self-expanding metal stents (cSEMS) vs. "Over the scope"-clips (OTSC) for leak closure.
Methods: Patients who underwent endoscopic treatment for postoperative leakage, endoscopic perforation, or spontaneous rupture of the upper gastrointestinal tract between 2006 and 2013 were identified at four tertiary endoscopic centers. Technical success, outcome (e.g. duration of hospitalization, in-hospital mortality), and complications were assessed and analyzed with respect to etiology, size and location of leakage.
Results: Of 106 patients (male: 75 (71%), female: 31 (29%); age (mean ± SD): 62.5 ± 1.3 years, 72 (69%) were treated by cSEMS and 34 (31%) by OTSC. For cSEMS vs. OTSC, mean treatment duration was 41.1 vs. 25 days, p<0.001, leakage size 10 (1-50) vs. 5 (1-30) mm (median (range)), and complications were observed in 68% vs. 8.8%, p<0.001, respectively. Clinical success for primary interventional treatment was observed in 29/72 (40%) vs. 24/34 (70%, p = 0.006), and clinical success at the end of follow-up was 46/72 (64%) vs. 29/34 (85%) for patients treated by cSEMS vs. OTSC; p = 0.04.
Conclusion: OTSC is preferred in small-sized lesions and in perforation caused by endoscopic interventions, cSEMS in patients with concomitant local infection or abscess. cSEMS is associated with a higher frequency of complications. Therefore, OTSC might be preferred if technically feasible. Indication criteria for cSEMS vs. OTSC vary and might impede design of randomized studies.
Most recent regulations establish that resolution of global banking groups shall be done according to bail-in procedures and following a Single Point of Entry (SPE) as opposed to a Multiple Point of Entry (MPE) approach. The latter requires parent holding of global groups to put up front the equity capital needed to absorb losses possibly emerging in foreign subsidiaries-branches. No model rationalized so far such resolution regime. We build a model of optimal design of resolution regimes and compare three regimes: SPE with cooperative authorities, SPE with non-cooperative authorities and MPE (ring-fencing). We find that the costs for bondholders of bail-inable instruments is generally higher under noncooperative regimes and ring-fencing. We also find that in those cases banks have ex ante incentives to reduce their exposure in foreign assets. We also examine recent case studies that help us rationalize the model results.
We study the life cycle of portfolio allocation following for 15 years a large random sample of Norwegian households using error-free data on all components of households’ investments drawn from the Tax Registry. Both, participation in the stock market and the portfolio share in stocks, have important life cycle patterns. Participation is limited at all ages but follows a hump-shaped profile which peaks around retirement; the share invested in stocks among the participants is high and flat for the young but investors start reducing it as retirement comes into sight. Our data suggest a double adjustment as people age: a rebalancing of the portfolio away from stocks as they approach retirement, and stock market exit after retirement. Existing calibrated life cycle models can account for the first behavior but not the second. We show that incorporating in these models a reasonable per period participation cost can generate limited participation among the young but not enough exit from the stock market among the elderly. Adding also a small probability of a large loss when investing in stocks, produces a joint pattern of participation and of the risky asset share that resembles the one observed in the data. A structural estimation of the relevant parameters that target simultaneously the portfolio, participation and asset accumulation age profiles of the model reveals that the parameter combination that fits the data best is one with a relatively large risk aversion, small participation cost and a yearly large loss probability in line with the frequency of stock market crashes in Norway.
Anforderungen an einen wissenschaftlicher Verbrechensbegriff werden im ersten Teil dieses Textes vorgestellt. Die folgende Untersuchung der „Allgemeinen Theorien des Verbrechens“ zeigt, dass diese ihren Anspruch nicht einlösen können, weil sie eines wissenschaftlich tragfähigen Verbrechensbegriffes entbehren. Doch indem sie diesen Mangel nicht erwähnen, sondern diese Leerstelle mit Schweigen oder losen Verbrechensbegriffen verhüllen, täuschen sie darüber hinweg.
Im Rahmen des Kongresses „Literaturwissenschaften in Frankfurt, 1914 – 1945“, der von Bernd Zegowitz (Germanistik) und Frank Estelmann (Romanistik) am 20. und 21. Juni 2014 an der Universität Frankfurt am Main organisiert wurde, gaben 13 Vortragende an zwei Tagen Einblicke sowohl in die Geschichte als auch in exemplarische Werke von Literaturwissenschaftlern, die in der Zeit zwischen der Universitätsgründung im Jahr 1914 und dem Ende des Nationalsozialismus 1945 an der Universität Frankfurt lehrten und forschten.
In the framework of the so-called extended linear sigma model (eLSM), we include a pseudoscalar glueball with a mass of 2.6 GeV (as predicted by Lattice-QCD simulations) and we compute the two- and three-body decays into scalar and pseudoscalar mesons. This study is relevant for the future PANDA experiment at the FAIR facility. As a second step, we extend the eLSM by including the charm quark according to the global U(4)R × U(4)L chiral symmetry. We compute the masses, weak decay constants and strong decay widths of open charmed mesons. The precise description of the decays of open charmed states is important for the CBM experiment at FAIR.
Termites are important ecosystem engineers of the savanna biome, with the large mounds of fungus-cultivating termites being sources of habitat heterogeneity and structural complexity in African savanna landscapes. Studies from different localities throughout Africa have shown that termite mounds have a strong influence of diversity and composition of plant communities. However, most research has been conducted only at the local scale, and integrating knowledge across Africa is hampered by different methodology of studies and differing environmental context. Little is known about the variation in vegetation composition on termite mounds compared to the surrounding savanna at the regional scale and at the landscape scale, and the main determinants of plant communities on mounds are yet to be ascertained.
This thesis aimes at better understanding the influence of termite mounds on vegetation compared to the surrounding savanna across spatial scales. Three research projects analyse vegetation data and soil data from paired mound and savanna plots in West Africa. The first project examines the influence of termite-induced heterogeneity on plant diversity and vegetation composition at a regional scale, following a bioclimatic gradient from the Sahel of Burkina Faso to the Sudanian vegetation zone in North Benin. The second Project analysed variation of vegetation on and off mounds at the landscape scale in Pendjari National Park, North Benin. The third is a monitoring study over the course of two years, exploring dynamics of juvenile woody plant communities on mounds and in the surrounding savanna at a local scale. The thesis thus provides the first comparative quantitative analysis across scales of mound and savanna vegetation and the drivers of the mound–savanna difference in vegetation.
Synthesizing across scales, its results confirm that termite mounds strongly contribute to savanna plant diversity, even though mounds are not generally more species rich than the surrounding savanna. Variation in mound vegetation is much higher along climatic and soil gradients than previously acknowledged. Mound vegetation differs from the surrounding savanna in the whole study area and in each sampled savanna type, with the strongest differences occurring at the most humid study sites. A large proportion of the differences between mound and savanna vegetation is explained by clay enrichment and related soil factors, such as cation concentrations. Plants on mounds thus benefit from favourable soil conditions, including higher fertility and higher water availability, which is also mirrored by the higher abundance and basal area of juvenile woody plants found on mounds. The variation in mound vegetation between study sites across scales results in part from local differences in soil composition and from climatic differences that influence the regional distribution of species. Different sets of characteristic mound species are identified in each project. Specific plant families and traits like succulency, lianescence, and adaptations to zoochory are found to be overrepresented in mound communities.
In addition to the findings in this thesis, remaining parts of the variation in mound vegetation between study sites could likely be explained by investigating further factors. Specifically, mound vegetation depends on habitat context, which includes available species pools, spatial distribution of mounds, biotic interactions with dispersers and herbivores, fire, and also anthropogenic influence. The high proportion of species with adaptations to zoochory found on mounds, for example, indicates that animal dispersers should be of particular importance for vegetation on termite mounds. Herbivory and fire regime, which are known to contribute to the diversity and community composition of the mound–savanna system, also show strong local variation, not least because of anthropogenic influence.
In conclusion, termite mounds play a crucial role in maintaining heterogeneity and plant diversity in the savanna across scales. Ecosystem services provided by termites, especially considering long-term effects on soil fertility and ecosystem resilience, are most likely undervalued. Mounds should be considered in management plans from local to regional, transnational scales as a matter of course, accompanied by further research on the role of termite mounds in savanna ecology on a longer temporal scale. The research presented here thus provides a basis for future studies on termite mound vegetation that should specifically consider the biotic and abiotic context of the mound–savanna system.
Da es der rechtsgeschichtlichen Forschung um das Recht der Vergangenheit geht, ist sie in ihrer Epistemologie von der Existenzform des Phänomens Recht abhängig. Alles Recht ist gedanklicher Natur. Es handelt sich um die Überzeugung, dass für das organisierte menschliche Zusammenleben gewisse Regeln verpflichtender Art zu beachten sind, deren Verletzung mit einer Sanktion geahndet werden wird/soll. Wird Recht in einem objektiven Sinne ("Rechtsordnung") angesprochen, handelt es sich um ein Konstrukt. Überzeugungen sind als solche individuell. Eine "Kollektivüberzeugung" hat keine reale Existenz. Überindividuell handelt es sich um ein Kommunikationsgeschehen, in dem eine teilweise oder weitgehende Übereinstimmung darüber besteht oder hergestellt wird, was als Recht und was als Unrecht anzusehen ist. In fortgeschrittenen Gesellschaften nehmen an diesem Kommunikationsgeschehen Personen teil, die in verschiedenen Rollen mit Vertragsgestaltung, Streitentscheidung, Normerzeugung und akademischer (intergenerationeller) Normvermittlung befasst sind. Die überindividuelle Existenz von Recht als einem Gedankengebilde, das weithin übereinstimmend für zutreffend gehalten wird, ist ein Tatbestand, der angemessen nur wissenssoziologisch erfasst werden kann. ...
Siglec-1 (sialoadhesin, CD169) is a surface receptor on human cells that mediates trans-enhancement of HIV-1 infection through recognition of sialic acid moieties in virus membrane gangliosides. Here, we demonstrate that mouse Siglec-1, expressed on the surface of primary macrophages in an interferon-α-responsive manner, captures murine leukemia virus (MLV) particles and mediates their transfer to proliferating lymphocytes. The MLV infection of primary B-cells was markedly more efficient than that of primary T-cells. The major structural protein of MLV particles, Gag, frequently co-localized with Siglec-1, and trans-infection, primarily of surface-bound MLV particles, efficiently occurred. To explore the role of sialic acid for MLV trans-infection at a submolecular level, we analyzed the potential of six sialic acid precursor analogs to modulate the sialylated ganglioside-dependent interaction of MLV particles with Siglec-1. Biosynthetically engineered sialic acids were detected in both the glycolipid and glycoprotein fractions of MLV producer cells. MLV released from cells carrying N-acyl-modified sialic acids displayed strikingly different capacities for Siglec-1-mediated capture and trans-infection; N-butanoyl, N-isobutanoyl, N-glycolyl, or N-pentanoyl side chain modifications resulted in up to 92 and 80% reduction of virus particle capture and trans-infection, respectively, whereas N-propanoyl or N-cyclopropylcarbamyl side chains had no effect. In agreement with these functional analyses, molecular modeling indicated reduced binding affinities for non-functional N-acyl modifications. Thus, Siglec-1 is a key receptor for macrophage/lymphocyte trans-infection of surface-bound virions, and the N-acyl side chain of sialic acid is a critical determinant for the Siglec-1/MLV interaction.
The p nucleus 92Mo is believed to be mainly produced through photodisintegration reactions in type II supernovae. However, this production scenario cannot solely account for the observed solar relative isotopic abundance of 92Mo. Additional production scenarios have been suggested to explain this discrepancy. One of these scenarios could be the production of 92Mo in type Ia supernovae via a chain of proton-capture reactions. To verify this scenario, an accurate knowledge of the involved reaction rates is important. We measured the cross section of 90Zr(p,γ) reaction using an enriched 90Zr target by means of in-beam γ-ray spectroscopy in the energy range between 3.6MeV and 5.1MeV. Since the reactions 90Zr(p,γ) and 91Zr(p,n) produce the same nucleus, the contributions of both reactions have to be disentangled. This procedure is explained in this contribution in detail.
his contribution aims to give a basic overview of the latest results regarding the production of resonances in different collision systems. The results were extracted from experimental data collected with HADES that is a multipurpose detector located at the GSI Helmholtzzentrum, Darmstadt. The main points discussed here are: the properties of the strange resonances Λ(1405) and Σ(1385), the role of Δ’s as a source of pions in the final state, the production dynamics reflected in form of differential cross sections, and the role of the ϕ meson as a source for K− particles.
Ich bin Paris! Selbstverständlich gilt zuerst und zuletzt mein tiefstes Mitgefühl den Menschen in Paris. Für alle, denen geliebte Menschen für immer genommen wurden; für alle, deren körperliche und seelische Wunden nicht mehr verheilen werden und die sich nun in ihrer Existenz vielleicht für immer verängstigt und verunsichert fühlen. ...
Sedentäres Verhalten steht als Risikofaktor in Verbindung mit kardiovaskulären und metabolischen Erkrankungen sowie der Gesamtsterblichkeit. Die Unterbrechung sedentären Verhaltens durch körperlicher Aktivität wird mit einem verringerten Risiko für kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Ziel der Studie ist der Vergleich akuter Effekte aktiver Unterbrechungen während- und körperlicher Aktivität vor mehrstündigem sedentärem Verhalten auf metabolische Veränderungen, innerhalb einer Gruppe junger gesunder Frauen.
18 gesunde Frauen (25.6y±2.6, BMI 21.5 kg/m2±2.0) nahmen an einer balancierten Crossover-Studie mit Kontroll-(CTRL) und 2 verschiedenen Bewegungsarmen teil. Alle Studienarme umfassten eine 4 stündige Sitzphase und eine Frühstücksmahlzeit mit standardisierter Zusammensetzung und selbstgewählter Menge. Während der Bewegungsarme fuhren die Probandinnen 30min am Stück vor (PRE) oder in 5x je 6min als aktive Unterbrechung (BREAK) der Sitzphase auf einem Radergometer (70% VO2max). Es wurden Insulin-, Glucose- und Triacylglycerol-Blutwerte vor (Baseline) und zu 6 Zeitpunkten während der Sitzphase in allen 3 Studienarmen erfasst. Die Kinetik dieser metabolischen Parameter wurde mittels maximaler- und minimaler Differenz zum Baselinewert sowie „incremental Area Under the Curve“ (iAUC) als Hauptzielparameter erfasst. Die Untersuchung auf Unterschiede der Hauptzielparameter zwischen den Untersuchungsarmen wurde mittels Varianzanalysen unter Berücksichtigung der aufgenommenen Nahrungsmenge als Kovariate (ANCOVA) durchgeführt.
Die Analyse der Insulinkinetik zeigte geringere Serum Insulinkonzentrationen im Zeitverlauf (iAUC) im Untersuchungsarm mit aktiven Unterbrechungen (BREAK). Weiterhin war in BREAK die maximale Differenz zum Baselinewert der Insulinkonzentration verglichen zur Bedingung ohne Aktivität (CTRL) niedriger. Die Kinetik der Blutglukose und Serum Triacylglycerolkonzentration unterschied sich nicht zwischen den Untersuchungsarmen. Die aufgenommene Nahrungsmenge zeigte einen deutlichen Einfluss auf die Kinetik der Insulin und Glukosekonzentration.
Die Resultate bestätigen spezifische Effekte von aktiven Unterbrechungen auf die zelluläre Glukoseaufnahme während sedentären Verhaltens. Die Nahrungsmenge beeinflusst das Ausmaß der postprandialen metabolischen Veränderungen während sedentären Verhaltens. Zukünftige Studien sollten den Einfluss der Häufigkeit und zeitliche Anordnung von Pausen in Abhängigkeit der Nahrungsaufnahme überprüfen.
Die größte Gruppe der Krebserkrankungen bei Kindern sind die Leukämien. Die größte Untergruppe stellen dabei die Leukämien unter Beteiligung des MLL-Gens auf Chromosom 11q23 dar. Die bei MLL-Translokationen gefundenen Partnergene sind äußerst vielfältig. Der häufigste Partner ist jedoch das AF4-Gen auf Chromosom 4. Die bei der t(4;11)-Translokation entstehenden Fusionsproteine MLL-AF4 und AF4-MLL sind die Auslöser der Leukämie, wobei in unterschiedlichen Forschungsarbeiten beiden Fusionsproteinen eine Transformatorische Wirkung bescheinigt werden konnte. Das Wildtyp MLL-Protein liegt in der Zelle in einem Multiproteinkomplex vor, der durch seine Histon-Methyltransferase-Aktivität an Lysin 4 des Histon H3, zu einer offenen Chromatinstruktur führt und dadurch für die Transkriptionsinitiierung essentiell ist. Eine besondere Rolle kommt den MLL-Protein bei der Aufrechterhaltung von epigenetischen Signaturen beispielsweise bei der Embryogenese oder dem Durchlaufen des Zellzyklus zu. Im Gegensatz dazu nimmt der F4-Multiproteinkomplex eine wichtige Stellung in der Transkriptionselongation ein und ermöglicht der RNA-Polymerase II zusammen mit seinen Komplexpartnern die Elongation der mRNA. Die Taspase1 wurde als das Protein entdeckt, dass für die Prozessierung des MLL-Proteins verantwortlich ist und es an den Schnittstellen CS1 bzw. CS2 proteolytisch spaltet. Die hierbei entstehenden Fragmente N320 und C180 können daraufhin dimerisieren und werden gegenüber einem proteasomalen Abbau stabilisiert. Diese Taspase1-Schnittstellen sind auch in dem Fusionsprotein AF4-MLL enthalten und ermöglichen die Stabilisierung des AF4-MLLs nach proteolytischer Spaltung gegenüber seinem proteasomalen Abbau. Die Taspase1 ist eine Threonin-Aspartase aus der Familie der Typ-2 Asparaginasen zu deren weiteren Vertretern die L-Asparaginase sowie die Glycosylasparaginase zählen. Als einziger Vertreter dieser Gruppe ist die Taspase1 jedoch eine Protease. Gemein ist allen Vertretern der Familie, die autoproteolytische Aktivierung des exprimierten Proenzyms hin zu einer katalytisch aktiven Form. Im Falle der Taspase1 kommt es dabei zu einer Spaltung in die als Heterodimer vorliegenden α- und β-Untereinheiten. Das katalytische Nukleophil der aktiven Taspase1 ist dabei das N-terminale Thr234 der β-Untereinheit. Neben ihrer Rolle als Protease des AF4-MLLs und der damit verbundenen Stabilisierung des Onkogens, wird der Taspase1 auch bei den soliden Tumoren eine Rolle als für die Transformation wichtiges Protein zugewiesen, was sich in ihrer häufigen Überexpression in verschiedenen Tumorarten widerspiegelt. Die Taspase1 ist demnach ein interessantes Ziel für die Wirkstoffentwicklung. Hierfür ist die Generierung eines quantitativen Aktivitätstest besonders wichtig und war Ziel dieser Arbeit. Der entwickelte Aktivitätstest basiert auf einem Reporter bestehend aus den beiden Fluoreszenzproteinen TagBFP sowie TagGFP2, die über eine Taspase1 Schnittstelle verbunden wurden. Dieses FRET-Paar lässt dabei die kontinuierliche Beobachtung der Reaktion zu und ermöglicht eine Auswertung der kinetischen Parameter der Reaktion. Von den beiden FRET-Reportern mit den unterschiedlichen Schnittstellen CS1 und CS2,konnte nur der mit der CS2 Schnittstelle exprimiert werden. Dieser Reporter konnte dann für die Validierung des Aktivitätstests eingesetzt werden und ließ die Bestimmung der kinetischen Parameter der Taspase1 für diese Reaktion zu. Die erhaltenen Parameter bewegen sich in einer ähnlichen Größenordnung wie schon publizierte kinetische Parameter eines Peptid-basierten Aktivitätstests. Ausgehend hiervon wurden die dnTaspase, eine dominant negative Taspase1-Mutante, kinetisch untersucht und ihre Inhibition der Taspase1-Aktivität beschrieben. Der Aktivitätstest ließ die Bestätigung der Konzentrationsabhängigen Inhibition der Taspase1-Aktivität durch die dnTaspase zu. Diese Beobachtung konnte auch in einer Zell-basierten Variante des Aktivitätstests bestätigt werden und zeigte sich ferner auch in einer Wachstumsverlangsamenden Wirkung der dnTaspase in der t(4;11)-Zelllinie SEM, wobei dieser Effekt nicht auf einer Zunahme der Apoptose der Zellen zurückzuführen war. Desweiteren wurde der Aktivitätstest benutzt, um eine Reihe von gegen das aktive Zentrum der Taspase1 gerichtete Substanzen auf ihre inhibitorische Wirksamkeit zu untersuchen.Hierbei gelang es einen Kandidat als Leitsubstanz zu identifizieren, der eine konzentrationsabhängige Inhibition der Taspase1 zeigte. Eine Bindung dieser Substanz an die Taspase1 konnte jedoch durch einen Thermal Shift Assay nicht nachgewiesen werden und ein Einfluss auf die Viabilität von proB-ALL Zelllinien konnte nicht beobachtet werden.
MIPAS-Envisat is a satellite-borne sensor which measured vertical profiles of a wide range of trace gases from 2002 to 2012 using IR emission spectroscopy. We present geophysical validation of the MIPAS-Envisat operational retrieval (version 6.0) of N2O, CH4, CFC-12, and CFC-11 by the European Space Agency (ESA). The geophysical validation data are derived from measurements of samples collected by a cryogenic whole air sampler flown to altitudes of up to 34 km by means of large scientific balloons. In order to increase the number of coincidences between the satellite and the balloon observations, we applied a trajectory matching technique. The results are presented for different time periods due to a change in the spectroscopic resolution of MIPAS in early 2005. Retrieval results for N2O, CH4, and CFC-12 show partly good agreement for some altitude regions, which differs for the periods with different spectroscopic resolution. The more recent low spectroscopic resolution data above 20 km altitude show agreement with the combined uncertainties, while there is a tendency of the earlier high spectral resolution data set to underestimate these species above 25 km. The earlier high spectral resolution data show a significant overestimation of the mixing ratios for N2O, CH4, and CFC-12 below 20 km. These differences need to be considered when using these data. The CFC-11 results from the operation retrieval version 6.0 cannot be recommended for scientific studies due to a systematic overestimation of the CFC-11 mixing ratios at all altitudes.
Die Freisetzung von Fluorchlorkohlenwasserstoffen (FCKW) in die Atmosphäre ist seit Inkrafttreten des Montreal-Protokolls zum Schutz der Ozonschicht im Jahr 1987 reglementiert. Aber die ozonzerstörenden Gase sind äußerst langlebig. Sie können erst in der Stratosphäre, also in Höhen oberhalb von etwa zehn Kilometern, durch kurzwelliges, energiereiches Sonnenlicht gespalten werden. Messungen der FCKW und ihrer Ersatzstoffe am Institut für Atmosphäre und Umwelt erlauben es, die Lebenszeiten dieser Substanzen zu bestimmen und damit auch ihr Potenzial, die Ozonschicht zu schädigen und zur Klimaerwärmung beizutragen. Sie stellen einen wichtigen Beitrag zur Klimaforschung dar.
Dilepton production in heavy-ion collisions at top SPS energy is investigated within a coarse-graining approach that combines an underlying microscopic evolution of the nuclear reaction with the application of medium-modified spectral functions. Extracting local energy and baryon density for a grid of small space-time cells and going to each cell’s rest frame enables to determine local temperature and chemical potential by application of an equation of state. This allows for the calculation of thermal dilepton emission. We apply and compare two different spectral functions for the ρ: A hadronic many-body calculation and an approach that uses empirical scattering amplitudes. Quantitatively good agreement of the model calculations with the data from the NA60 collaboration is achieved for both spectral functions, but in detail the hadronic many-body approach leads to a better description, especially of the broadening around the pole mass of the ρ and for the low-mass excess. We further show that the presence of a pion chemical potential significantly influences the dilepton yield.
p-process nucleosynthesis via proton-capture reactions in thermonuclear supernovae explosions
(2015)
Model calculations within the framework of the so-called γ process show an underproduction of the p nucleus with the highest isotopic abundace 92Mo. This discrepancy can be narrowed by taking into account the alternative production site of a type Ia supernova explosion. Here, the nucleus 92Mo can be produced by a sequence of proton-capture reactions. The amount of 92Mo nuclei produced via this reaction chain is most sensitive to the reactions 90Zr(p,γ) and 91Nb(p,γ). Both rates have to be investigated experimentally to study the impact of this nucleosynthesis aspect on the long-standing 92Mo-problem. We have already measured the proton-capture reaction on 90Zr using high-resolution in-beam γ-ray spectroscopy. In this contribution, we will present our preliminary results of the total cross sections as well as the partial cross sections. Furthermore, we plan to measure the 91Nb(p,γ) reaction soon. Due to the radioactive target material, the 91Nb nuclei have to be produced prior to the experiment. The current status of this production will be presented in this contribution.
Crystallization and X-ray diffraction studies of a complete bacterial fatty-acid synthase type I
(2015)
While a deep understanding of the fungal and mammalian multi-enzyme type I fatty-acid synthases (FAS I) has been achieved in recent years, the bacterial FAS I family, which is narrowly distributed within the Actinomycetales genera Mycobacterium, Corynebacterium and Nocardia, is still poorly understood. This is of particular relevance for two reasons: (i) although homologous to fungal FAS I, cryo-electron microscopic studies have shown that bacterial FAS I has unique structural and functional properties, and (ii) M. tuberculosis FAS I is a drug target for the therapeutic treatment of tuberculosis (TB) and therefore is of extraordinary importance as a drug target. Crystals of FAS I from C. efficiens, a homologue of M. tuberculosis FAS I, were produced and diffracted X-rays to about 4.5 Å resolution.
Die Biosynthese der Fettsäuren (FS) ist in Eukaryoten und Bakterien ein hochkonserviert zentraler Stoffwechselweg, der in zwei strukturell verschiedenen Systemen ausgeführt wird. Die meisten Bakterien, Parasiten, Pflanzen und Mitochondrien nutzen ein Fettsäuresesynthase Typ-II (FAS-II) System. Bei FAS II Systemen sind alle katalytischen Domänen separate lösliche Proteine. In Eukaryoten wie auch den Bakterien Corynebakteria, Mycobakteria, Nocardia (Klasse der CMN Bakterien) liegen die katalytischen Domänen fusioniert auf einer Polypeptidkette vor, die zu einem Multienzymkomplex der Fettsäuresynthase Typ I (FAS-I) assemblieren. Die Architektur der FAS-I zeigt große Unterschiede; die X förmige Säuger-FAS-I (Maier et al., 2006), sowie die fassartigen Enzyme der Pilz FAS-I (Jenni et al., 2007; Leibundgut et al., 2007; Lomakin et al., 2007; Johansson et al., 2008) und der bakteriellen FAS-I (Boehringer et al., 2013; Ciccarelli et al., 2013). Zwischen Pilz- und bakterieller FAS-I gibt es trotz des ähnlichen Aufbaus bedeutende Unterschiede. Mycobakterium tuberculosis, der Auslöser von Tuberkulose (TB), an der jährlich über eine Million Menschen weltweit sterben (WHO, 2014), synthetisiert durch eine Symbiose von FAS-I, FAS-II und der Polyketidsynthase-13 Mykolsäuren. Durch die Mykolsäuren ist M. tuberculosis resistent gegen äußere Einflüsse. FAS-I ist in die Synthese der Vorstufen der Mykolsäuren involviert. Sie stellt im Kampf gegen TB ein potentielles Inhibierungstarget dar.
Strukturell war die bakterielle FAS-I beim Beginn der vorliegenden Arbeit, nur durch negative-stain-Elektronenmikroskopie (EM) Aufnahmen aus dem Jahr 1982 charakterisiert (Morishima et al., 1982). In dieser Arbeit konnte die bakteriellen FAS I aus M. tuberculosis (MtFAS), sowie Corynebacterium ammoniagenes (CaFAS) und Corynebacterium efficiens (CeFAS) strukturell untersucht werden. Dies geschah mit den Methoden negative-stain-EM, Einzelmolekül-Cryo-EM (Cryo-EM), Cryo EM Tomographie (CET) und Röntgenkristallographie.
Anhand von CeFAS-Kristallen konnte erstmals durch Röntgenkristallographie die Struktur einer bakteriellen FAS-I bestimmt werden. Zudem wurde die hohe konformationelle Flexibilität der bakteriellen FAS-I mit mehreren Methoden gezeigt. Für die CaFAS konnte mit Cryo-EM initiale Prozesse der Proteinkristallbildung abgebildet werden.
IT-driven trading innovations offer institutional investors alternative trading channels to broker delegated order handling. Motivated by the impact on intermediation relationships in securities trading and the adoption rate of such trading channels, the new option of self-directed order handling is analyzed. To capture the prerequisites for institutional investors to insource their order handling, an order-channel management (OCM) framework is introduced. It is based on a structural approach to account for the increasing complexity in comparison to traditional intermediary services. Drivers for the adoption of an OCM framework are investigated from the strategic perspective. Operational OCM is based on the business value of IT analysis of distinct trading innovations. It includes smart order router technology, low latency technology as an upgrade for existing IT-driven trading channels as well as negotiation dark pools, representing alternative trading venues. Evidence that all investigated IT-driven trading innovations generate additional business value is provided as one result. However, it is also shown that they exhibit entry barriers tightly related to investor size. Further, Task-Technology Fit is proven to be the major driver for the adoption decision. Consequently, IT-driven trading innovations should increase trading control, satisfy high anonymity and varying urgency demands.
We investigate the determinants of firms’ implicit insurance to employees, using a difference-in-difference approach: we rely on differences between family and non-family firms to identify the supply of insurance, and exploit variation in unemployment insurance across and within countries to gauge workers’ demand for insurance. Using a firm-level panel from 41 countries, we find that family firms feature more stable employment, greater wage flexibility and lower labor cost than non-family ones. Employment stability in family firms is greater, and the wage discount larger, in countries with more generous public unemployment insurance: private and public provision of employment insurance are substitutes.
Dies ist der neunte Artikel unseres Blogfokus „Salafismus in Deutschland“.
Salafismus in Deutschland ist ein importiertes religiöses Phänomen, welches seine Wurzeln im arabischen Raum hat. Beobachtet man die deutsche Salafisten empirisch in ihren Predigten und Videoauftritten stellt man fest, dass sie ausschließlich arabisch-sprachige religiöse Auffassungen verwenden. Alle salafistischen transnationalen Schlüsselfiguren (mit wenigen Ausnahmen) sind ausschließlich arabische Muttersprachler und publizieren ihre Werke in arabischer Sprache. Die national und lokal wirkenden Akteure in Deutschland sind auf diese Werke bzw. Informationsquellen in ihren Predigten und ihrer Ausbildung angewiesen. Sie müssen daher der arabischen Sprache mächtig sein, damit sie ihre Autorität durch diese Werke legitimeren können. In diesem Zusammenhang stellen sich wichtige Fragen: Was lesen deutsche Salafisten, die kein Arabisch können, wenn sie sich mit authentischen Quellen über die salafistischen Ideologie oder Theologie beschäftigen wollen? Wo findet man Übersetzungen der Hauptwerke der salafistischen Ideologien? Welches authentische Lesematerial zu ideologischen oder theologischen Ansätzen kann beispielsweise ein Berliner Salafist bekommen?...
Die leitende These des folgenden Beitrages lautet: Die Christianisierung Sachsens und dessen Einbindung in das westliche Reich der Franken im 9. Jahrhundert wurde durch die Ordnung des Raumes nach römischen Vorbildern ermöglicht, von historiographischen wie eschatologischen Deutungen begleitet und überbaut sowie schließlich dauerhaft gefestigt durch die erzwungene oder auch freiwillige Akzeptanz der geschaffenen Zustände durch die sächsischen Oberschicht, welche spätestens in der zweiten Hälfte des 9. Jahrhunderts die in der tätigen Integration liegende Chance erkannt hatte. Auf die Begrifflichkeit wird zurückzukommen sein, denn sie beschreibt gleichermaßen die Grundlage der Durchsetzung weltlicher Herrschaft in fränkischer Weise über Sachsen. ...
El siguiente artículo presenta una reconstrucción del debate acerca de la condición teológico-política de los indios americanos en el siglo XVI. Se concentra, en particular, en uno de los elementos presentes en una controversia compleja: las opiniones sobre el paganismo de los pueblos "descubiertos" en América y en Asia. Luego de analizar las condenas por "idolatría" de los indios que encontramos en escritos de cronistas como López de Gómara o Fernández de Oviedo, se resumen los argumentos elaborados por maestros importantes de la Universidad de Salamanca (De Paz, Vitoria, Soto) para rechazar la forma confusa en la que estaban siendo planteados los dilemas teológicos surgidos tras el descubrimiento de los nuevos pueblos paganos. El trabajo hace énfasis también en la importancia del papel jugado por los teólogos salamantinos en un proceso más amplio de conceptualización de la naturaleza "inocente" de las "idolatrías" de los nativos americanos del que otros teólogos misioneros (Las Casas, Zumárraga,…) también fueron partícipes, aunque recurriendo a otros métodos y argumentos. Las secciones finales están dedicadas al estudio de la consolidación de los argumentos forjados por los teólogos salmantinos en el continuo debate sobre la evangelización y la dominación española sobre las Indias. Se retoman, en concreto, algunos escritos de dos figuras destacadas: Alonso de la Veracruz y Domingo de Salazar, para mostrar cómo, bajo la influencia de Vitoria y Soto, sus profesores en la Universidad de Salamanca, Veracruz y Salazar adaptaron algunas de sus ideas a los contextos misioneros de América y Asia.
European energy policy dates back to the founding days of integration, yet the emergence of supranational governance is a recent development. The article examines the extent to which European policymakers have succeeded in building up governance capacity, and what the facilitating and impeding factors were that have shaped the governance mix. The conceptual framework differentiates between orders of governance in the multilevel context, and between policy modes involving hierarchical and non-hierarchical settings and varying actor constellations. The article finds that governance capacity has emerged where second order governance (institutional and procedural rules) is concerned, while first order governance (the concrete policy process) remains the remit of national and private actors. This becomes even more obvious once the interaction between policy modes is taken into account: governance networks enhance governance capacity in the area of competition policy and agency governance; self-regulation by industry constitutes a fall-back option in case of insufficient governance capacity on cross-border issues; soft governance helps to bridge multiple policy areas and levels of governance. The article concludes that second order governance may prove effective where it combines with hierarchy but that it may fail to overcome both trade-offs between contradicting goals and resistance at lower levels.
Invasive coronary angiography (ICA) was the only method to image coronary arteries for a long time and is still the gold-standard. Technology of noninvasive imaging by coronary computed-tomography angiography (CCTA) has experienced remarkable progress during the last two decades. It is possible to visualize atherosclerotic lesions in the vessel wall in contrast to "lumenography" performed by ICA. Coronary artery disease can be ruled out by CCTA with excellent accuracy. The degree of stenoses is, however, often overestimated which impairs specificity. Atherosclerotic lesions can be characterized as calcified, non-calcified and partially calcified. Calcified plaques are usually quantified using the Agatston-Score. Higher scores are correlated with worse cardiovascular outcome and increased risk of cardiac events. For non-calcified or partially calcified plaques different angiographic findings like positive remodelling, a large necrotic core or spotty calcification more frequently lead to myocardial infarctions. CCTA is an important tool with increasing clinical value for ruling out coronary artery disease or relevant stenoses as well as for advanced risk stratification.
Profiles of CFC-11 (CCl3F) and CFC-12 (CCl2F2) of the Michelson Interferometer for Passive Atmospheric Sounding (MIPAS) aboard the European satellite Envisat have been retrieved from versions MIPAS/4.61 to MIPAS/4.62 and MIPAS/5.02 to MIPAS/5.06 level-1b data using the scientific level-2 processor run by Karlsruhe Institute of Technology (KIT), Institute of Meteorology and Climate Research (IMK) and Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Instituto de Astrofísica de Andalucía (IAA). These profiles have been compared to measurements taken by the balloon-borne cryosampler, Mark IV (MkIV) and MIPAS-Balloon (MIPAS-B), the airborne MIPAS-STRatospheric aircraft (MIPAS-STR), the satellite-borne Atmospheric Chemistry Experiment Fourier transform spectrometer (ACE-FTS) and the High Resolution Dynamic Limb Sounder (HIRDLS), as well as the ground-based Halocarbon and other Atmospheric Trace Species (HATS) network for the reduced spectral resolution period (RR: January 2005–April 2012) of MIPAS. ACE-FTS, MkIV and HATS also provide measurements during the high spectral resolution period (full resolution, FR: July 2002–March 2004) and were used to validate MIPAS CFC-11 and CFC-12 products during that time, as well as profiles from the Improved Limb Atmospheric Spectrometer, ILAS-II. In general, we find that MIPAS shows slightly higher values for CFC-11 at the lower end of the profiles (below ∼ 15 km) and in a comparison of HATS ground-based data and MIPAS measurements at 3 km below the tropopause. Differences range from approximately 10 to 50 pptv ( ∼ 5–20 %) during the RR period. In general, differences are slightly smaller for the FR period. An indication of a slight high bias at the lower end of the profile exists for CFC-12 as well, but this bias is far less pronounced than for CFC-11 and is not as obvious in the relative differences between MIPAS and any of the comparison instruments. Differences at the lower end of the profile (below ∼ 15 km) and in the comparison of HATS and MIPAS measurements taken at 3 km below the tropopause mainly stay within 10–50 pptv (corresponding to ∼ 2–10 % for CFC-12) for the RR and the FR period. Between ∼ 15 and 30 km, most comparisons agree within 10–20 pptv (10–20 %), apart from ILAS-II, which shows large differences above ∼ 17 km. Overall, relative differences are usually smaller for CFC-12 than for CFC-11. For both species – CFC-11 and CFC-12 – we find that differences at the lower end of the profile tend to be larger at higher latitudes than in tropical and subtropical regions. In addition, MIPAS profiles have a maximum in their mixing ratio around the tropopause, which is most obvious in tropical mean profiles. Comparisons of the standard deviation in a quiescent atmosphere (polar summer) show that only the CFC-12 FR error budget can fully explain the observed variability, while for the other products (CFC-11 FR and RR and CFC-12 RR) only two-thirds to three-quarters can be explained. Investigations regarding the temporal stability show very small negative drifts in MIPAS CFC-11 measurements. These instrument drifts vary between ∼ 1 and 3 % decade−1. For CFC-12, the drifts are also negative and close to zero up to ∼ 30 km. Above that altitude, larger drifts of up to ∼ 50 % decade−1 appear which are negative up to ∼ 35 km and positive, but of a similar magnitude, above.
We present an effective model for timing-dependent synaptic plasticity (STDP) in terms of two interacting traces, corresponding to the fraction of activated NMDA receptors and the concentration in the dendritic spine of the postsynaptic neuron. This model intends to bridge the worlds of existing simplistic phenomenological rules and highly detailed models, thus constituting a practical tool for the study of the interplay of neural activity and synaptic plasticity in extended spiking neural networks. For isolated pairs of pre- and postsynaptic spikes, the standard pairwise STDP rule is reproduced, with appropriate parameters determining the respective weights and timescales for the causal and the anticausal contributions. The model contains otherwise only three free parameters, which can be adjusted to reproduce triplet nonlinearities in hippocampal culture and cortical slices. We also investigate the transition from time-dependent to rate-dependent plasticity occurring for both correlated and uncorrelated spike patterns.
The Fisher information constitutes a natural measure for the sensitivity of a probability distribution with respect to a set of parameters. An implementation of the stationarity principle for synaptic learning in terms of the Fisher information results in a Hebbian self-limiting learning rule for synaptic plasticity. In the present work, we study the dependence of the solutions to this rule in terms of the moments of the input probability distribution and find a preference for non-Gaussian directions, making it a suitable candidate for independent component analysis (ICA). We confirm in a numerical experiment that a neuron trained under these rules is able to find the independent components in the non-linear bars problem. The specific form of the plasticity rule depends on the transfer function used, becoming a simple cubic polynomial of the membrane potential for the case of the rescaled error function. The cubic learning rule is also an excellent approximation for other transfer functions, as the standard sigmoidal, and can be used to show analytically that the proposed plasticity rules are selective for directions in the space of presynaptic neural activities characterized by a negative excess kurtosis.
Writing the history of archaeology has become increasingly diverse in recent years due to developments in the historiography of the sciences and the humanities. A move away from hagiography and presentations of scientific processes as an inevitable progression has been requested in this context. Historians of archaeology have begun to utilize approved and new historiographical concepts to trace how archaeological knowledge has been acquired as well as to reflect on the historical conditions and contexts in which knowledge has been generated. This volume seeks to contribute to this trend. By linking theories and models with case studies from the nineteenth and twentieth century, the authors illuminate implications of communication on archaeological knowledge and scrutinize routines of early archaeological practices. The usefulness of different approaches such as narratological concepts or the concepts of habitus is thus considered.
Das Myc-Bindeprotein 2 (MYCBP2) könnte aufgrund seiner enormen Größe, seiner multiplen funktionalen Domänen und seiner ubiquitären Expression in die verschiedensten Signaltransduktionswege involviert sein. Bisher wurde überwiegend die Funktion der C-terminalen RING-Finger-Domäne untersucht, die die E3-Ubiquitinligase-Aktivität des MycBP2 bedingt. Über die Interaktion mit verschiedenen Signalwegen, wie den p38-Signalweg oder die mTOR-Aktivierung, kann MycBP2 über Ubiquitylierung und anschließendem proteosomalen Abbau diverse Prozesse der Synaptogenese und der spinalen Schmerzverarbeitung, aber auch der peripheren Nozizeption regulieren. Über die Funktionen der N-terminalen RCC1-ähnlichen Domäne ist dagegen weniger bekannt. Bisher konnte eine direkte Protein-Protein-Interaktion mit dem neuronenspezifischen elektroneutralen Kalium- und Chlorid-Ionen Co-Transporter KCC2 und mit der Adenylylcyclase nachgewiesen werden. Bindet MycBP2 oder seine RCC1-ähnliche Domäne an membranständiges KCC2 führt dies einem verstärkten Transporteraktivität, während die Bindung an die Adenylylcyclase in deren Hemmung resultiert. In der vorliegenden Arbeit sollten nun auf Basis eines Antikörperarrays neue Interaktionspartner des MycBP2 und deren Funktion bestimmt werden.
Der Antikörperarray vergleicht die Expression diverser Proteine in DRG-Lysat von SNS-Cre positiven und SNS-Cre-negativen MycBP2lox/lox Mäusen und weist Unterschiede im Vorkommen von SUMO1 auf. Durch Analyse mittels Western Blot zeigte sich ein verstärktes Signal für ein 85 kDa-Protein. Mittels Immunpräzipitation sowohl aus HeLa-Zellen als auch aus DRG-Neuronen wurde das Protein als SUMOyliertes RanGAP1 identifiziert. Durch CO-Immunpräzipitationen konnte eine direkte Protein-Protein Interaktion nachgewiesen werden, die während einer Zymosan-induzierten Hyperalgesie zu einer MycBP2-abhängig Regulation der RanGAP1 Expression und SUMOylierung führt. Die erhöhte RanGAP1 Menge in Abwesenheit von MycBP2 ist dabei nicht auf eine MycBP2-abhängige Ubiquitinierung des RanGAP1 zurückzuführen. Dagegen konnte eine Hemmung der Ubiquitinligaseaktivität des MycBP2 in Anwesenheit von SUMOyliertem RanGAP1 festgestellt werden, die sowohl bei der Autoubiquitylierung als auch beim proteosomalen Abbau von TSC2 nachgewiesen werden konnte. Weitere Untersuchungen zeigen eine durch SUMOyliertes RanGAP1-vermittelte Translokation des MycBP2 an den Zellkern, die durch Transfektion mit RanGAP1 siRNA sowohl in HeLa-Zellen als auch in primären DRG-Kulturen gehemmt werden kann.
Im nächsten Schritt wurde die mögliche Interaktion von MycBP2 mit Ran untersucht. Es zeigte sich, dass die Ranexpression in DRGs von Cre-positiven MycBP2lox/lox Mäusen im Gegensatz zu Cre-negativen MycBP2lox/lox Mäusen signifikant gesteigert ist und auch hier eine MycBP2-abhängige Expressionsregulation während der Zymosan-induzierten Hyperalgesie vorliegt. Ein 3D-Modell von primären DRG-Kulturen nach Immunfärbung weist eine Kolokalisation von MycBP2 und Ran sowohl im Cytosol als auch im Zellkern auf. Immunfärbungen von DRG-Schnitten zeigten außerdem, dass Ran in Abwesenheit von MycBP2 verstärkt im Zellkern vorliegt, was auf eine direkte Interaktion von MycBP2 mit Ran hindeutet. Auf Grund des stationären GTPase Assays konnte eine Integration des MycBP2 in den RanGTPase Zyklus belegt werden, da die Anwesenheit von MycBP2 zu einer gesteigerten GTP-Hydrolyse führte. Anhand des Ein-Zyklus-GAP-Assay wurde daher der Einfluss des MycBP2 auf die GAP-Aktivität des RanGAP1 überprüft, wodurch sich zeigte, dass MycBP2 die GAP-Aktivität des RanGAP1 hemmt. Damit bedingt die MycBP2/RanGAP1-Interaktion eine gegenseitige Hemmung der Enzymaktivität der beteiligten Proteine. Weitere Untersuchungen durch 35S-GTP-Bindeassays deckten eine konzentrationsabhängige GEF-Aktivität des MycBP2 für Ran auf, wobei die GEF-Aktivität von der RCC1-ähnlichen Domäne des MycBP2 vermittelt wird. Des Weiteren zeigte sich anhand von Versuchen mit der konstitutiv aktiven Ran-Mutante Q69L und der inaktiven Ran-Mutante T24N, dass MycBP2 verstärkt die inaktive Form des Ran, also RanGDP bindet.
In dieser Arbeit konnte so zum ersten Mal eine Integration des MycBP2 in den RanGTPase-Zyklus gezeigt werden, die es MycBP2 ermöglicht, sowohl in die nukleare Import/Export-Maschinerie, in den Aufbau der mitotischen Spindel und die Bildung der Kernmembran einzugreifen.
The high collision energies reached at the LHC lead to significant production yields of light (anti-)nuclei and (hyper-)nuclei in proton–proton, proton–lead and, in particular, lead–lead collisions. The excellent particle identification capabilities of the ALICE apparatus, based on the specific energy loss in the Time Projection Chamber and the velocity information in the Time-Of-Flight detector, allow for the detection of these rarely produced particles. Further, the Inner Tracking System gives the possibility to separate primary nuclei from those coming from weak decay of heavier systems. One example of such a weak decay is the measurement of the (anti-)hypertriton decay to 3He + π− (3H̅e̅ + π+). The aforementioned capabilities of the ALICE apparatus offer the unique opportunity to search for exotica, like the bound state of a Λ and a neutron which would decay into a deuteron and a pion, or the bound state of two Λ’s. Results on the production of stable nuclei in Pb–Pb collisions at √sNN = 2.76 TeV are presented, and compared with thermal model predictions. We further present the current status of the searches, by their upper limits on the production yields, and compare the results to thermal and coalescence model expectations.
An overview is given on the experimental study of physics with relativistic heavy-ion collisions, with emphasis on recent measurements at the Large Hadron Collider (LHC) and the Relativistic Heavy Ion Collider (RHIC). The focus here is laid on p–Pb collisions at the LHC and the corresponding d–Au measurements at RHIC. The topics touched are “collectivity and approach to equilibrium”, “high pT and jets”, “heavy flavour and electroweak bosons” and “search for exotic objects”.
Quantification of spatially and temporally resolved water flows and water storage variations for all land areas of the globe is required to assess water resources, water scarcity and flood hazards, and to understand the Earth system. This quantification is done with the help of global hydrological models (GHMs). What are the challenges and prospects in the development and application of GHMs? Seven important challenges are presented. (1) Data scarcity makes quantification of human water use difficult even though significant progress has been achieved in the last decade. (2) Uncertainty of meteorological input data strongly affects model outputs. (3) The reaction of vegetation to changing climate and CO2 concentrations is uncertain and not taken into account in most GHMs that serve to estimate climate change impacts. (4) Reasons for discrepant responses of GHMs to changing climate have yet to be identified. (5) More accurate estimates of monthly time series of water availability and use are needed to provide good indicators of water scarcity. (6) Integration of gradient-based groundwater modelling into GHMs is necessary for a better simulation of groundwater–surface water interactions and capillary rise. (7) Detection and attribution of human interference with freshwater systems by using GHMs are constrained by data of insufficient quality but also GHM uncertainty itself. Regarding prospects for progress, we propose to decrease the uncertainty of GHM output by making better use of in situ and remotely sensed observations of output variables such as river discharge or total water storage variations by multi-criteria validation, calibration or data assimilation. Finally, we present an initiative that works towards the vision of hyperresolution global hydrological modelling where GHM outputs would be provided at a 1-km resolution with reasonable accuracy.
Debattieren wir in der Rechtsgeschichte zu wenig über Grundsätzliches und über Methodenfragen – oder lässt sich im Gegenteil eine gewisse Ermüdung feststellen, weil die Vielzahl übergreifender Diskussionen nur von der Quellenlektüre und der inhaltlichen Arbeit ablenkt? Die Antwort fällt schwer. Im Anschluss an einige Gespräche auf dem Rechtshistorikertag in Tübingen haben wir uns entschlossen, in Rechtsgeschichte – Legal History den Raum für genau diese Erörterung zur Verfügung zu stellen. Um die Debatte anzustoßen, haben wir den einleitenden Beitrag über Normengeschichte, Wissenschaftsgeschichte und Praxisgeschichte an knapp 30 Kolleginnen und Kollegen versandt und sie eingeladen, ihre Sicht der Dinge knapp und zugespitzt darzulegen. ...
Tamar Herzog arbeitet seit Jahren an einer Rechtsgeschichte der Praxis. In ihren Publikationen zur Strafrechtsgeschichte im frühneuzeitlichen Quito beschrieb sie das Funktionieren der Strafjustiz anhand zahlreicher Fallstudien und strich dabei die nicht-juristischen Faktoren als entscheidende Orientierung für die Entscheidungsfindung heraus (zuletzt in Upholding justice, 2004). In Defining Nations (2003) rekonstruierte sie das System der Bestimmung von Zugehörigkeit und ergo der Zuweisung von materiellen und immateriellen Ressourcen auf ähnliche Weise. Auch dort hat sie die komplexe Interaktion zwischen Normsetzung und -aneignung unterstrichen und damit die Rechtsgeschichten der Staatsangehörigkeit in imperialen Räumen neu akzentuiert. Das Besondere an ihren Arbeiten liegt nicht zuletzt darin, dass sie ihre Beobachtung stets in eine unaufgeregte Theorie des frühneuzeitlichen Rechts einordnet. Recht gibt für sie schlicht einen großen Teil der Regeln vor, in deren Horizont die Akteure handeln. Es sind nicht die einzigen, aber es sind wichtige Teile des normativen Universums. Die Spieler mögen sich – so ein in der Zusammenfassung benutztes Bild (264) – an diese Regeln halten, ihre eigenen Strategien im Umgang mit ihnen entwickeln oder sie schlicht missachten. Doch ganz unabhängig von diesen Regeln wird niemand sein Spiel treiben können. Der Zuschauer, der die Regeln kennt, kann das Ergebnis ebenfalls nicht vorhersagen. Er wird auch ratlos sein, wenn seine Mannschaft verliert. Aber er versteht das Spiel besser. Wer die Regeln nicht kennt, sieht nur Bewegung. In Frontiers of Possession bleibt Herzog dieser Methode treu. Sie schaut ins Archiv, auf den Einzelfall, von dort auf das Recht. Sie blickt von innen nach außen, kommt deswegen zu teilweise anderen Befunden als die Forschung und zeichnet damit ein klares – und zugleich komplexes – Bild. ...
In order to investigate the diversity of the western honeybee, Apis mellifera L., in West and Central Africa, a total of 204 colonies were sampled from 44 localities in four countries – Nigeria, Niger, Cameroon and Chad. 86 of these colonies, from 23 localities, were subjected to full morphometric analysis. In a principal component analysis (PCA) of the morphometric data, the colonies formed a single cluster. It also revealed that overall size of the body was the most important source of variation between the colonies. A hierarchical structure analysis, followed by a stepwise discriminant analysis, classified the colonies into three distinct morphoclusters; however, these clusters were not geographically demarcated. In another PCA carried out with the samples under investigation and reference samples of A. m. adansonii, A. m. jemenitica and A. m. scutellata, the colonies under investigation again formed one cluster which lying over and extended beyond the clusters of the reference subspecies. This is suggestive of a wider variation in size in the bees under investigation. In a stepwise DA, 94.2% of cross-validated grouped cases were correctly classified and the distances between group centroids were highly significant (p < 0.0005) according to F-statistic. 61 and 22 of the 83 colonies under investigation were assigned to A. m. jemenitica and A. m. adansonii, respectively. Mitochondrial DNA analysis was carried out on 148 colonies from 39 localities. Four mitochondrial haplotypes, previously reported from Africa and belonging to the African mitochondrial lineage, A, were detected: A1 (n = 62), A4 (n = 70), A4' (n = 15) and A14 (n = 1). The overall haplotype diversity was low (h = 0.478 ± S. E. 0.057). A chi-square test for association was conducted between haplotypes and type of vegetation, latitude, longitude, altitude, temperature and rainfall, severally. There was a statistically significant association between haplotype and each of the six variables and the association was strong with latitude, moderate with vegetation and rainfall and weak with the remaining variables. The neighbour-joining, maximum likelihood and maximum parsimony trees, obtained from sequence variation of the cytochrome b gene of mitochondrial DNA, showed that the samples, from the current study, unambiguously clustered with the reference sequences of A. m. scutellata from Kenya, but without showing further subdivision within this sub-Saharan cluster. 133 workers (one per colony) collected from 38 localities were subjected to microsatellite analysis. A total of 292 different alleles were recorded for the 15 microsatellite loci used. All microsatellite loci were polymorphic and the number of different alleles per locus ranged between 10, in locus At163, and 31, in locus A029. Heterozygosity (or gene diversity) was high in all loci. The unbiased expected heterozygosity, which is a better expression of gene diversity, was 0.861 ± S.E. 0.017. The overall FST value, which is a good estimate of genetic differentiation of populations, was very low: 0.007 ± S.E. 0.001 (0.001 - 0.014). AMOVA and Bayesian assignment showed no differentiation of the investigated populations. Based on morphometric analysis, the results of this study present the honeybees of western Africa as a single entity with an internal variation which lacks a geographical demarcation. Consequently the results do not support the splitting of the honeybees of the region into the two subspecies, A. m. adansonii and A. m. jemenitica, as reported in the literature. More morphometric, molecular, physiological and behavioural studies are required to confirm the taxonomic status of the honeybees of the region. Meanwhile, the use of A. m. adansonii, as the sole sub-specific name for the honeybees of West and Central Africa, is recommended.
Landau's Fermi liquid theory has been the main tool for investigating interactions between fermions at low energies for more than 50 years. It has been successful in describing, amongst other things, the mass enhancement in ³He and the thermodynamics of a large class of metals. Whilst this in itself is remarkable given the phenomenological nature of the original theory, experiments have found several materials, such as some superconducting and heavy-fermion materials, which cannot be described within the Fermi liquid picture. Because of this, many attempts have been made to understand these ''non Fermi liquid'' phases from a theoretical perspective. This will be the broad topic of the first part of this thesis and will be investigated in Chapter 2, where we consider a two-dimensional system of electrons interacting close to a Fermi surface through a damped gapless bosonic field. Such systems are known to give rise to non Fermi liquid behaviour. In particular we will consider the Ising-nematic quantum critical point of a two-dimensional metal. At this quantum critical point the Fermi liquid theory breaks down and the fermionic self-energy acquires the non Fermi liquid like {omega}²/³ frequency dependence at lowest order and within the canonical Hertz-Millis approach to quantum criticality of interacting fermions. Previous studies have however shown that, due to the gapless nature of the electronic single-particle excitations, the exponent of 2/3 is modified by an anomalous dimension {eta_psi} which changes, not only the exponent of the frequency dependence, but also the exponent of the momentum dependence of the self-energy. These studies also show that the usual 1/N-expansion breaks down for this problem. We therefore develop an alternative approach to calculate the anomalous dimensions based on the functional renormalization group, which will be introduced in the introductory Chapter 1. Doing so we will be able to calculate both the anomalous dimension renormalizing the exponent of the frequency dependence and the exponent renormalizing the momentum dependence of the self-energy. Moreover we will see that an effective interaction between the bosonic fields, mediated by the fermions, is crucial in order to obtain these renormalizations.
In the second part of this thesis, presented in Chapter 3, we return to Fermi liquid theory itself. Indeed, despite its conceptual simplicity of expressing interacting electrons through long-lived quasi-particles which behave in a similar fashion as free particles, albeit with renormalized parameters, it remains an active area of research. In particular, in order to take into account the full effects of interactions between quasi-particles, it is crucial to consider specific microscopic models. One such effect, which is not captured by the phenomenological theory itself, is the appearance of non-analytic terms in the expansions of various thermodynamic quantities such as heat-capacity and susceptibility with respect to an external magnetic field, temperature, or momentum. Such non-analyticities may have a large impact on the phase diagram of, for example, itinerant electrons near a ferromagnetic quantum phase transition. Inspired by this we consider a system of interacting electrons in a weak external magnetic field within Fermi liquid theory. For this system we calculate various quasi-particle properties such as the quasi-particle residue, momentum-renormalization factor, and a renormalization factor which relates to the self-energy on the Fermi surface. From these renormalization factors we then extract physical quantities such as the renormalized mass and renormalized electron Lande g-factor. By calculating the renormalization factors within second order perturbation theory numerically and analytically, using a phase-space decomposition, we show that all renormalization factors acquire a non-analytic term proportional to the absolute value of the magnetic field. We moreover explicitly calculate the prefactors of these terms and find that they are all universal and determined by low-energy scattering processes which we classify. We also consider the non-analytic contributions to the same renormalization factors at finite temperatures and for finite external frequencies and discuss possible experimental ways of measuring the prefactors. Specifically we find that the tunnelling density of states and the conductivity acquire a non-analytic dependence on magnetic field (and temperature) coming from the momentum-renormalization factor. For the latter we discuss how this relates to previous works which show the existence of non-analyticities in the conductivity at first order in the interaction.
Wie kaum ein Medium war (und ist) die Oper geeignet, Rezeptions- und Transformationsprozesse antiker Stoffe zu untersuchen. Jan Assmann gebührt das Verdienst, mit seiner Analyse von Mozarts Zauberflöte als einer der Vorreiter auf diesem Gebiet gelten zu dürfen. Mit ihrer Monographie „Nero in opera. Librettos as Transformations of Ancient Sources“ hat Gesine Manuwald einen weiteren Grundstein für eine Beschäftigung der Oper als Rezeptionsmedium historischer Persönlichkeiten der Vormoderne gelegt. Sie bietet eine Analyse des Nero-Stoffes primär aus philologischer Perspektive und versammelt in chronologischer Reihung alle Libretti, die sich vom 17. bis zum 20 Jh. mit diesem römischen Imperator auseinandersetzten, wobei das Pseudo-Seneca Drama „Octavia“ den Ausgangpunkt bildet...
In der vorliegenden Arbeit wurde das Auftreten einer Fatigue und Depression mit verschiedenen Messinstrumenten in den beiden Vergleichsgruppen Patienten mit einem Prostatakarzinom unter GnRH-Analoga-Therapie im Vergleich zu Patienten mit einem benignen Prostatasyndrom (BPS) untersucht.
Dabei wurde neben der Erhebung des sozioökonomischen Status eine Befragung mittels Brief Fatigue Inventory (BFI), EORTC-QLQ-C30 und dem Beck Depressions-Inventar (BDI) durchgeführt. Die Hypothese war, dass kein Unterschied im Vorhandensein der beiden Merkmale Fatigue und Depression zwischen den beiden Gruppen besteht.
Insgesamt konnten 102 Prostatakarzinom- und 100 BPS-Patienten in die zuvor von der Ethikkommission der Landesärztekammer Hessen genehmigte Studie eingeschlossen werden. Die Datenerhebung erfolgte an ambulanten Patienten in den urologischen Praxisstandorten Prof. Dr. Bickeböller (Frankfurt) und PD Dr. Engl (Oberursel).
In der Auswertung stellte sich ein signifikanter Unterschied hinsichtlich des Durchschnittsalters der Probanden (74,2 Jahre bei den Prostatakarzinompatienten, 70,1 Jahre bei den BPS-Patienten) dar. Bei der Schulbildung und dem Familienstand bestand kein signifikanter Unterschied.
Es konnte gezeigt werden, dass die Fatigue gemessen mittels BFI-Score keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen erreichte. Der mittlere BFI-Score bei den Prostatakarzinompatienten lag bei 2,86 und bei den BPS-Patienten bei 2,79 Punkten. Von einer behandlungsbedüftigen, klinisch relevanten Fatigue spricht man nach allgemeinem Konsens bei einem Punktewert > 3. Diese lag bei 36,7% der Prostatakarzinompatienten und bei 33,7% der BPS-Patienten vor (p = 0,321).
Im EORTC-QLQ C30 Fragebogen ergaben sich signifikante Unterschiede für die Funktionscores Rollenfunktion (p = 0,038) und physische Funktion (p = 0,020) sowie für den Symptomscore Fatigue (FA-Score) (p = 0,047) zugunsten der BPS-Patienten, die jeweils bessere Werte erzielten. Dabei lag der durchschnittliche Punktewert der Rollenfunktion bei den Prostatakarzinompatienten mit 70,1 Punkten niedriger als bei den BPS-Patienten mit 77,5 Punkten. Der durchschnittliche Score für die physische Funktion lag bei den Prostatakarzinompatienten bei 71,0 Punkten (BPS-Patienten 78,4 Punkte) und der FA-Score bei 38,3 Punkten (BPS-Patienten 31,4 Punkte), wobei berücksichtigt werden muss, dass beim FA-Score niedrigere Punktewerte ein geringeres Ausmaß an Fatigue repräsentieren.
Der BDI offenbarte signifikante Unterschiede (Angabe in Mittelwerten) bei den Attributen „Selbstkritik“ (Prostatakarzinompatienten 0,23 Punkte, BPS-Patienten 0,44 Punkte, p = 0,015), „Energieverlust“ (Prostatakarzinompatienten 1,01 Punkte, BPS-Patienten 0,71 Punkte, p = 0,020) und „Verlust an sexuellem Interesse“ (Prostatakarzinompatienten 1,65 Punkte, BPS-Patienten 0,69 Punkte, p = 0,000). Von einer milden depressiven Symptomatik spricht man vereinbarungsgemäß ab einem BDI-Gesamt-Mittelwert von ≥ 14 Punkten. Der Mittelwert unserer beiden Vergleichsgruppen lag bei 10,29 (Prostatakarzinompatienten) und 8,6 (Patienten mit BPS) und war mit p = 0,608 nicht signifikant unterschiedlich. Eine Korrelation zwischen Fatigue und Depression konnte nicht erfolgen, da die Anzahl der Patienten mit einer moderaten/schweren Depression aufgrund der kleinen Fallzahl zu gering war.
Insgesamt konnte bei keinem der untersuchten Messinstrumente eine signifikante Korrelation zum Alter oder zum Familienstand festgestellt werden. Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,029) im Vergleich der Schulbildung zum Ausmaß der Fatigue im FA-Score bei Prostatakarzinompatienten zuungunsten einer niedrigeren Schulbildung. Bei den BPS-Patienten konnte dieser Sachverhalt nicht gezeigt werden.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass kein signifikanter Unterschied der beiden Gruppen in Hinblick auf das Ausmaß der Fatigue gemessen mit dem BFI-Score und das Auftreten einer Depression gemessen mit dem BDI besteht. Der signifikante Unterschied der Fatigue gemessen mittels FA-Score des EORTC-QLQ-C30 Fragebogens kann mit einem von Knobel et al. beschriebenen floor/ceiling effect erklärt werden, der bei Karzinompatienten das Ausmaß der Fatigue aufgrund von physischen Einschränkungen überschätzt und bei gesunden Patienten unterschätzt.
Dass Patienten mit einer benignen Grunderkrankung wie dem Prostatasyndrom im gleichen Ausmaß an Fatigue leiden wie Prostatakarzinompatienten wurde in unserer Arbeit erstmalig gezeigt und bedarf der weiteren Forschung, da die bislang bekannten pathophysiologischen Faktoren der Fatigue kein ausreichendes Erklärungsmodell bieten. Eine gestörte Nachtruhe durch die vermehrt im Rahmen des BPS auftretende Nykturie kann als eine der Ursachen angenommen werden, diesbezüglich sollten zukünftig weitere Untersuchungen stattfinden.
Novel insights into the regulation of cyclooxygenase-2 expression by platelet-cancer cell cross-talk
(2015)
Platelets are activated by the interaction with cancer cells and release enhanced levels of lipid mediators [such as thromboxane (TX)A2 and prostaglandin (PG)E2, generated from arachidonic acid (AA) by the activity of cyclooxygenase (COX)-1], granule content, including ADP and growth factors, chemokines, proteases and Wnt proteins. Moreover, activated platelets shed different vesicles, such as microparticles (MPs) and exosomes (rich in genetic material such as mRNAs and miRNAs). These platelet-derived products induce several phenotypic changes in cancer cells which confer high metastatic capacity. A central event involves an aberrant expression of COX-2 which influences cell-cycle progression and contribute to the acquisition of a cell migratory phenotype through the induction of epithelial mesenchymal transition genes and down-regulation of E-cadherin expression. The identification of novel molecular determinants involved in the cross-talk between platelets and cancer cells has led to identify novel targets for anti-cancer drug development.
Non-VKA oral anticoagulants (NOACs) have now widely reached the lucrative market of anticoagulation. While the marketing authorization holders claimed that no routine monitoring is required and that these compounds can be given at fixed doses, several evidences arisen from the literature tend to demonstrate the opposite. New data suggests that an assessment of the response at the individual level could improve the benefit-risk ratio of at least dabigatran. Information regarding the association of rivaroxaban and apixaban exposure and the bleeding risk is available in the drug approval package on the FDA website. These reviews suggest that accumulation of these compounds increases the risk of experiencing a bleeding complication. Therefore, in certain patient populations such as patients with acute or chronic renal impairment or with multiple drug interactions, measurement of drug exposure may be useful to ensure an optimal treatment response. More specific circumstances such as patients experiencing a haemorrhagic or thromboembolic event during the treatment duration, patients who require urgent surgery or an invasive procedure, or patient with a suspected overdose could benefit from such a measurement. This paper aims at providing guidance on how to best estimate the intensity of anticoagulation using laboratory assays in daily practice.
Terézia Mora zählt zu den renommiertesten Übersetzerinnen aus dem Ungarischen und erhielt für ihr schriftstellerisches Werk bereits zahlreiche Auszeichnungen. Ihr literarisches Debüt, der Erzählband Seltsame Materie (1999) wurde sowohl mit dem Ingeborg-Bachmann-Preis (1999) als auch mit dem Adelbert-von-Chamisso-Förderpreis im Jahr 2000 bedacht. Ihr Romandebüt Alle Tage (2004) wurde unter anderem mit dem Mara-Cassens-Preis ausgezeichnet. 2009 erschien der erste Teilband der angekündigten Trilogie um den Protagonisten Darius Kopp Der einzige Mann auf dem Kontinent. Es folgte 2013 der zweite Teil Das Ungeheuer, für welchen Terézia Mora den Deutschen Buchpreis im selben Jahr erhielt.
In ihrer Laudatio im März 2010, anlässlich der Verleihung des Adelbert-von-Chamisso Preises, bezeichnet Sigrid Löffler Terézia Mora nicht nur als herausragende Übersetzerin, sondern auch als Schriftstellerin, die ihre „Herkunftsregion literaturfähig“ gemacht habe...
La Critique de la vision phénoménologique est une tentative de critique de la phénoménologie, à travers la Théorie Critique et la philosophie d’Emmanuel Lévinas, qui caractérise la phénoménologie comme une science eidétique. Nous proposons donc une bref histoire du concept de l’eidos, qui est compris comme un archétype idéal depuis le Platonisme. On aborde l’opposition du matérialisme et de l’idéalisme ancrée dans la Théorie des formes de Platon, l’hylémorphisme d’Aristote, et la Théorie matérialiste des simulacres de Lucrèce. La question substantielle : «matérialisme et/ou idéalisme »nous conduit aux principes de l’individuation, au formalisme et aux concepts de la réification. La phénoménologie de Husserl est née dans le Kulturkampf qui se caractérise par le déferlement du positivisme dans l’idéalisme. Sous cet angle, la phénoménologie est un certain tour de force idéaliste contre le positivisme. La phénoménologie essaie d’intégrer les courants contemporains de la philosophie allemande, et c’est ici et non en biologie que se situe la lutte pour la vie, selon Husserl. Le problème de la vision phénoménologique, en regard de la «race» comportant des significations qui ne sont pas particulièrement biologiques, est un problème qui remonte à Aristote. Selon lui, l’usage de l’eidos est aussi synonyme des catégories de genre et d’espèce. L’eidos d’Husserl inclut la conception d’Aristote, et se présente comme un moyen possible de construire un concept métaphysique de la race en dehors de la biologie. L’eidos en tant que type, tel qu’il est constitué dans la Lebenswelt , se caractérise finalement par la transformation de l’Umwelt en Heimwelt, dans lequel l’individu est passivement formé par la tradition, l’habitus, par terre et sang–un monde de la moyenne, de la « normalité ». Nous essayons de montrer, dans le processus de ce bouleversement irrationnel de la philosophie en Allemagne, le cas particulier et tragique du devenir de la phénoménologie de Husserl entre les mains de Heidegger, qui suggère une auto-limitation de la phénoménologie à la recherche d’un sens qui vise à l’unité du Dasein . Notre but ici est simple et radical : de même que Marx a montré que la philosophie de Hegel n’est rien d’autre que la collection des catégories de la philosophie bourg eoise en déclin, Lévinas et l’École de Francfort ont montré que la philosophie de Heidegger n’est rien d’autre qu’une poursuite de la philosophie hégélienne, mais à un niveau plus abstrait et aussi plus global.
Bei Untersuchungen HBV-positiver Zellen konnte zunächst, anders als für HCV, eine deutlich gesteigerte Menge an TIP47 im Western Blot nachgewiesen werden. Da außerdem auch die zellulären mRNA-Spiegel von TIP47 erhöht waren, wurde in Promotorstudien der genaue Regulationsmechanismus untersucht. Für HBV sind zwei wichtige Faktoren bekannt, welche diverse zelluläre Signalkaskaden, wie z. B. die c-Raf/MAP-Kinase-Kaskade, modulieren, die PreS2-Aktivatordomäne des LHBsAg und das HBx-Protein [360]. Diese regulieren via c-Raf die Expression der unterschiedlichsten Gene. Nach eingehenden Analysen lässt sich dazu auch TIP47 zählen, dessen Expression durch HBx und LHBs gesteigert werden kann. Außerdem konnte in CLSM-Analysen eine partielle Colokalisation von LHBs und TIP47 beobachtet werden. Durch Modulation der TIP47-Expression in HBV-positiven Zellen konnte anschließend die Relevanz für die Virus-Sekretion untersucht werden. Durch gezielten knockdown von TIP47 durch spezifische siRNAs wurde die Freisetzung von viralen Partikeln gestört, wohingegen die Menge an freigesetzten subviralen Partikeln erhöht war. Die Überexpression von TIP47 hingegen konnte die Virus-Sekretion steigern, während das Niveau der subviralen Partikel nahezu gleich blieb. Des Weiteren konnte auch für HBV die Rab9-Bindung an TIP47 als essentielle Funktion Charakterisiert werden, da eine Inhibition dieser Interaktion eine Hemmung der Sekretion viraler Partikel zur Folge hatte. Auch hier konnte kein Einfluss auf die subviralen Partikel beobachtet werden. In Studien wurde a-Taxilin als neuer Bindungspartner von Proteinen der Syntaxin-Familie entdeckt. Es spielt daher eine wichtige Rolle im intrazellulären Vesikeltransport. Vor allem die Interaktion mit Syntaxin-4 ist gut untersucht [132]. Es wird vermutet, dass a-Taxilin durch die Bindung an freies Syntaxin-4 die v-SNARE-Bildung verhindert und so einen inhibitorischen Effekt auf den vesikulären Transport ausübt. Des Weiteren konnten Untersuchungen beim Hepatitis-B-Virus demonstrieren, dass die Expression von a-Taxilin durch die Virus-Replikation drastisch erhöht ist und die Sekretion der subviralen Partikel, welche mittels Vesikeln aus der Zelle transportiert werden, negativ beeinflusst. Andererseits interagiert a-Taxilin mit dem großen viralen Oberflächenprotein LHBs und dient so als Adapter zwischen LHBs und tsg101 beim ESCRT-vermittelten Export des Virus via MVBs - einem Zusammenschluss aus vielen späten Endosomen [126].Anders als für HBV, welches aktiv die Menge an intrazellulärem a-Taxilin erhöht, konnte in früheren RNA-Expressionsexperimenten mit transgenen Mäusen, welche Leberspezifisch das regulatorische HCV-Protein NS5A produzieren, eine deutlich verminderte Expression von a-Taxilin beobachtet werden [140]. Durch Analysen von Leberzelllysaten im Western Blot konnte dieser Effekt auch auf Proteinebene bestätigt werden. Dieanschließende Analyse HCV-replizierender Zellen in vitro ergab ebenfalls eine verminderte a-Taxilin-Expression und in der Folge eine reduzierte Proteinmenge. Weiterhin konnte diese Arbeit klären, dass HCV via NS5A den a-Taxilin-Promotor negativ beeinflusst und dafür den bereits für NS5A beschriebenen Mechanismus der c-Raf-Modulation nutzt [234]. Darüber hinaus wird a-Taxilin durch HCV destabilisiert, da in HCV-replizierenden Zellen die Proteinhalbwertszeit von a-Taxilin in etwa halbiert war. Der genaue Mechanismus hierfür muss jedoch noch genauer untersucht werden. Es kann aber aufgrund von anderen aktuellen Studien davon ausgegangen werden, dass a-Taxilin höchstwahrscheinlich durch HCV-Strukturproteine abgefangen wird, welche nicht am Aufbau neuer Virionen beteiligt sind. Diese werden dann, zusammen mit dem gebundenen a-Taxilin, im autophagosomalen Kompartiment recycelt. Gestützt wird diese Hypothese durch die Beobachtungen in CLSM-Analysen, dass die HCV- Strukturproteine E1, E2 und Core partiell mit a-Taxilin colokalisieren und auch durch Co-Immunpräzipitationen sowie yeast-2-hybrid-Analysen eine direkte Interaktion nachgewiesen werden konnte. Dabei konnten vor allem für das Core-Protein zwei unterschiedliche Fraktionen nachgewiesen werden, von denen nur die zytoplasmatisch lokalisierte Fraktion mit a-Taxilin colokalisierte, nicht aber mit dem an den lipid droplets gebundenen Core. Neben der Untersuchung der funktionellen Zusammenhänge wurde außerdem die Relevanz von a-Taxilin für den HCV-Lebenszyklus charakterisiert. Dabei wurde die Expression von a-Taxilin moduliert und der Einfluss auf die Freisetzung infektiöser HCV-Partikel untersucht. Durch die Überexpression von a-Taxilin konnte die Sekretion von Virionen verhindert werden, wohingegen die weitere Reduktion der a-Taxilin-Menge mittels spezifischer siRNA zu einer verstärkten Virus-Freisetzung führte. In einem parallel durchgeführten Projekt konnten durch die Modulation von Syntaxin-4 genau gegenteilige Beobachtungen gemacht werden. Demnach verstärkte eine Überexpression von Syntaxin-4 die HCV-Sekretion, während der knockdown zur Inhibition des Prozesses führte. Abschließend lässt sich festhalten, dass im Rahmen dieser Arbeit zwei zelluläre Proteine in Bezug auf die Morphogenese und Sekretion von HBV und HCV näher Charakterisiert wurden, denen zuvor für das jeweils andere Virus eine entscheidende Rolle im viralen Lebenszyklus zugeordnet werden konnte. TIP47 wurde somit als positiver Regulator für die HBV-Sekretion identifiziert, auch wenn die genaue funktionelle Relevanz bzw. der Funktionsmechanismus bisher noch nicht eindeutig geklärt werden konnte. So liegt jedoch der Schluss nahe, dass es nur die Freisetzung der viralen Partikel via MVBs beeinflusst und nicht an der Sekretion der subviralen Partikel beteiligt ist. Für HCV konnte mit a-Taxilin erstmals ein viraler Restriktionsfaktor beschrieben werden, da es entscheidend die Sekretion infektiöser Viruspartikel verhindert. Im Gegenzug hat HCV, durch die Deregulation des Promotors und durch das Abfangen von a-Taxilin, Mechanismen entwickelt, welche diesem restriktiven Effekt entgegen wirken.
We build a novel leading indicator (LI) for the EU industrial production (IP). Differently from previous studies, the technique developed in this paper is able to produce an ex-ante LI that is immune to “overlapping information drawbacks”. In addition, the set of variables composing the LI relies on a dynamic and systematic criterion. This ensures that the choice of the variables is not driven by subjective views. Our LI anticipates swings (including the 2007-2008 crisis) in the EU industrial production – on average – by 2 to 3 months. The predictive power improves if the indicator is revised every five or ten years. In a forward-looking framework, via a general-to-specific procedure, we also show that our LI represents the most informative variable in approaching expectations on the EU IP growth.
The family of lysosome-associated membrane proteins (LAMP) includes the ubiquitously expressed LAMP1 and LAMP2, which account for half of the proteins in the lysosomal membrane. Another member of the LAMP family is LAMP3, which is expressed only in certain cell types and differentiation stages. LAMP3 expression is linked with poor prognosis of certain cancers, and the locus where it is encoded was identified as a risk factor for Parkinson's disease (PD). Here, we investigated the role of LAMP3 in the two main cellular degradation pathways, the proteasome and autophagy. LAMP3 mRNA was not detected in mouse models of PD or in the brain of human patients. However, it was strongly induced upon proteasomal inhibition in the neuroblastoma cell line SH-SY5Y. Induction of LAMP3 mRNA following proteasomal inhibition was dependent on UPR transcription factor ATF4 signaling and induced autophagic flux. Prevention of LAMP3 induction enhanced apoptotic cell death. In summary, these data demonstrate that LAMP3 regulation as part of the UPR contributes to protein degradation and cell survival during proteasomal dysfunction. This link between autophagy and the proteasome may be of special importance for the treatment of tumor cells with proteasomal inhibitors.
Flow hemodynamics regulates endothelial cell (EC) responses and laminar shear stress induces an atheroprotective and quiescent phenotype. The flow-responsive transcription factor KLF2 is a pivotal mediator of endothelial quiescence, but the precise mechanism is unclear. In this doctoral study, we assessed the hypothesis that laminar shear stress and KLF2 regulate endothelial quiescence by controlling endothelial metabolism.
Laminar flow exposure and KLF2 over expression in HUVECs reduced glucose uptake. Endothelial specific deletion of KLF2 (EC-KO) in mice and subsequent infusion of labeled glucose in Langendorff perfused hearts induced glucose uptake in ECs lacking KLF2. Bioenergetic measurements revealed that KLF2 reduces and glycolytic acidification in vitro.
Mechanistically, RNA sequencing analysis of shear stimulated ECs showed reduced expression of key glycolytic enzymes Hexokinase 2, PFKFB3 and PFK-1. KLF2 also reduced expression of these enzymes at protein level. KLF2 knockdown in shear stimulated ECs reversed the reduction in expression of PFKFB3 and PFK-1, indicating KLF2-dependency. Promoter analysis revealed KLF binding sites in the promoter of PFKFB3 and KLF2 over expression markedly reduced PFKFB3 promoter activity which was abolished on mutation of the KLF binding site. In addition, PFKFB3 knockdown reduced glycolysis while over expression increased glycolysis. Over expression of PFKFB3 along with KLF2 partially reversed the KLF2-mediated reduction in glycolysis. Importantly, PFKFB3 over expression reversed KLF2-mediated reduction in angiogenic sprouting and network formation in vitro. Ex-vivo aortic ring assays revealed an increase in endothelial sprouting from aortas from KLF2 EC-KO mice, which was partially reversed upon PFKFB3 inhibition by 3-PO.
In conclusion, work performed during this doctoral thesis demonstrates that laminar shear stress and KLF2 mediated repression of endothelial metabolism via regulation of PFKFB3 contributes to the anti-angiogenic and quiescent properties of the endothelium.
Controlling magnetic properties on the nanometer-scale is essential for basic research in micro-magnetism and spin-dependent transport, as well as for various applications such as magnetic recording, imaging and sensing. This has been accomplished to a very high degree by means of layered heterostructures in the vertical dimension. Here we present a complementary approach that allows for a controlled tuning of the magnetic properties of Co/Pt heterostructures on the lateral mesoscale. By means of in situ post-processing of Pt- and Co-based nano-stripes prepared by focused electron beam induced deposition (FEBID) we are able to locally tune their coercive field and remanent magnetization. Whereas single Co-FEBID nano-stripes show no hysteresis, we find hard-magnetic behavior for post-processed Co/Pt nano-stripes with coercive fields up to 850 Oe. We attribute the observed effects to the locally controlled formation of the CoPt L10 phase, whose presence has been revealed by transmission electron microscopy.
L’autore ricostruisce l’impatto del saggio di Max Weber sulla città nella storiografia tedesca a partire dalla fine degli anni Ottanta. Esso indica altresì il significato politico della "scoperta" weberiana della città come nucleo genetico della politica occidentale, con il suo universalismo che Weber data addirittura all’incontro tra gli apostoli Pietro e Paolo ad Antiochia. La "città" è per Weber la sede della possibilità teorica e fattuale di creare un diritto autonomo e nuovo. Essa è certamente il luogo di origine della predominanza politica della borghesia, ma nel paradigma weberiano basato sulla razionalizzazione come processo tipico della cultura occidentale, essa indica un percorso che prosegue ancora oggi nell’epoca delle migrazioni e della globalizzazione.
Different highly effective interferon-free treatment options for chronic hepatitis C virus (HCV) infection are currently available. Pre-existence of resistance associated variants (RAVs) to direct antiviral agents (DAAs) reduces sustained virologic response (SVR) rates by 3–53% in hepatitis C virus (HCV) genotype 1 infected patients depending on different predictors and the DAA regimen used. Frequencies of single and combined resistance to NS3, NS5A and NS5B inhibitors and consequences for the applicability of different treatment regimens are unknown. Parallel population based sequencing of HCV NS3, NS5A and NS5B genes in 312 treatment-naïve Caucasian HCV genotype 1 infected patients showed the presence of major resistant variants in 20.5% (NS3), 11.9% (NS5A), and 22.1% (NS5B) with important differences for HCV subtypes. In NS3, Q80K was observed in 34.7% and 2.1% of subtype 1a and 1b patients, respectively while other RAVs to second generation protease inhibitors were detected rarely (1.4%). Within NS5A RAVs were observed in 7.1% of subtype 1a and 17.6% in subtype 1b infected patients. RAVs to non-nucleoside NS5B inhibitors were observed in 3.5% and 44.4% of subtype 1a and 1b patients, respectively. Considering all three DAA targets all subtype 1a and 98.6% of subtype 1b infected patients were wildtype for at least one interferon free DAA regimen currently available. In conclusion, baseline resistance testing allows the selection of at least one RAVs-free treatment option for nearly all patients enabling a potentially cost- and efficacy-optimized treatment of chronic hepatitis C.
Die Gründung der Universität durch jüdische Frankfurter Bürger ermöglichte es, in Frankfurt auch Juden, Liberale und Linke zu berufen. So entstand an der Juristischen Fakultät ein Lehrkörper, der liberalem Ideen sowie damals modernen Materien wie dem Völkerrecht, dem Arbeitsrecht und dem Wirtschaftsrecht gegenüber aufgeschlossen war. Dazu trug besonders die Einbeziehung kenntnisreicher Frankfurter Praktikerjuristen als Lehrbeauftragte und Honorarprofessoren bei. Diese Fakultät wurde 1933 zerschlagen. Nach 1945 konnte der Wiederaufbau mit wenigen Angehörigen der alten Fakultät unterstützt von einigen Neuberu-fungen beginnen. Dabei gaben prominente Persönlichkeiten wie Franz Böhm und Walter Hallstein der neuen Fakultät sofort wieder ein liberales Profil. Bei der Vergrößerung des Lehrkörpers durch Schaffung neuer Lehrstühle und erneute Einbeziehung von Praktikerjuristen bereicherten auch Vertreter moderner Rechtsmaterien die Fakultät. Die Studentenunruhe der Jahre 1968 ff. traf die Fakultät in der Phase eines Generationenwechels. Mit dem Plan einer einphasigen Juristenausbildung nach eigener Konzeption scheiterte der Fachbereich. Stattessen refor-mierte er das Lehrprogramm nach methodischen Kriterien. Die Studierendenzahlen nahmen ständig zu mit einem parallel dazu stetig wachsenden Anteil von Studierenden ausländischer Herkunft. Am Ende des 20. Jahrhunderts besaß der Frankfurter Fachbereich ein methodisch wie inhaltlich modernes, liberales Profil.
Background: The presence of the recently introduced primary dengue virus vector mosquito Aedes aegypti in Nepal, in association with the likely indigenous secondary vector Aedes albopictus, raises public health concerns. Chikungunya fever cases have also been reported in Nepal, and the virus causing this disease is also transmitted by these mosquito species. Here we report the results of a study on the risk factors for the presence of chikungunya and dengue virus vectors, their elevational ceiling of distribution, and climatic determinants of their abundance in central Nepal.
Methodology/Principal findings: We collected immature stages of mosquitoes during six monthly cross-sectional surveys covering six administrative districts along an altitudinal transect in central Nepal that extended from Birgunj (80 m above sea level [asl]) to Dhunche (highest altitude sampled: 2,100 m asl). The dengue vectors Ae. aegypti and Ae. albopictus were commonly found up to 1,350 m asl in Kathmandu valley and were present but rarely found from 1,750 to 2,100 m asl in Dhunche. The lymphatic filariasis vector Culex quinquefasciatus was commonly found throughout the study transect. Physiographic region, month of collection, collection station and container type were significant predictors of the occurrence and co-occurrence of Ae. aegypti and Ae. albopictus. The climatic variables rainfall, temperature, and relative humidity were significant predictors of chikungunya and dengue virus vectors abundance.
Conclusions/Significance: We conclude that chikungunya and dengue virus vectors have already established their populations up to the High Mountain region of Nepal and that this may be attributed to the environmental and climate change that has been observed over the decades in Nepal. The rapid expansion of the distribution of these important disease vectors in the High Mountain region, previously considered to be non-endemic for dengue and chikungunya fever, calls for urgent actions to protect the health of local people and tourists travelling in the central Himalayas.
Background: Despite its largely mountainous terrain for which this Himalayan country is a popular tourist destination, Nepal is now endemic for five major vector-borne diseases (VBDs), namely malaria, lymphatic filariasis, Japanese encephalitis, visceral leishmaniasis and dengue fever. There is increasing evidence about the impacts of climate change on VBDs especially in tropical highlands and temperate regions. Our aim is to explore whether the observed spatiotemporal distributions of VBDs in Nepal can be related to climate change.
Methodology: A systematic literature search was performed and summarized information on climate change and the spatiotemporal distribution of VBDs in Nepal from the published literature until December 2014 following providing items for systematic review and meta-analysis (PRISMA) guidelines.
Principal findings: We found 12 studies that analysed the trend of climatic data and are relevant for the study of VBDs, 38 studies that dealt with the spatial and temporal distribution of disease vectors and disease transmission. Among 38 studies, only eight studies assessed the association of VBDs with climatic variables. Our review highlights a pronounced warming in the mountains and an expansion of autochthonous cases of VBDs to non-endemic areas including mountain regions (i.e., at least 2,000 m above sea level). Furthermore, significant relationships between climatic variables and VBDs and their vectors are found in short-term studies.
Conclusion: Taking into account the weak health care systems and difficult geographic terrain of Nepal, increasing trade and movements of people, a lack of vector control interventions, observed relationships between climatic variables and VBDs and their vectors and the establishment of relevant disease vectors already at least 2,000 m above sea level, we conclude that climate change can intensify the risk of VBD epidemics in the mountain regions of Nepal if other non-climatic drivers of VBDs remain constant.
Savings accounts are owned by most households, but little is known about the performance of households’ investments. We create a unique dataset by matching information on individual savings accounts from the DNB Household Survey with market data on account-specific interest rates and characteristics. We document considerable heterogeneity in returns across households, which can be partly explained by financial sophistication. A one-standard deviation increase in financial literacy is associated with a 13% increase compared to the median interest rate. We isolate the usage of modern technology (online accounts) as one channel through which financial literacy has a positive association with returns.
In my paper, I intend firmly to criticize Taubes' interpretation of Benjamin's Theology as a modern form of Gnosticism (Benjamin as a modern Marcionit). In a positive way, I sustain rather the thesis that Benjamin's Messianism is in close connection with his conception of reason (“the sharpened axe of reason”) and, in particularly, with the paradoxical unity of Mysticism and Enlightenment, which, according to the famous definition of Adorno, distinguishes his thought. As a radically anti-magical and anti-mythical conception of the historical time, Benjamin's Messianism has to be considered as an original synthesis between motifs of the mystical tradition of the Jewish Kabbalah and motifs belonging to the rationalist tradition of the Jewish philosophy. Moving from Cohen's standpoint of a continuity between Maimonides and Kant, I consider therefore the affinity between his messianic conception of history and that of Benjamin. Both, Benjamin and Cohen, share, together with the reference to the a priori of the idea of justice, the reference to the Kantian connection between rationality and hope. Hence originates the non-eschatological Messianism of both. Motives of difference between Cohen and Benjamin’s messianic idea are to be found, conversely, in their different way to consider the idea of "the infinite task" and of its infinite fulfillment in the context of the historical time. Unlike the fundamentally ethical interpretation that Cohen gives of this relationship, Benjamin understands it ontologically in a monadological sense. This explains the constitutive relationship that exists, in Benjamin's philosophy, between Origin, Fragment and Revelation. In the light of this connection, Benjamin's messianic understanding of the historical time exceeds the Scholemian alternative between a restorative and a utopian conception of Messianism. Consequently, the Krausian motto “Ursprung ist das Ziel” (“The Origin is the Goal”) displays its truth in the idea of the messianic fragment or spark.
Die Herrschaft Roms erstreckte sich über mehrere Jahrhunderte hinweg und umfasste den größten Teil der damals bekannten antiken Welt. Dies war auch und vor allem wegen einer äußerst effektiven Armee möglich, die es schaffte, mit relativ geringer Truppenzahl das Reich stabil und sicher zu halten. Diese allgemein bewunderte Leistungsfähigkeit ist schon mehrfach untersucht und beschrieben worden. Umfassende Darstellungen zur römischen Armee, die gleichermaßen für die Wissenschaft, wie auch für die Allgemeinheit einen Einblick ermöglichen, gab es bislang aber nur in englischer oder französischer Sprache. Mit dem hier zu besprechenden voluminösen und reich bebilderten Werk legen nun Thomas Fischer und seine Mitautoren einen solchen Überblick in deutscher Sprache vor. ...
Bis auf eine kurze Einleitung über Gliederung und Bewaffnung der Marineinfanterie (S. 353) ist der Teil VI der Publikation (S. 352-395), der sich mit der römischen Kriegsmarine beschäftigt, von Thomas Schmidts und Ronald Bockius verfasst worden. ...
The complementary (γ, γ′) and (α, α′γ) reactions were used to study the isospin properties of low-lying E1 excitations in the doubly-magic nucleus 48Ca. In contrast to heavier nuclei, a state-to-state change in isospin character was revealed in 48Ca and a dominant isoscalar excitation was found which is interpreted as an isoscalar oscillation. Recently, protons at 80 MeV were used as an additional hadronic probe in a p-γ coincidence experiment on 140Ce for the first time. Results of the experiments on 48Ca and first results of the 140Ce will be presented in this contribution.
Das vorliegende Papier stellt den Endbericht des Projektes „regio pro – Flächendeckende Einführung des Frühinformationssystems zur Qualifikations- und Beschäftigungsentwicklung in Hessen“ dar. Erstellt wurde der vorliegende Bericht im Dezember 2014. Der gesamte Projektzeitraum erstreckte sich vom 01.06.2011 bis zum 31.12.2014. Gefördert wird das Projekt vom Hessischen Ministerium für Wirtschaft, Energie, Verkehr und Landesentwicklung aus dem Europäischen Sozialfonds und Landesmitteln.
Increasing bike traffic in many European countries is a sign of a shift in planning paradigms towards more sustainable mobility cultures. It is also the result of 20 to 30 years of evolution and refinement in the training of urban and transport planners. Capacity development is therefore key when it comes to changing mobility cultures. Nevertheless, the day-to-day work of transport planners still focuses mostly on motorised traffic and the tasks of creating a smooth traffic flow, improving accessibility, and maintaining infrastructure. Cycling plays only a minor role, with efforts often still concentrated on the building of cycle lanes. The broader strategic goal of how to make urban mobility culture more sustainable – and within this the need to focus on cycling as an everyday mode of transport – is often neglected. Direct regulation is not possible when it comes to mobility cultures. Instead they represent a community-wide (communication) process that calls for a new planning paradigm: Besides the political will to establish a sustainable urban mobility culture, emphasis must also be placed on skills and training for urban and transport planners.
The aim of this study was to assess whether endosperm-specific carotenoid biosynthesis influenced core metabolic processes in maize embryo and endosperm and how global seed metabolism adapted to this expanded biosynthetic capacity. Although enhancement of carotenoid biosynthesis was targeted to the endosperm of maize kernels, a concurrent up-regulation of sterol and fatty acid biosynthesis in the embryo was measured. Targeted terpenoid analysis, and non-targeted metabolomic, proteomic, and transcriptomic profiling revealed changes especially in carbohydrate metabolism in the transgenic line. In-depth analysis of the data, including changes of metabolite pools and increased enzyme and transcript concentrations, gave a first insight into the metabolic variation precipitated by the higher up-stream metabolite demand by the extended biosynthesis capacities for terpenoids and fatty acids. An integrative model is put forward to explain the metabolic regulation for the increased provision of terpenoid and fatty acid precursors, particularly glyceraldehyde 3-phosphate and pyruvate or acetyl-CoA from imported fructose and glucose. The model was supported by higher activities of fructokinase, glucose 6-phosphate isomerase, and fructose 1,6-bisphosphate aldolase indicating a higher flux through the glycolytic pathway. Although pyruvate and acetyl-CoA utilization was higher in the engineered line, pyruvate kinase activity was lower. A sufficient provision of both metabolites may be supported by a by-pass in a reaction sequence involving phosphoenolpyruvate carboxylase, malate dehydrogenase, and malic enzyme.
Im Juni 2014 wird im Libanon der 19jährige Araby Ibrahim verhaftet. Er wird verdächtigt, für den Islamischen Staat (IS) in Syrien gekämpft zu haben. Der gebürtige Libanese besitzt einen dänischen Pass und soll von Kopenhagen aus über die Türkei nach Syrien gereist sein.
Angesichts der hohen Anzahl von nach Syrien und in den Irak reisenden Jihadisten aus Europa erscheint seine Geschichte fast trivial, gebe es nicht folgende Informationen:
Ibrahims Cousin, Munzer al-Hassan, der einen schwedischen Pass besitzt, scheint der Drahtzieher des Anschlages auf das Duroy Hotel in Beirut am 14. Juni 2014 zu sein. Zwei andere Cousins sollen einen Angriff auf einen Armeeposten in Syrien durchgeführt haben und dabei ums Leben gekommen sein. Beide besaßen die schwedische Staatsbürgerschaft. Ein Onkel Ibrahims wurde 2006 in Deutschland verhaftet, da er in die gescheiterten Anschläge auf zwei Regionalzüge in Nordrhein-Westfalen involviert war. Ibrahims Vater ist laut libanesischen Behörden ein bekannter Schleuser für Jihadisten von Europa in den Nahen Osten. Ibrahim selbst wurde während seiner Kämpfeinsätze in Syrien von einer gegnerischen Extremistengruppe gefangen genommen, jedoch wieder frei gelassen, da sein Vater bei dieser Gruppe bestens bekannt war. Es heißt, die gesamte Familie stehe auf Seiten des IS.1
Das Beispiel der Familie aus Tripoli verweist auf die transnationalen Verflechtungen des globalen Jihads. Gerade solche Familienbande machen es Libanesen in anderen Ländern leicht, die „Schlachtfelder“ des Nahen und Mittleren Ostens zu erreichen. Es kommen z.B. über 60% der nach Syrien und in den Irak gereisten Jihadisten aus Australien ursprünglich aus dem Libanon.2 Aus dem Libanon selbst sollen derzeit etwa 900 Libanesen in Syrien und im Irak auf Seiten islamistischer Extremisten kämpfen.3
Sleep has been shown to subtly disrupt the spatial organization of functional connectivity networks in the brain, but in a way that largely preserves the connectivity within sensory cortices. Here we evaluated the hypothesis that sleep does impact sensory cortices, but through alteration of activity dynamics. We therefore examined the impact of sleep on hemodynamics using a method for quantifying non-random, high frequency signatures of the blood-oxygen-level dependent (BOLD) signal (amplitude variance asymmetry; AVA). We found that sleep was associated with the elimination of these dynamics in a manner that is restricted to auditory, motor and visual cortices. This elimination was concurrent with increased variance of activity in these regions. Functional connectivity between regions showing AVA during wakefulness maintained a relatively consistent hierarchical structure during wakefulness and N1 and N2 sleep, despite a gradual reduction of connectivity strength as sleep progressed. Thus, sleep is related to elimination of high frequency non-random activity signatures in sensory cortices that are robust during wakefulness. The elimination of these AVA signatures conjointly with preservation of the structure of functional connectivity patterns may be linked to the need to suppress sensory inputs during sleep while still maintaining the capacity to react quickly to complex multimodal inputs.
No. And not only for the reason you think. In a world with multiple inefficiencies the single policy tool the central bank has control over will not undo all inefficiencies; this is well understood. We argue that the world is better characterized by multiple inefficiencies and multiple policy makers with various objectives. Asking the policy question only in terms of optimal monetary policy effectively turns the central bank into the residual claimant of all policy and gives the other policymakers a free hand in pursuing their own goals. This further worsens the tradeoffs faced by the central bank. The optimal monetary policy literature and the optimal simple rules often labeled flexible inflation targeting assign all of the cyclical policymaking duties to central banks. This distorts the policy discussion and narrows the policy choices to a suboptimal set. We highlight this issue and call for a broader thinking of optimal policies.
Am 12. Januar 2015 schwärmten 58 ForscherInnen und Studierende, 31 aus Berlin, 27 aus Chemnitz, auf den Skatepark in der Dresdener Lingnerallee. Ziel der Aktion war es, mehr über die Proteste der "Patriotischen Europäer gegen die Islamisierung des Abendlandes" (Pegida) herauszufinden. Seit Oktober 2014 hatten sich in Dresden immer mehr Menschen unter diesem sperrigen Motto versammelt. Mit den Protesten wuchs auch die Kritik an den völkischen und rassistischen Deutungsmustern, die dort Raum griffen. Wer waren die Demonstrierenden? Was trieb sie auf die Straße? Wie verbreitet waren die Ressentiments, die in Reden, Sprechchören und auf Transparenten hör- und sichtbar waren? ...
Künstliche Ribonucleasen, die sequenzspezifisch und effizient die Spaltung von RNA-Phosphordiesterbindungen katalysieren, könnten potenziell nicht nur als biochemische Werkzeuge dienen, sondern auch als Wirkstoffe gegen eine Vielzahl von Erkrankungen, bei denen mRNA oder miRNA involviert sind, eine wichtige Rolle spielen. Obwohl in den letzten beiden Jahrzehnten zahlreiche sequenzspezifische RNA-Spalter entwickelt wurden, bleibt die Spaltaktivität dieser Verbindungen nach wie vor deutlich hinter der ihrer natürlichen Äquivalente zurück. Die Optimierung künstlicher Ribonucleasen und grundlegend dafür die Erforschung der Faktoren, die die Spaltaktivität einer Verbindung beeinflussen, sind daher weiterhin von großem Interesse. Zwar enthalten die meisten künstlichen Ribonucleasen Metallionen, doch sind auch metallfreie RNA-Spalter, zum Beispiel auf der Basis heterocyclischer Guanidine, bekannt. Prinzipiell kann die Hydrolyse des RNA-Rückgrates durch Deprotonierung der nucleophil am Phosphoratom angreifenden 2‘-OH-Gruppe, durch Protonierung der als Abgangsgruppe fungierenden 5‘-OH-Gruppe sowie durch Stabilisierung des bei der Spaltung durchlaufenen dianionischen Phosphorans katalysiert werden. Daher sollten potenzielle RNA-Spalter in der Lage sein, sowohl als Base als auch als Säure wirken zu können, was bei einem pKa-Wert im Bereich von 7 am besten gegeben ist. Fungiert ein und dasselbe Molekül als Protonenakzeptor und -donor, so kommt es im Fall von Guanidinanaloga zu einer Tautomerisierung vom Amino- zum Iminoisomer. Eine möglichst kleine Energiedifferenz zwischen beiden Formen sollte sich daher positiv auf die Spaltaktivität auswirken. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Reihe heterocyclischer Guanidine synthetisiert, deren pKa-Werte bestimmt und die jeweiligen Energiedifferenzen zwischen Amino- und Iminotautomer grob mittels AM1-Rechnungen abgeschätzt. In Spaltexperimenten wurden Cy5-markierte RNA-Substrate mit den verschiedenen Verbindungen inkubiert (Spalter-Konzentration: 2 bzw. 10 mM). Die Analyse und Quantifizierung der Spaltprodukte erfolgten anschließend mithilfe eines DNA-Sequenziergerätes. Alle untersuchten und ausreichend löslichen Substanzen, die sowohl einen geeigneten pKa-Wert (6 – 8) als auch eine niedrige Energiedifferenz zwischen Amino- und Iminotautomer (≤ 5 kcal/mol) aufwiesen bzw. bei denen nur der pKa-Wert oder nur die Energiedifferenz in geringem Maße vom Idealwert abwich, spalteten RNA, wenn auch teilweise nur mit einer geringen Aktivität. In den Spaltexperimenten erwiesen sich Guanidinanaloga mit einem großen aromatischen System als besonders aktiv, allen voran 2-Aminoperimidin und seine Derivate, die auch bei Konzentrationen unter 50 µM Spaltaktivität zeigten. Gleichzeitig offenbarten diese Verbindungen in Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie Experimenten eine große Tendenz zur Aggregation mit RNA, so dass die Spaltung in diesen Fällen möglicherweise nicht durch Einzelmoleküle, sondern durch Aggregate erfolgte. Um RNA-Substrate auch sequenzspezifisch spalten zu können, wurden PNA-Konjugate des bereits bekannten RNA-Spalters Tris(2-aminobenzimidazol) hergestellt, wobei der Spalter über eine neue, quecksilberfreie Route synthetisiert wurde. Es konnte gezeigt werden, dass diese PNA-Konjugate RNA sequenzspezifisch mit einer Halbwertszeit von etwa 11 h spalten, was im Rahmen der Halbwertszeit vergleichbarer DNA-Konjugate liegt. Um zu untersuchen, ob 2-Aminoperimidine auch als Einzelverbindungen aktiv sind, wurden zwei PNA-Konjugate von am Naphthylring substituierten 2-Aminoperimidin-Derivaten synthetisiert. Beide Konjugate zeigten keinerlei Spaltaktivität, was darauf hindeuten könnte, dass die Hydrolyse des RNA-Rückgrates nur durch mehrere Spalter-Einheiten – kovalent verknüpft oder in Form von Aggregaten – effizient katalysiert werden kann.
Ziel dieser Arbeit, die im Rahmen der Ice Nuclei Research Unit (INUIT) Forschergruppe erstellt wurde, war ursprünglich die saisonale und geographische Variabilität von bodennahen Eiskeimen zu untersuchen. Die Konzentrationen, Quellen und Zusammensetzung der Eisnuklei (ice nuclei, IN) sollte als Basis für Parametrisierungen dienen. Das Verständnis von Eiskeimen und deren Einfluss auf Wetter und Klima sind nur zum Teil bekannt und bedürfen daher noch weitgehender Forschung. Auch die Änderung der Eiskeimkonzentration mit der Zeit kann von Bedeutung sein, diese sollte durch die Fortführung einer Langzeitmessreihe untersucht werden. Durch Hinzuziehen von lokalen Parametern und Trajektorien sollten Proxies für die IN Konzentration ermittelt werden.
Im Rahmen dieser Arbeit taten sich jedoch Probleme am Messverfahren auf, weshalb die ursprünglichen Ziele in den Hintergrund gerieten und die Verbesserung und Neuaufnahme des Messverfahrens in den Vordergrund trat. Anhand von zielgerichteten Experimenten wurde ein Messfehler ermittelt, der durch die vorherige Fehlinterpretation von deliqueszierenden Partikeln und von Tröpfchen als vermeintliche Eiskristalle entstand. Dieser Fehler wurde charakterisiert und durch optische Analysen dessen Ursprung ermittelt. Datensätze, die durch diese hygroskopischen Partikel fehlerbehaftet waren, wurden korrigiert und reanalysiert. Ein in früheren Arbeiten am Taunus Observatorium/Kleiner Feldberg ermittelter Jahresgang in der Eiskeimkonzentration mit einem Maximum im Sommer und einem Minimum im Winter konnte bestätigt werden, die Absolutzahlen sind jedoch deutlich geringer als bisher angenommen. Lokale Parameter sowie Trajektorien wurden zur weiteren Analyse hinzugezogen.
Die Reevaluierung der Datensätze vom Taunus Observatorium führte zu keinem abschließenden Ergebnis. Ein allgemein gültiger Zusammenhang zwischen Eiskeimkonzentration und Parametern, welche das Staubvorkommen in der Atmosphäre quantifizieren (PM10 und Aerosol Optische Dicke), konnte nicht festgestellt werden. Da die Messungen bei relativ warmen Bedingungen (≥-18°C) durchgeführt wurden, Staub aber erst bei kälteren Temperaturen als effektiver Eiskeim gilt, ist dieses Ergebnis jedoch zu erwarten gewesen.
Auch die Luftmassenherkunft scheint keinen eindeutigen Einfluss zu haben. Betrachtungen der Bodenfeuchte lieferten signifikante Korrelationen, welche jedoch monatsabhängig positiv oder negativ ausfallen können. Im Frühling ist eine hohe Bodenfeuchte mit einer erhöhten Konzentration von IN in Verbindung zu bringen, im Sommer liegt bei niedriger Bodenfeuchte eine tendenziell höhere Eiskeimkonzentration vor. Die Windrichtung hat für die Eiskeimkonzentration einen Einfluss, wenn der Wind aus Südost zum Taunus Observatorium strömt. Anthropogenes Aerosol aus Frankfurt am Main hemmt hier vermutlich die Eisbildung, was zu einer signifikant niedrigeren mittleren Konzentration aus dieser Richtung führt.
Da das Messverfahren noch nicht in seinem vollen Potential genutzt wurde, wurde es um eine Analysemethode erweitert. Mittels Tröpfchengefrierexperimenten konnte ein weiterer Gefriermodus betrachtet werden. Nun deckt das hier genutzte Messverfahren drei der vier bekannten Gefriermoden ab. Anhand von Testsubstanzen wurde die Zuverlässigkeit der neu eingeführten Methode überprüft und nachgewiesen.
Erste Parallelproben der korrigierten Depositions- und Kondensationsgefriermessmethode und der neu eingeführten Immersionsgefriermessung wurden am Taunus Observatorium/Kleiner Feldberg genommen. Dabei wurde auch ein Staubereignis beprobt und detailliert ausgewertet. Zwischen lokalen Parametern und Eiskeimkonzentration fanden sich Zusammenhänge. Bei Messbedingungen <-20°C konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen PM10 und Eiskeimkonzentration im Immersions- und Kondensationsmodus gefunden werden. Der Depositionsgefriermodus blieb unauffällig. Zwischen Bodenfeuchte und IN-Konzentration konnten ebenfalls wie bei der Reevaluierung der alten Messdaten Signifikanzen festgestellt werden.
Die neu eingeführte Immersionsmessmethode und die korrigierte Methode zur Bestimmung von Depositions- und Kondensationsgefrierkernen liefern Messdaten, welche im Bereich anderer Eiskeimzähler liegen. Vergleiche mit Parametrisierungen zeigen, dass die Messwerte dem aktuellen Stand der Forschung entsprechen und davon ausgegangen werden kann, dass sie vertrauenswürdig und belastbar sind.
RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) or its previous synonym CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) is a well established tool in common use to quantitatively assess causality in cases of suspected drug induced liver injury (DILI) and herb induced liver injury (HILI). Historical background and the original work confirm the use of RUCAM as single term for future cases, dismissing now the term CIOMS for reasons of simplicity and clarity. RUCAM represents a structured, standardized, validated, and hepatotoxicity specific diagnostic approach that attributes scores to individual key items, providing final quantitative gradings of causality for each suspect drug/herb in a case report. Experts from Europe and the United States had previously established in consensus meetings the first criteria of RUCAM to meet the requirements of clinicians and practitioners in care for their patients with suspected DILI and HILI. RUCAM was completed by additional criteria and validated, assisting to establish the timely diagnosis with a high degree of certainty. In many countries and for more than two decades, physicians, regulatory agencies, case report authors, and pharmaceutical companies successfully applied RUCAM for suspected DILI and HILI. Their practical experience, emerging new data on DILI and HILI characteristics, and few ambiguous questions in domains such alcohol use and exclusions of non-drug causes led to the present update of RUCAM. The aim was to reduce interobserver and intraobserver variability, to provide accurately defined, objective core elements, and to simplify the handling of the items. We now present the update of the well accepted original RUCAM scale and recommend its use for clinical, regulatory, publication, and expert purposes to validly establish causality in cases of suspected DILI and HILI, facilitating a straightforward application and an internationally harmonized approach of causality assessment as a common basic tool.
Gelehrte bedürfen einander. Eine soziale Gruppe, die es nicht als ihre vornehmste Aufgabe ansieht, sich die materiellen Grundlagen des Lebens zu erarbeiten, ist auf Solidarität angewiesen. Nicht immer steht ein reicher Gönner, ein Mäzen, ein Patron zur Verfügung, der gewillt ist, antiquarische, philologische oder sonstige "zweckfreie" Interessen zu fördern. Der vom Schicksal Benachteiligte hofft in dem Fall auf die Unterstützung derer, die seine Interessen teilen und die materielle Bedrängnis aus eigenem Erleben nachvollziehen können. Gelehrte bedürfen ferner auch insoweit einander, als in der Regel nicht alle für die Realisierung eines wissenschaftlichen Vorhabens benötigten Informationen, Schriften und Artefakte vor Ort vorhanden sind. Also begibt man sich auf Reisen, zieht in ferne Länder in der Hoffnung, dort Gleichgesinnte zu treffen, die im Besitz der erstrebten ideellen Güter sind und dazu bereit, andere daran teilhaben zu lassen. ...
Der Begleitband zur Ausstellung Fantastische Welten. Albrecht Altdorfer und das Expressive in der Kunst um 1500 gliedert sich, nach einer kurzen Einführung durch Jochen Sander (15–19), in einen knappen Essayteil mit Beiträgen von Guido Messling, Matthias Weniger, Susanne Jaeger und einen Katalogteil der Ausstellungsexponate, die unterteilt in ihre Themengebiete wiederum durch einleitende Texte begleitet werden. ...
Polo-like kinase 1 inhibition sensitizes neuroblastoma cells for vinca alkaloid-induced apoptosis
(2015)
High polo-like kinase 1 (PLK1) expression has been linked to poor outcome in neuroblastoma (NB), indicating that it represents a relevant therapeutic target in this malignancy. Here, we identify a synergistic induction of apoptosis by the PLK1 inhibitor BI 2536 and vinca alkaloids in NB cells. Synergistic drug interaction of BI 2536 together with vincristine (VCR), vinblastine (VBL) or vinorelbine (VNR) is confirmed by calculation of combination index (CI). Also, BI 2536 and VCR act in concert to reduce long-term clonogenic survival. Importantly, BI 2536 significantly enhances the antitumor activity of VCR in an in vivo model of NB. Mechanistically, BI 2536/VCR co-treatment triggers prolonged mitotic arrest, which is necessary for BI 2536/VCR-mediated apoptosis, since pharmacological inhibition of mitotic arrest by the CDK1 inhibitor RO-3306 significantly reduces cell death. Prolonged mitotic arrest leads to phosphorylation-mediated inactivation of BCL-2 and BCL-XL as well as downregulation of MCL-1, since inhibition of mitotic arrest by RO-3306 also prevents phosphorylation of BCL-2 and BCL-XL and MCL-1 downregulation. This inactivation of antiapoptotic BCL-2 proteins promotes activation of BAX and BAK, cleavage of caspase-9 and -3 and caspase-dependent apoptosis. Engagement of the mitochondrial pathway of apoptosis is critically required for BI 2536/VCR-induced apoptosis, since ectopic expression of a non-degradable MCL-1 phospho-mutant, BCL-2 overexpression or BAK knockdown significantly reduce BI 2536/VCR-mediated apoptosis. Thus, PLK1 inhibitors may open new perspectives for chemosensitization of NB.