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In dieser Arbeit werden Projekte beschrieben, in denen das Adsorptionsverhalten von Proteinen und Bakterien an verschiedene Materialoberflächen manipuliert wird.
Durch die Reaktion verschiedener oxidischer Oberflächen mit Glycidol konnten biorepulsive Polyglycerolschichten erzeugt werden. Für die Herstellung dieser Polyglycerolschichten wurden zwei unterschiedliche Verfahren entwickelt und untersucht. Die erste Methode beruht auf der Bildung einer aminoterminierten Monolage auf Silicium-Oberflächen, an der in einem zweiten Schritt die Polymerisation von Glycidol durchgeführt wird. Die Dicke der angebundenen Polyglycerolschicht ist abhängig von der Beschichtungsdauer, wobei die dicksten Schichten bis zu 98% der Bakterienadhäsion unterdrücken können. Das zweite Verfahren ist die direkte Anbindung von stabilen Polyglycerol-Beschichtungen an Silicium-, Aluminium- oder Stahl-Oberflächen. Je größer die abgeschiedene Polyglycerolmenge ist, desto höher ist die Biorepulsivität der Schicht, was durch Adsorptionstests mit Proteinen und ermittelt wurde.
Polyglycerolschichten eignen sich besonders gut für die nachträgliche Modifizierung. So konnten beispielsweise mittels Elektronenstrahlen laterale Strukturierungen der Polyglycerol-beschichteten Oberflächen erfolgreich durchgeführt werden. Sensorisch aktive Moleküle wie Ethylendiamintetraessigsäure oder Biotin konnten im Rahmen dieser Arbeit nachträglich an Polyglycerolschichten angebunden werden. Die Aktivität der Bindungsstellen nach der Anbindung an die Oberfläche konnte dabei durch spezifische Erkennungsereignisse nachgewiesen werden.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden selbstanordnende Monoschichten mit Oligoethylenglycol (OEG)-Kopfgruppen und Thiolat-Ankergruppen verwendet, um lateral strukturierbare, biorepulsive Schichten auf Gold zu erzeugen. Es wurde untersucht, ob derartige OEG-Monolagen kontrolliert durch langwelliges UV-Licht (390 nm) abgebaut werden können, um proteinbindende und proteinrepulsive Bereiche auf einer Substrat-Oberfläche zu generieren. Die Bestrahlung mit UV-Licht bewirkte die Oxidation und Abspaltung der Ethylenglycol-Einheiten, wodurch die unspezifische Adsorption von Proteinen erfolgen kann. Zusätzlich konnten Photooxidations-Reaktionen an der Thiolat-Ankergruppe nachgewiesen werden, welche die Ablösung des SAM-Bausteins zur Folge haben.
Für den Einsatz von Lithographie-Techniken in mikrofluidischen Anlagen wurde das Abbauverhalten der biorepulsiven Monolage bei der Bestrahlung unter Wasser untersucht. In Abwesenheit von molekularem Sauerstoff kommt es hier lediglich zur Spaltung der Etherbindung zwischen den Ethylenglycol-Einheiten. Die Beobachtung, dass die An- bzw. Abwesenheit von molekularem Sauerstoff zu zwei unterschiedlichen Abbaumechanismen führt, kann für die Feinabstimmung der Oberflächenbeschaffenheit und somit der Proteinanlagerung genutzt werden.
Biorepulsive OEG-Monolagen können auch dazu verwendet werden, um gezielt bestimmte Biomoleküle anzulagern. Dazu können die Monolagen mit Erkennungsstellen ausgestattet werden, welche die spezifische Anbindung einer Biomolekül-Spezies ermöglichen. Gerade bei der Detektion von großen Biomolekülen oder Mikroorganismen spielt jedoch nicht nur die chemische Zusammensetzung, sondern auch die Ausrichtung der Bindungsstelle eine entscheidende Rolle. Für die Untersuchung des Orientierungseinflusses wurden Moleküle verwendet, die neben einer Mannose-Einheit als Bindungsstelle für Bakterien auch eine Azobenzol-Gruppe, welche die strahlungsinduzierte reversible Schaltung der Konformation ermöglicht, tragen. Bakterien-Adhäsionstests zeigten, dass sich die Orientierung der Mannose-Einheit auf die Anbindung der Bakterien auswirkt.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden neuartige Methoden zur Herstellung, Charakterisierung und Strukturierung biorepulsiver und biosensorischer Schichten entwickelt. Die dadurch gewonnenen Erkenntnisse sind von bedeutender wissenschaftlicher Relevanz und ermöglichen die potentielle industrielle Anwendung der entwickelten Methoden im Kontext der Material- und Biotechnologie sowie der Nanofabrikation.
In einer vorangegangenen Studie konnten bereits duale sEH / PPAR-Modulatoren identifiziert werden, welche allerdings nicht in vivo applizierbar waren 73. Der Vorteil des Multi-Target-Liganden Ansatzes konnte demnach nicht evaluiert werden. Das Ziel der folgende Arbeit beschreibt demnach Design, Synthese und Charakterisierung in vivo applizierbarer sEH / PPAR-Modulatoren. Dieser Prozess sollte in drei Phasen gliederte werden:
o Identifizieren einer geeigneten Strukturklasse
o Etablieren einer Struktur-Aktivitäts-Beziehung zu beiden Targets
o Leitstrukturoptimierung
Die gesuchte Zielverbindung sollte nach oraler in vivo Applikation eine ausreichend hohe Plasmakonzentration in vivo erreichen, um konzentrationsabhängig die Targets sEH und PPAR zu modulieren. Mit dieser Modellverbindung wäre es möglich eine vergleichbare Studie zur sEH / PPAR-Kombinationstherapie von Imig et al. 72, durchzuführen. Letztendlich könnte mit dem Vergleich dieser zwei Studien gezeigt werden, ob die simultane Modulation dieser zwei Targets das Potenzial besitzt mehrere Risikofaktoren zu therapieren.
Terrestrische Säugetiere werden von unterschiedlichen Parasiten als Wirte genutzt. Dabei kann ihre Parasitenfauna je nach Art, Lebensweise, Verbreitung, Gesundheitszustand und Reproduktionsstatus des Wirts abweichen. Ein weiterer bestimmender Faktor, ist der Einfluss des Menschen in Form von Regulierungsmaßnahmen und Schaffung urbaner Lebensräume. Domestizierte Haustiere bzw. Nutztiere weisen daher in der Regel andere Parasiten auf als ihre wildlebenden Artgenossen. Gleichzeitig können sich sowohl Wildtiere als auch domestizierte Tiere und Menschen gegenseitig Parasitenarten teilen und wechselseitig aufeinander übertragen. Daraus resultierende Krankheiten werden als Zoonosen bezeichnet.
Insbesondere Fledermäuse (Unterordnung Microchiroptera) zeigen weltweit eine enorme Parasitendiversität, die noch weitgehend unerforscht ist. Ebenfalls Forschungsbedarf besteht für die Sandfloh-Gattung Tunga in Süd- und Mittelamerika in Hinblick auf ihr Wirtsspektrum, welches auch Menschen einschließt. Die Art Tunga penetrans und zahlreiche weitere Parasitenarten, parasitieren gleichzeitig auch bei Hunden. Daher stellen diese Wirte eine direkte Gesundheitsgefahr für Menschen in ihrer unmittelbaren Umgebung dar.
Die vorliegende Dissertation ist in kumulativer Form zusammengefasst und beinhaltet drei Einzelpublikationen sowie einen Reviewartikel.
Ziel war es, die Parasitendiversität von Hunden aus urbanen tropischen Gebieten und die Parasitendiversität des Großen Ameisenbären (Myrmecophaga tridactyla) mit Hilfe morphologischer und molekularbiologischer Methoden zu analysieren. Die jeweiligen Parasitenfaunen wurden in Hinblick auf die soziale bzw. solitäre Lebensweise der beiden Wirtsarten verglichen und ihr zoonotisches Potenzial bewertet.
Ein weiteres Ziel war die Zusammenfassung der Ektoparasitennachweise süd- und mittelamerikanischer Microchiroptera und für die europäischen Arten der Fledermaus-Gattung Myotis (hier Endo- und Ektoparasiten) auf Basis der verfügbaren Literatur. Des Weiteren sollten eigene Parasitennachweise aus Bolivien bzw. Deutschland erfolgen. Für die Nachweise aus Deutschland wurden M. myotis untersucht, deren Artzugehörigkeit vorher bestimmt wurde. Zusätzlich wurden diese Individuen auf humanpathogene Lyssaviren untersucht.
Die Nachweise erfolgten über molekularbiologische und morphologische Methoden.
Die Applikation von therapeutischen Peptiden oder Proteinen kann im Patienten durch Mechanismen des Immunsystems zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, die die biologische Wirksamkeit vermindern können. Dies geht mit einer erhöhten Wirkstoffgabe oder einer Therapieresistenz einher und stellt damit ein Sicherheitsrisiko für den Patienten dar. In der vorliegenden Arbeit wurde am Beispiel HIV-inhibitorischer Peptide eine Möglichkeit aufgezeigt, mit der die peptidspezifische humorale und zelluläre Immunogenität vermindert, die Wirksamkeit indes beibehalten werden kann. Als Ausgangspunkt wurden die bereits publizierten Peptide T-20, C46, SC35EK, T-1249 und C34-EHO ausgewählt, welche äußerst effektiv den Eintritt von HIV in dessen Zielzellen verhindern. Alle fünf Peptide sind von der Aminosäuresequenz des transmembranen Hüllproteins gp41 des HIV-1 (T-20, C46, SC35EK), HIV-2 (C34-EHO) bzw. HIV-1/-2/SIV (T-1249) abgeleitet. In dieser Arbeit wurde das HIV-2 Peptid C34-EHO C-terminal um 12 Aminosäuren des HIV-1 verlängert (neue Bezeichnung: C46-EHO). Für die Initiierung einer zellulären Immunantwort muss unter anderem ein Peptidfragment (sog. MHC-I-Epitop) über Ankeraminosäuren an ein MHC-I-Molekül binden. Die in silico Analyse der Aminosäuresequenzen der Peptide ergab diesbezüglich für das Hybridpeptid C46-EHO die geringste potentielle zelluläre Immunogenität, wobei insgesamt fünf starke potentiell immunogene MHC-I-Epitope von den Vorhersageprogrammen BIMAS und SYFPEITHI identifiziert wurden. Die in vitro Analyse der humoralen Antigenität zeigte zudem, dass die überwiegende Mehrheit der HIV-1-infizierten Patienten Antikörper gegen die HIV-1-abgeleiteten Peptide C46 und T-20 im Serum aufwies, nicht jedoch gegen C46-EHO, T-1249 und SC35EK. Die Antikörper waren überwiegend gegen die am C-Terminus lokalisierte HIV-1 MPER (membrane-proximale external region) gerichtet. In den Seren von HIV-2-infizierten Patienten waren hingegen Antikörper gegen T-1249 und C46-EHO detektierbar. Die Peptide T-20, C46, SC35EK, T-1249 und C46-EHO verhinderten spezifisch die Infektion von HIV-1 im nanomolaren Konzentrationsbereich. C46-EHO hemmte überdies den Eintritt von SIVmac251 als auch T-20- und C46-resistenter HI-Viren. T-Zelllinien wurden durch die membranständige Expression von C46-EHO effektiver vor einer HIV-1 Infektion geschützt im Vergleich zu membranständigen C46 Peptid. Aufgrund der geringen Immunogenität und der äußerst breiten und effektiven antiviralen Wirksamkeit wurde C46-EHO für die weitere Optimierung verwendet. Im C46-EHO wurden Aminosäuren an Hauptankerpositionen der MHC-I-Epitope gegen weniger stark bindende Aminosäuren bei fünf potentiellen 9mer MHC-I-Epitopen ausgetauscht. Dies resultierte in den Peptidvarianten V1, V2, V3 und V4, wobei V2 die aussichtsreichsten Eigenschaften aufwies: 1) niedrigste humorale Antigenität in HIV-1 Patientenseren; 2) potente antivirale Wirksamkeit; 3) verringerte potentielle zelluläre Immunogenität. Abschließend wurde basierend auf V2 die optimierte Peptidvariante V2o generiert. Die Glykosylierungsstelle im V2 Peptid wurde an die entsprechende C46 Position verschoben, wodurch die in silico vorhergesagte zelluläre Immunogenität weiter vermindert wurde. Zudem wurde das HIV-1-abgeleitete MPER-Motiv durch die Aminosäuresequenz des HIV-2 Stammes EHO ersetzt, so dass V2o nicht mehr von prä-existierenden Antikörpern in HIV-1 Patientenseren erkannt wurde. Im ELISpot Assay wiesen weder Patienten mit einer HIV-1 bzw. HIV-2 Infektion noch SIV-infizierte Rhesus Makaken eine zelluläre Immunantwort gegen C46-EHO, V2 oder V2o auf. V2o verhinderte den Eintritt von diversen HIV-1 Viren im pikomolaren Konzentrationsbereich und wies somit eine deutlich verbesserte antivirale Wirksamkeit auf. Somit konnte in dieser Arbeit durch Austausch von Aminosäuren die intrinsische Immunogenität des HIV-inhibitorischen Peptids C46-EHO vermindert und zugleich die biologische Wirksamkeit verstärkt werden. Das hieraus resultierende Peptid V2o steht nunmehr für die weitere klinische Entwicklung als Präventativ oder Therapeutikum für die subkutane oder gentherapeutische Applikation zur Verfügung.
Acinetobacter baumannii virulence is mediated by the concerted action of three phospholipases D
(2015)
Acinetobacter baumannii causes a broad range of opportunistic infections in humans. Its success as an emerging pathogen is due to a combination of increasing antibiotic resistance, environmental persistence and adaptation to the human host. To date very little is known about the molecular basis of the latter. Here we demonstrate that A. baumannii can use phosphatidylcholine, an integral part of human cell membranes, as sole carbon and energy source. We report on the identification of three phospholipases belonging to the PLD superfamily. PLD1 and PLD2 appear restricted to the bacteria and display the general features of bacterial phospholipases D. They possess two PLDc_2 PFAM domains each encompassing the HxKx4Dx6GS/GGxN (HKD) motif necessary for forming the catalytic core. The third candidate, PLD3, is found in bacteria as well as in eukaryotes and harbours only one PLDc_2 PFAM domain and one conserved HKD motif, which however do not overlap. Employing a markerless mutagenesis system for A. baumannii ATCC 19606T, we generated a full set of PLD knock-out mutants. Galleria mellonella infection studies as well as invasion experiments using A549 human lung epithelial cells revealed that the three PLDs act in a concerted manner as virulence factors and are playing an important role in host cell invasion.
Background: Sphingolipids constitute bioactive molecules with functional implications in liver homeostasis. Particularly, ablation of very long chain ceramides in a knockout mouse model has been shown to cause a severe hepatopathy.
Methods: We aimed to evaluate the serum sphingolipid profile of 244 patients with cirrhosis prospectively followed for a median period of 228±217 days via mass spectrometry.
Results: We thereby observed a significant decrease of long and very long chain ceramides, particularly of C24ceramide, in patients with increasing severity of cirrhosis (p<0.001). Additionally, hydropic decompensation, defined by clinical presentation of ascites formation, was significantly correlated to low C24ceramide levels (p<0.001) while a significant association to hepatic decompensation and poor overall survival was observed for low serum concentrations of C24ceramide (p<0.001) as well. Multivariate analysis further identified low serum C24ceramide to be independently associated to overall survival (standard beta = -0.001, p = 0.022).
Conclusions: In our current analysis serum levels of very long chain ceramides show a significant reciprocal correlation to disease severity and hepatic decompensation and are independently associated with overall survival in patients with cirrhosis. Serum sphingolipid metabolites and particularly C24ceramide may constitute novel molecular targets of disease severity, hepatic decompensation and overall prognosis in cirrhosis and should be further evaluated in basic research studies.
Background & aims: Current guidelines recommend immunosuppressive treatment (IT) in patients with primary sclerosing cholangitis (PSC) and elevated aminotransferase levels more than five times the upper limit of normal and elevated serum IgG-levels above twice the upper limit of normal. Since there is no evidence to support this recommendation, we aimed to assess the criteria that guided clinicians in clinical practice to initiate IT in patients with previously diagnosed PSC.
Methods: This is a retrospective analysis of 196 PSC patients from seven German hepatology centers, of whom 36 patients had received IT solely for their liver disease during the course of PSC. Analyses were carried out using methods for competing risks.
Results: A simplified autoimmune hepatitis (AIH) score >5 (HR of 36, p<0.0001) and a modified histological activity index (mHAI) greater than 3/18 points (HR 3.6, p = 0.0274) were associated with the initiation of IT during the course of PSC. Of note, PSC patients who subsequently received IT differed already at the time of PSC diagnosis from those patients, who did not receive IT during follow-up: they presented with increased levels of IgG (p = 0.004) and more frequently had clinical signs of cirrhosis (p = 0.0002).
Conclusions: This is the first study which investigates the parameters associated with IT in patients with PSC in clinical practice. A simplified AIH score >5 and a mHAI score >3, suggesting concomitant features of AIH, influenced the decision to introduce IT during the course of PSC. In German clinical practice, the cutoffs used to guide IT may be lower than recommended by current guidelines.
Introduction: The effects of manipulated dental occlusion on body posture has been investigated quite often and discussed controversially in the literature. Far less attention has been paid to the influence of dental occlusion position on human movement. If human movement was analysed, it was mostly while walking and not while running. This study was therefore designed to identify the effect of lower jaw positions on running behaviour according to different dental occlusion positions.
Methods: Twenty healthy young recreational runners (mean age = 33.9±5.8 years) participated in this study. Kinematic data were collected using an eight-camera Vicon motion capture system (VICON Motion Systems, Oxford, UK). Subjects were consecutively prepared with four different dental occlusion conditions in random order and performed five running trials per test condition on a level walkway with their preferred running shoes. Vector based pattern recognition methods, in particular cluster analysis and support vector machines (SVM) were used for movement pattern identification.
Results: Subjects exhibited unique movement patterns leading to 18 clusters for the 20 subjects. No overall classification of the splint condition could be observed. Within individual subjects different running patterns could be identified for the four splint conditions. The splint conditions lead to a more symmetrical running pattern than the control condition.
Discussion: The influence of an occlusal splint on running pattern can be confirmed in this study. Wearing a splint increases the symmetry of the running pattern. A more symmetrical running pattern might help to reduce the risk of injuries or help in performance. The change of the movement pattern between the neutral condition and any of the three splint conditions was significant within subjects but not across subjects. Therefore the dental splint has a measureable influence on the running pattern of subjects, however subjects individuality has to be considered when choosing the optimal splint condition for a specific subject.
In spite of enormous climatic differences between Burkina Faso and Germany, 20 species belong to the spontaneous flora of both countries, i.e. 1% of the flora of Burkina Faso and 0.15 % of the German flora. All of them are either ruderal and segetal species (16) or water and reed plants (4). All of the 16 ruderals/segetals are therophytes. From a recent point of view, most of the 20 species can be classified as cosmopolitan, because they cover three and more floristic zones, and/or at least three climatic zones, and/or are represented in at least three continents. Although Burkina Faso has a semi-arid climate, none of the species can be called a sclero- or xerophyte. Therefore, in Burkina Faso, all are more or less bound to habitats at least temporarily flooded or to humid soils. In Germany, however, the concerned ruderals, with one exception, are indicators of medium dry or dry habitats.
Wild plant species are important nutritious supplements to otherwise nutrient poor diets of rural populations in West Africa. Consequently, a decline of wild food species has a direct negative impact on the nutritional status of local households. In this study, we firstly investigated the preferred wild food species in south-east Burkina Faso, their perceived change in abundance as well as their contribution to wild food income. Secondly, we studied how these species might be substituted in times of species shortfall. Thirdly, we investigated the impact of socio-economic variables on the substitution choice. We conducted 155 household interviews in two villages and found 21 wild food species. With a contribution of almost 70% to wild food income, Vitellaria paradoxa and Parkia biglobosa were economically most important. All species were considered declining to some degree. The wide range of cited substitutes for the ten most important wild food species indicates a great knowledge on alternative plant species in the area. For the majority, the substitution choice did not depend on socio-economic characteristics. Cited as surrogate for several important wild food species, the native tree Balanites aegyptiaca was the most important substitute species. Many valued wild food species were substituted with other highly valued wild food species and therefore the decline of one species can lead to a shortfall of another substitute. Thus, even though our results suggest that people are able to counteract the decrease or absence of wild food species, growing decline of one species would concurrently increase the pressure on other native food species.