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Although there is an increasing need for data in ecological studies, many datasets are still lost or not sufficiently visible due to a lack of appropriate data archives. With the West African Data and Metadata Repository, we present a secure long-term archive for a data-poor region allowing detailed documentation by metadata following the EML standard and giving data holders the opportunity to define levels of data access and conditions of use. This article gives an overview of structure, functions and content. The repository is online at the URL http://westafricandata.senckenberg.de.
Diese Rechtskolumne stellt in Form eines Essays den staatsrechtlichen Diskurs und einige seiner Akteure zur Thematik des realen Wandels der Lebensverhältnisse von Ehe und Familie dar und befasst sich mit den Schwierigkeiten dessen normativer Verarbeitung. Der relevante Verfassungstext wurde nicht geändert, umstritten ist die Auslegung und inwieweit sie sich verändern darf. Das Bundesverfassungsgericht erklärte seit 2009 mehr-fach die Ungleichbehandlungen zwischen Ehe- und Lebenspartnern für verfassungswidrig. Die Vereinigung der deutschen Staatsrechtslehrer debattierte auf der Staatsrechtslehrertagung 2013 in Greifswald über Ehe und Familie, wobei es, insbesondere von den Männern, emotiona-le Stellungnahmen gegen die Auflösung der Ehe zu hören gab. Es dreht sich jedoch in diesem Diskurs über Ehe und Familie nicht nur um die Gleichstellung von Lesben und Schwulen. Immer wird auch das Geschlechterverhältnis zwischen Männern und Frauen mitverhandelt. Mit dem oft verteidigten traditionellen Familienbild ist die Ehe als patriarchale Institution gemeint. Bis heute wirkmächtig geblieben ist das spezifisch deutsche Mütterlichkeitsideal: Bleibt Mutti nicht zuhau-se, leidet das Kind. Unsere europäischen Nachbarn teilen diese Einstellung nicht. Das Recht muss akzeptieren und aufnehmen, dass Menschen heute in vielfältigen Familienformen (zu denen unter anderen auch die traditionelle Kleinfamilie gehört) leben.
Das Bundesverfassungsgericht sieht sich wegen seiner Entscheidungen, insbesondere zur europäischen Integration sowie zur rechtlichen Gleichstellung der Ehe mit der eingetragenen Lebenspartnerschaft, in jüngster Zeit mit zunehmender Kritik aus den Reihen der politischen Akteure konfrontiert. Die Rechtskolumne stellt diese Kritik in einen historischen Kontext und zeigt, dass inhaltliche Konflikte zwischen dem Gericht und der Politik ein wiederkehrendes Phänomen darstellen. Daran anschließend werden in der Diskussion stehende Maßnahmen zur Begrenzung des gerichtlichen Einflusses analysiert, die sich aber im Ergebnis als wenig erfolgversprechend bzw. aufgrund ihrer negativen strukturellen Auswirkungen als nicht tragfähig erweisen.
Der Beitrag ruft die zentralen Überlegungen Hugo Sinzheimers zur sozialen Selbstbestimmung, zur Arbeitsverfassung, zum Arbeitsrecht als ein die Grenzen zwischen Zivilrecht und öffentlichem Recht sprengenden Rechtsgebiet sui generis und zur Rechtssoziologie ins Gedächtnis, um daraus einige Folgerungen für die Arbeitsrechtswissenschaft am Fachbereich Rechtswissenschaft der Goethe Universität abzuleiten.
Zugehörigkeit im Sozialstaat
(2015)
Der Beitrag befasst sich mit der aktuell kontrovers diskutierten Frage des Zugangs von Ausländern – insbesondere von Unionsbürgern – zu staatlichen Sozialleistungen. Der Schwerpunkt liegt hierbei auf dem Grundsicherungsrecht, namentlich auf der Regelung des § 7 Abs. 1 S. 2 Nr. 2 SGB II, wonach arbeitssuchende Unionsbürger von Leistungen zur Grundsicherung ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung der unionsrechtlichen Grundlagen wird der Frage nachgegangen, inwieweit sich der Leistungsausschluss für Unionsbürger und Ausländer in die dem Sozialleistungsrecht zugrundeliegende Konzeption der Territorialität (§ 30 Abs. 1 SGB I) einfügt. Es wird sich zeigen, dass Leistungsausschlüsse für diese Personengruppen im Grundsicherungsrecht als Konkretisierung des Territorialitätsgrundsatzes zu begreifen sind. Von der Annahme ausgehend, dass der "gewöhnliche Aufenthalt" im Sinne des § 30 SGB I also Dreh- und Angelpunkt für die sozialrechtliche Zugehörigkeit ist, soll die grundsätzliche Frage des Verhältnisses von Sozial- und Aufenthaltsrecht beleuchtet werden. Konkret formuliert geht es zum einen um die Frage, ob es für den Zugang zum Sozialleistungssystem eines rechtmäßigen Aufenthalts bedarf. Dass dies – anders als von einigen Sozialgerichten unter Berufung auf einschlägige Rechtsprechung des EuGH teilweise angenommen – zu verneinen ist, gilt zu zeigen. Zum anderen soll untersucht werden, ob und inwieweit gesetzlich geregelte Anforderungen an den Integrationsgrad von Ausländern für die sozialrechtliche Zugehörigkeit zulässig sind.
Im Wirtschaftsregulierungsrecht treten immer häufiger Mehrpersonenverhältnisse auf: Die Regulierungsentscheidung der Regulierungsbehörde betrifft nicht nur den Adressaten, sondern hat mittelbar auch Wirkungen auf die Ausgestaltung der Wettbewerbsfreiheit der Konkurrenten. Materielles und Verfahrensrecht erlauben aber bisher kaum eine Beteiligung der Interessen des Dritten. Verwaltungsrecht und Verwaltungswissenschaft sind aufgefordert, hierfür Problemkonstellationen zu identifizieren und Lösungsvor-schläge zu unterbreiten.
Der Beitrag analysiert zunächst Dreiecksverhältnisse mit besonderem Blick auf das Wirtschaftsverwaltungsrecht und schlägt als einen möglichen Weg zur Bewältigung daraus resultierender Probleme in Instrumenten der Kooperation vor, wie sie etwa im Gesundheitsrecht mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) existieren, auch wenn dieses Rechtsgebiet (zu Unrecht) als wenig als wegweisend wahrgenommen wird.
Ilse Staff ist in mehrfacher Hinsicht eine Pionierin. Sie ist die erste Frau, die am Fachbereich Rechtswissenschaft der Universität Frankfurt habilitiert wurde, zugleich die erste Professorin an diesem Fachbereich sowie die erste Frau überhaupt, die sich im öffentlichen Recht im deutschsprachigen Raum habilitierte.
Der Beitrag zeichnet zunächst bedeutende private und berufliche Stationen des Lebens von Ilse Staff nach und widmet sich anschließend ihrem juristischen Werk, in dem ihre politischen Wertmaßstäbe sowohl in der Wahl der Themen wie auch in den inhaltlichen Positionen zum Ausdruck kommen: Ilse Staff setzte sich als eine der ersten kritisch mit der Rolle der Justiz im Dritten Reich auseinander und leistete damit einen maßgeblichen Beitrag zur rechtshistorischen Aufarbeitung der NS-Zeit. Darüber hinaus ist ihr oeuvre geprägt von der rechtsphilosophisch-verfassungstheoretischen Beschäftigung mit den Positionen bedeutender Staatsrechtslehrer der Weimarer Republik sowie umfassenden (rechtsvergleichenden) Auseinandersetzungen mit dem italienischen Staatsrecht bzw. der italienischen Staatslehre.
Die Biographie der Staatsrechtslehrerin Ilse Staff ist beeindruckend, offenbart aber auch jene Hindernisse, mit denen sich Frauen auf dem Weg in die Wissenschaft – auch heute noch – konfrontiert sehen. Der Beitrag analysiert deshalb abschließend, inwiefern diese von der Gen-derforschung identifizierten strukturellen Widerstände Einfluss auf die wissenschaftliche Karrie-re von Ilse Staff gehabt haben könnten.
Der Beitrag hat die Keilschriftrechtsgeschichte als rechtshistorische Teildisziplin zum Gegenstand. Bei ihrer wissenschaftsgeschichtlichen Einordnung zeigt sich eine charakteristische Prägung durch den methodischen Ansatz der historischen Rechtsvergleichung wie auch durch eine stark interdisziplinäre Ausrichtung. Stand und Perspektiven der von juristischer Seite betriebenen Keilschriftrechtsgeschichte werden anhand von aktuellen Forschungsvorhaben im Rahmen Frankfurter Verbundprojekte exemplarisch beschrieben. Dabei wird deutlich, dass das Fach, nicht zuletzt aufgrund der vorgenannten Prägung, in hohem Maße anschlussfähig an kulturübergreifende Erkenntnisinteressen ist.
Das allgemeine Bild, sowohl beim materiellen wie auch beim prozessualen EU-Strafrecht, zeigt, dass trotz der positiven Schritte, die in den letzten Jahren zu verzeichnen sind, noch große Anstrengungen notwendig sein werden, damit man von einer zufrieden stellenden Achtung fundamentaler Strafrechtsprinzipien im Rahmen der EU sprechen kann. Der Beitrag versucht darauf aufmerksam zu machen und Wege zu zeigen, damit fundamentale Straf-rechtsprinzipien das zentrale Instrument einer notwendigen Korrektur werden, die die gemeinsame europäische Rechtskultur fördern können.
Untersucht wird aus verfassungsrechtlicher und kriminal-politischer Sicht, ob auch in Deutschland das Tragen einer Vollverschleierung (Burka, Niqab u.ä.) im öffentlichen Raum mit strafrechtlichen Mitteln verboten werden könnte. Obwohl derartige Praktiken mit dem Grundsatz der Geschlechtergleichheit und den Grundlagen einer offenen Bürgergesellschaft kollidieren, spricht sich die Verf. im Ergebnis gegen ein strafrechtliches Verbot aus.
Die Gründung der Universität durch jüdische Frankfurter Bürger ermöglichte es, in Frankfurt auch Juden, Liberale und Linke zu berufen. So entstand an der Juristischen Fakultät ein Lehrkörper, der liberalem Ideen sowie damals modernen Materien wie dem Völkerrecht, dem Arbeitsrecht und dem Wirtschaftsrecht gegenüber aufgeschlossen war. Dazu trug besonders die Einbeziehung kenntnisreicher Frankfurter Praktikerjuristen als Lehrbeauftragte und Honorarprofessoren bei. Diese Fakultät wurde 1933 zerschlagen. Nach 1945 konnte der Wiederaufbau mit wenigen Angehörigen der alten Fakultät unterstützt von einigen Neuberu-fungen beginnen. Dabei gaben prominente Persönlichkeiten wie Franz Böhm und Walter Hallstein der neuen Fakultät sofort wieder ein liberales Profil. Bei der Vergrößerung des Lehrkörpers durch Schaffung neuer Lehrstühle und erneute Einbeziehung von Praktikerjuristen bereicherten auch Vertreter moderner Rechtsmaterien die Fakultät. Die Studentenunruhe der Jahre 1968 ff. traf die Fakultät in der Phase eines Generationenwechels. Mit dem Plan einer einphasigen Juristenausbildung nach eigener Konzeption scheiterte der Fachbereich. Stattessen refor-mierte er das Lehrprogramm nach methodischen Kriterien. Die Studierendenzahlen nahmen ständig zu mit einem parallel dazu stetig wachsenden Anteil von Studierenden ausländischer Herkunft. Am Ende des 20. Jahrhunderts besaß der Frankfurter Fachbereich ein methodisch wie inhaltlich modernes, liberales Profil.
kurz und kn@pp news : Nr. 35
(2015)
Vom 14. bis 15. Januar 2016 findet in Kassel eine Konferenz zum Thema "Beyond the Master's Tools: Post- and Decolonial Approaches to Research Methodology and Methods in the Social Sciences" statt. Veranstaltet wird die Konferenz von den Fachbereichen Postkoloniale Studien und Soziologie der Diversität der Universität Kassel.
Some are arguing that the the Responsibility to Protect, an international norm that aims to prevent mass atrocities, was faltering, because of its abuse in Libya and its non-application in Syria. However, Gregor Hofmann argues in this cross-post from the ICRtoP-Blog that the critics' interpretation was limiting R2P to its interventionist aspects. If one looks at the whole set of norms that is included in R2P, it becomes apparent that R2P is under pressure, but not yet death...
Within this thesis, the mechanical integration of the Micro Vertex Detector (MVD) of the Compressed Baryonic Matter (CBM) experiment is developed. The CBM experiment, which is being set up at the future FAIR facility, aims to investigate the phase diagram of strongly interacting matter in the regime of high net-baryon densities and moderate temperatures. Heavy-ion collisions at beam energies in the range of 2 to 45 AGeV, complemented by results from elementary reactions, will allow access to these conditions. The experiments conducted at LHC (CERN, Switzerland) and at RHIC (BNL, USA = does not apply within the Beam Energy Scan program) so far focus on the investigation of the phase diagram in the regime of high temperatures and vanishing net-baryon densities. The high beam intensities provided by FAIR will enable CBM to focus its experimental program on systematical studies of rare particles. Among other particle species, open charm-carrying particles are one of the most promising observables to investigate the medium created in heavy-ion collisions since their charm quarks are exposed to the medium and traverse its whole evolution. The fact that the decay particles of these rare observables are also produced abundantly in direct processes in heavy-ion collisions results in a huge combinatorial background which attributes specific requirements to the detector systems. The call for a high interaction rate leads to a cutting-edge detector system which provides an excellent spatial resolution, thin detector stations and the capability to cope with the induced radiation as well as the high rate of traversing particles and the resulting track density. The required demands are to be implemented by the MVD which will be equipped with four planar stations positioned at 50, 100, 150 and 200 mm downstream the target. The geometrical acceptance, which has to be covered with charge-sensitive material, is defined according to the requirements of CBM in the polar angle range of [2.5°; 25°]. The MVD stations have to contribute as little as possible to the overall material budget. The expected beam intensity and the vicinity close to the target require silicon detectors that provide a hardness against non-ionizing radiation of more than 10^13 n_eq/cm² and against ionizing radiation of more than 1 Mrad. In addition, the read-out time of the sensors has to be as short as possible to avoid potential ambiguities in the particle tracking caused by the pile-up of hits having emerged from different collisions. For the time being, Monolithic Active Pixel Sensors (MAPS) offer the optimal choice of technology required to address the physics program of CBM with respect to the spectroscopy of open charm and di-electrons. The geometrical properties of these sensors define the layout of the detector. To limit the multiple scattering of the produced particles inside the geometrical acceptance, the sensors and the MVD have to operate in a moderate vacuum. The sensors are thinned down to a thickness of 50 µm and, to achieve a maximum polar angle coverage, they are glued onto both sides of dedicated thin carriers. These carriers, which are made of highly thermally conductive materials such as CVD diamond or encapsulated TPG, allow efficient extraction of the power produced in the sensors. This enables their operation at temperatures well below 0 °C as suggested by corresponding radiation hardness studies. Dedicated actively cooled aluminum-based heat sinks are positioned outside of the acceptance to dissipate the heat produced by the sensors and the front-end electronics. The design of the MVD, including the realistic thicknesses of the integrated materials, has been developed and refined in the context of this thesis. It has been transformed into a unique software model which is used to simulate and further optimize the mechanical and thermal properties of the MVD, as well as in sophisticated physics simulations. The model allowed evaluation of the material budget of each individual MVD station in its geometrical acceptance. The calculated averaged material budget values stay well below the material budget target values demanded by the physics cases. The thermal management of the MVD has been simulated on the level of a quadrant of each MVD station – four identically constructed quadrants are forming an MVD station – taking into account material properties of the sensors, the glue and the sensor carrier. The temperature gradients across the pixels of a given sensor area in the direction of the rows and columns were found to be in an acceptable range of below 5 K. A temperature difference between the thermal interface area and the maximum sensor temperature of dT = 5 K on the first and a value of dT = 40 K on the fourth MVD station has been thermally simulated assuming a sensor power dissipation of 0.35 W/cm², highlighting the need to optimize the thermal interface between the involved materials as well as the power dissipation of the sensors. The feasibility of several key aspects required for the construction phase of the MVD has been investigated within the MVD Prototype project. The construction of the MVD Prototype allowed evaluation, testing and validation of the handling and the double-sided integration of ultra-thin sensors – the required working steps for their integration have been specified, evaluated and successfully established – as well as their operation in the laboratory and during a concluding in-beam test using high-energetic pions provided by the CERN-SPS. The thermal characterization of the MVD Prototype during its operation – in a temperature range from [5 °C; 25 °C], not in vacuum – confirmed the corresponding thermal simulations conducted during its design phase and substantiated the results of the thermal simulations for the design of the MVD. The aim of a material budget value of only x/X_0 ~ 0.3% for the MVD Prototype has been accomplished. Analyzing the in-beam data, the nominal sensor performance parameters were successfully reproduced, demonstrating that the proposed integration process does not impair the sensors’ performance. Moreover, no evidence of potential impact on the sensors’ performance arising from mechanical weaknesses of the MVD Prototype mechanics has been found within the analyzed data. Based on the MVD Prototype and the simulations of the material budget as well as the thermal management, this thesis evaluated the work packages, procedures and quality assurance parameters needed to set up the starting version of the MVD and addressed open questions as well as critical procedures to be studied prior to the production phase of the detector, emphasizing the evaluation of the cooling concept in vacuum and the integration of sensors in ladder structures on both sides of the quadrants of the MVD stations.
Für Arbeitswege charakteristisch sind eine räumliche und zeitliche Konzentration in Richtung Arbeitsplatzzentren und zu Tagesrandzeiten sowie ein überdurchschnittlich hoher Anteil des motorisierten Individualverkehrs an der Verkehrsmittelnutzung. So tragen Arbeitswege bedeutend zur zyklischen Belastung der Verkehrsinfrastruktur sowie zu städtischen Verkehrs- und Umweltproblemen bei. Da die Verkehrsmittelnutzung vor allem auch auf Arbeitswegen unter stabilen Rahmenbedingungen außerdem in hohem Maße routinisiert abläuft, kommt sogenannten Umbruchsereignissen in Mobilitätsbiographien eine zentrale Bedeutung hinsichtlich einer Reflexion des Mobilitätsverhaltens zu. Aufgrund dessen wird in dieser Arbeit zum einen untersucht, inwiefern überregionale Wohnumzüge (zwischen Bremen, Hamburg und dem Ruhrgebiet) zu einer Veränderung der Verkehrsmittelnutzung auf Arbeitswegen beitragen. Darauf aufbauend wird mittels multivariaten binär-logistischen Regressionsmodellen untersucht, welche Bedeutung veränderte raumstrukturelle Rahmenbedingungen sowie a priori vorhandene Verkehrsmittelpräferenzen für diese Veränderungen haben. Die Ergebnisse zeigen zum einen, dass es im Anschluss an Wohnumzüge zu einer signifikanten Veränderung der Verkehrsmittelnutzung auf Arbeitswegen in Form von einer Anpassung dessen an die mobilitätsbezogenen Rahmenbedingungen des Zielortes des Wohnumzugs kommt. Anhand der multivariaten Regressionsmodelle kann darüber hinaus ein signifikanter Einfluss raumstruktur- und präferenzbezogener Faktoren auf die Veränderung der Verkehrsmittelnutzung auf Arbeitswegen nachgewiesen werden. Da sich der Einfluss dieser Faktoren je nach Verkehrsmittel zum Teil sehr unterschiedlich gestaltet, werden aus diesen Ergebnissen abschließend verkehrsmittelspezifische Maßnahmen, z.B. zur Gestaltung eines (betrieblichen) Mobilitätsmanagements, abgeleitet.
Den Ausgangspunkt für diese Dissertation bildeten die seit 2010 verstärkt stattfindenden Diskussionen um das Thema Elektromobilität, deren politischer Fokus auf das Elektroautomobil gerichtet ist, was insbesondere in dem Ziel von 1 Mio. Elektroautos, die bis 2020 in Deutschland unterwegs sein sollen, zum Ausdruck kommt. Während die Fortschritte in diesem Bereich aber relativ verhalten waren, hatte sich zu diesem Zeitpunkt bereits die Fahrrad-Elektromobilität aus einem Schattendasein gelöst und in den letzten Jahren erhebliche Zuwächse erzielen können. Nach Erkenntnissen des Zweirad-Industrie-Verbandes (ZIV 2013) hat sich die Anzahl verkaufter Pedelecs zwischen 2009 und 2012 kontinuierlich von 150.000 auf 380.000 erhöht.
Im Rahmen der Dissertation wurde über die Analyse der Akzeptanz, Nutzung und Wirkung von Pedelecs untersucht, ob durch die verstärkte Nutzung dieser technologischen Innovation ein Beitrag zu einem nachhaltigeren und zukunftsfähigen Mobilitätssystem geleistet werden kann. Das Ziel der Untersuchung mit dem Schwerpunkt der berufsbezogenen Mobilität war es, herauszufinden, ob und ggf. wie durch eine Verstärkung der Praxis des Pedelec‐Fahrens ein Wandel innerhalb des Mobilitätssystems erreicht werden kann.
Als Ergebnis der Dissertation kann festgehalten werden, dass die Chancen für einen Wandel des Mobilitätssystems derzeit sehr gut stehen und Pedelecs, als vergleichsweise nachhaltige Fahrzeuge, dazu einen aktiven Beitrag leisten können. Zwar findet die dazu notwendige Nutzung, die insbesondere aber nicht ausschließlich zu einer Reduzierung von Automobilität führt, derzeit noch auf einem relativ niedrigen Niveau statt, so dass von einem systemwirksamen Beitrag noch nicht gesprochen werden kann. Es konnten aber, neben der Substitutionswirkung, noch weitere Wirkungen identifiziert werden, die ebenfalls Beiträge zu einem nachhaltigeren Mobilitätssystem leisten können. Damit wird deutlich, dass eine weitere Förderung von Pedelecs, die als notwendig erachtet wird, nicht nur der Pedelec-Mobilität zugutekommen kann, sondern nachhaltiger Mobilität insgesamt.
In Südtirol wurde 2014 erstmals ein landesweiter Fahrradwettbewerb organisiert, der die Südtiroler Bevölkerung auf spielerische Weise davon überzeugen sollte, für Alltagswege auf das Fahrrad umzusteigen. Die 1.219 Teilnehmenden am Wettbewerb sind insgesamt mehr als 850.000 Kilometer geradelt. Diese Evaluation soll zeigen, ob der Fahrradwettbewerb eine erfolgreiche Maßnahme war, um den Radverkehr in Südtirol zu fördern, also ob tatsächlich eine Verlagerung vom motorisierten Individualverkehr auf den Radverkehr erreicht wurde. Der Erfolg ähnlicher Wettbewerbe wurde bislang vor allem in den Teilnehmer- und Kilometerzahlen gemessen, eine wissenschaftliche Evaluation der durch die Kampagnen erreichten (Verlagerungs-)Effekte fand bislang kaum statt. Die Evaluation des Südtiroler Fahrradwettbewerbs orientiert sich am MaxSumo-Leitfaden zur Evaluation von Mobilitätsmanagementmaßnahmen. Zusätzlich wurden die Motive und Wünsche der Teilnehmenden und Veranstalter herausgearbeitet und der Südtiroler Fahrradwettbewerb mit anderen Fahrradwettbewerben verglichen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde einerseits der Einsatz lichtaktivierbarer Oligonukleotide zur Kontrolle der Leitfähigkeit entlang von DNA untersucht sowie neue photoaktivierbare Verbindungen für die Peptidchemie und für eine neu entwickelte Variante des SELEX (Systematic Evolution of Ligands by EXponetial enrichment) Verfahrens synthetisiert.
DNA vermittelte Ladungsübertragung verläuft entlang des gestapelten π-Systems der heteroaromatischen Nukleobasen. Die Leitfähigkeit von Oligonukleotiden reagiert daher empfindlich auf Störungen in der Watson-Crick-Basenpaarung. Die in der Arbeitsgruppe Heckel etablierte Technik, Nukleobasen an für die Basenpaarung relevanten Positionen mit photolabilen Schutzgruppen zu modifizieren, sollte daher mit Systemen der Ladungsübertragung in DNA kombiniert werden. Im Verlauf dieses Projekts wurden zwei literaturbekannte Varianten, in denen Ladungstransport über einen lichtinduzierten Redoxprozess zwischen Metallkomplexen ablaufen und über eine dabei unterdrückte Fluoreszenz optisch verfolgt werden sollte, als ungeeignete Systeme identifiziert. Durch den Wechsel zu elektrodengestützter Leitfähigkeitsmessung konnte der prinzipielle Effekt von Leitfähigkeit in perfekt gepaarter DNA und deutlich reduziertem Stromfluss in Oligonukleotiden mit Fehlpaarungen gezeigt werden. Beim Einsatz photolabil geschützter Oligonukleotide konnte jedoch auch in diesem System noch nicht der gewünschte Effekt gefunden werden.
Im zweiten Projekt dieser Arbeit wurden neue photolabile Verbindungen hergestellt, die Peptide nach ihrem Einbau in das Peptidrückgrat durch Zwei-Photonen-Anregung mit IR-Licht spalten sollen. Drei entsprechende Nitrodibenzofuran-Verbindungen und ein Cumarin-Baustein konnten erfolgreich synthetisiert werden. Die neuen Moleküle zeigten im Rahmen der Peptid-Festphasensynthese Stabilitätsprobleme. Diese Schwierigkeiten konnten durch Peptid-Kopplungen in Lösung umgangen werden. Mit Hilfe eines der hergestellten Bausteine wurden zwei Tripeptide hergestellt, die jeweils mit dem Farbstoff ATTO565 markiert und hinsichtlich ihrer photochemischen Eigenschaften charakterisiert wurden. Der neue Baustein zeigte neben den Eigenschaften als photospaltbare Gruppe, dass er gleichzeitig ein Quencher für den Farbstoff ATTO565 darstellt. Nach Belichtung stieg die Fluoreszenz um den Faktor 81 an. Die Aktivierung gelang wie erwartet mit Ein- und Zwei-Photonen-Anregung. In Kollaboration mit der Arbeitsgruppe von Prof. Heilemann konnten Antiköper mit einem der Tripeptide modifiziert werden und die Kompatibilität der Verbindung mit hochaufgelöster Einzelmolekül-Fluoreszenzmikroskopie demonstriert werden.
Im letzten in dieser Arbeit thematisierten Projekt wurden neue lichtspaltbare Verbindungen für eine Variante des SELEX-Prozesses hergestellt. Diese Verbindungen erlauben die temporäre Einführung einer Indol Modifikation an Alkin-modifizierte Oligonukleotide über die sogenannte Click-Chemie. Neue chemische Modifikationen wie die hier verwendeten Indole erhöhen die chemische Vielfalt der Oligonukleotide. Eine größere Vielfalt führt zu neuen potentiellen Wechselwirkungen gegenüber Verbindungen, gegen die mit Hilfe herkömmlicher SELEX-Verfahren keine Aptamere erzeugt werden konnten. Da die chemische Modifikation über eine photolabile Gruppe an die Oligonukleotide gebunden wird, kann sie photochemisch von der DNA gespalten werden, wodurch eine Interferenz der Modifikation mit den enzymatisch katalysierten Schritten innerhalb der SELEX ausgeschlossen werden kann.
Necroptosis is a programmed cell death pathway that is implicated in a variety of human diseases. In recent years, increasing knowledge has been gained on the necroptotic signaling cascade. Nevertheless, the role of reactive oxygen species (ROS) in necroptosis is still ambiguous. In this study, we reveal that ROS critically regulate BV6/TNFα-induced necroptotic signaling in FADD-deficient Jurkat cells and in zVAD-treated MV4-11 cells. We show that several ROS scavengers such as butylated hydroxyanisole (BHA), N-acetylcysteine (NAC), α-tocopherol (αToc) and ethyl pyruvate (EP) significantly reduce ROS production and BV6/TNFα–induced cell death. Importantly, ROS are produced prior to cell death induction and promote the assembly of the Receptor-interacting protein kinase (RIP)1/RIP3 necrosome complex via a potential positive feedback loop since on the one hand radical scavengers diminish RIP1/RIP3 necrosome formation and since on the other hand RIP1 or RIP3 silencing attenuates ROS production. Furthermore, the deubiquitinase CYLD contributes to BV6/TNFα-induced ROS generation, necrosome assembly and cell death since CYLD knockdown attenuates all these events. Of note, knockdown of the downstream effector protein mixed lineage kinase domain like (MLKL) only partly reduces BV6/TNFα-triggered ROS production and cell death and does not affect necrosome formation. Contrary to expectations, the MLKL inhibitor Necrosulfonamide (NSA) not only decreases BV6/TNFα-stimulated ROS production and cell death but also attenuates RIP1/RIP3 necrosome assembly pointing to additional and MLKL-independent anti-necroptotic effects of NSA. Interestingly, silencing of the potential necroptotic excecutors mitochondrial proteins phosphoglycerate mutase family member 5 (PGAM5) or Dynamin-related protein 1 (Drp1) does not affect BV6/TNFα-induced cell death. Consistently, mitochondrial perturbations are not implicated in BV6/TNFα-induced cell death since mitochondrial membrane potential and respiration remain stable along with to BV6/TNFα-triggered necroptosis induction. Interference with the mitochondrial potential by depolarizing agents such as FCCP reduces BV6/TNFα-induced necroptosis indicating that proper mitochondrial function or a well-defined redox status is required for necroptotic cell death execution. This study demonstrates that ROS are critically involved in BV6/TNFα-induced necroptosis and thus provides novel insights into the redox regulation of necroptotic signaling.
Bei Untersuchungen HBV-positiver Zellen konnte zunächst, anders als für HCV, eine deutlich gesteigerte Menge an TIP47 im Western Blot nachgewiesen werden. Da außerdem auch die zellulären mRNA-Spiegel von TIP47 erhöht waren, wurde in Promotorstudien der genaue Regulationsmechanismus untersucht. Für HBV sind zwei wichtige Faktoren bekannt, welche diverse zelluläre Signalkaskaden, wie z. B. die c-Raf/MAP-Kinase-Kaskade, modulieren, die PreS2-Aktivatordomäne des LHBsAg und das HBx-Protein [360]. Diese regulieren via c-Raf die Expression der unterschiedlichsten Gene. Nach eingehenden Analysen lässt sich dazu auch TIP47 zählen, dessen Expression durch HBx und LHBs gesteigert werden kann. Außerdem konnte in CLSM-Analysen eine partielle Colokalisation von LHBs und TIP47 beobachtet werden. Durch Modulation der TIP47-Expression in HBV-positiven Zellen konnte anschließend die Relevanz für die Virus-Sekretion untersucht werden. Durch gezielten knockdown von TIP47 durch spezifische siRNAs wurde die Freisetzung von viralen Partikeln gestört, wohingegen die Menge an freigesetzten subviralen Partikeln erhöht war. Die Überexpression von TIP47 hingegen konnte die Virus-Sekretion steigern, während das Niveau der subviralen Partikel nahezu gleich blieb. Des Weiteren konnte auch für HBV die Rab9-Bindung an TIP47 als essentielle Funktion Charakterisiert werden, da eine Inhibition dieser Interaktion eine Hemmung der Sekretion viraler Partikel zur Folge hatte. Auch hier konnte kein Einfluss auf die subviralen Partikel beobachtet werden. In Studien wurde a-Taxilin als neuer Bindungspartner von Proteinen der Syntaxin-Familie entdeckt. Es spielt daher eine wichtige Rolle im intrazellulären Vesikeltransport. Vor allem die Interaktion mit Syntaxin-4 ist gut untersucht [132]. Es wird vermutet, dass a-Taxilin durch die Bindung an freies Syntaxin-4 die v-SNARE-Bildung verhindert und so einen inhibitorischen Effekt auf den vesikulären Transport ausübt. Des Weiteren konnten Untersuchungen beim Hepatitis-B-Virus demonstrieren, dass die Expression von a-Taxilin durch die Virus-Replikation drastisch erhöht ist und die Sekretion der subviralen Partikel, welche mittels Vesikeln aus der Zelle transportiert werden, negativ beeinflusst. Andererseits interagiert a-Taxilin mit dem großen viralen Oberflächenprotein LHBs und dient so als Adapter zwischen LHBs und tsg101 beim ESCRT-vermittelten Export des Virus via MVBs - einem Zusammenschluss aus vielen späten Endosomen [126].Anders als für HBV, welches aktiv die Menge an intrazellulärem a-Taxilin erhöht, konnte in früheren RNA-Expressionsexperimenten mit transgenen Mäusen, welche Leberspezifisch das regulatorische HCV-Protein NS5A produzieren, eine deutlich verminderte Expression von a-Taxilin beobachtet werden [140]. Durch Analysen von Leberzelllysaten im Western Blot konnte dieser Effekt auch auf Proteinebene bestätigt werden. Dieanschließende Analyse HCV-replizierender Zellen in vitro ergab ebenfalls eine verminderte a-Taxilin-Expression und in der Folge eine reduzierte Proteinmenge. Weiterhin konnte diese Arbeit klären, dass HCV via NS5A den a-Taxilin-Promotor negativ beeinflusst und dafür den bereits für NS5A beschriebenen Mechanismus der c-Raf-Modulation nutzt [234]. Darüber hinaus wird a-Taxilin durch HCV destabilisiert, da in HCV-replizierenden Zellen die Proteinhalbwertszeit von a-Taxilin in etwa halbiert war. Der genaue Mechanismus hierfür muss jedoch noch genauer untersucht werden. Es kann aber aufgrund von anderen aktuellen Studien davon ausgegangen werden, dass a-Taxilin höchstwahrscheinlich durch HCV-Strukturproteine abgefangen wird, welche nicht am Aufbau neuer Virionen beteiligt sind. Diese werden dann, zusammen mit dem gebundenen a-Taxilin, im autophagosomalen Kompartiment recycelt. Gestützt wird diese Hypothese durch die Beobachtungen in CLSM-Analysen, dass die HCV- Strukturproteine E1, E2 und Core partiell mit a-Taxilin colokalisieren und auch durch Co-Immunpräzipitationen sowie yeast-2-hybrid-Analysen eine direkte Interaktion nachgewiesen werden konnte. Dabei konnten vor allem für das Core-Protein zwei unterschiedliche Fraktionen nachgewiesen werden, von denen nur die zytoplasmatisch lokalisierte Fraktion mit a-Taxilin colokalisierte, nicht aber mit dem an den lipid droplets gebundenen Core. Neben der Untersuchung der funktionellen Zusammenhänge wurde außerdem die Relevanz von a-Taxilin für den HCV-Lebenszyklus charakterisiert. Dabei wurde die Expression von a-Taxilin moduliert und der Einfluss auf die Freisetzung infektiöser HCV-Partikel untersucht. Durch die Überexpression von a-Taxilin konnte die Sekretion von Virionen verhindert werden, wohingegen die weitere Reduktion der a-Taxilin-Menge mittels spezifischer siRNA zu einer verstärkten Virus-Freisetzung führte. In einem parallel durchgeführten Projekt konnten durch die Modulation von Syntaxin-4 genau gegenteilige Beobachtungen gemacht werden. Demnach verstärkte eine Überexpression von Syntaxin-4 die HCV-Sekretion, während der knockdown zur Inhibition des Prozesses führte. Abschließend lässt sich festhalten, dass im Rahmen dieser Arbeit zwei zelluläre Proteine in Bezug auf die Morphogenese und Sekretion von HBV und HCV näher Charakterisiert wurden, denen zuvor für das jeweils andere Virus eine entscheidende Rolle im viralen Lebenszyklus zugeordnet werden konnte. TIP47 wurde somit als positiver Regulator für die HBV-Sekretion identifiziert, auch wenn die genaue funktionelle Relevanz bzw. der Funktionsmechanismus bisher noch nicht eindeutig geklärt werden konnte. So liegt jedoch der Schluss nahe, dass es nur die Freisetzung der viralen Partikel via MVBs beeinflusst und nicht an der Sekretion der subviralen Partikel beteiligt ist. Für HCV konnte mit a-Taxilin erstmals ein viraler Restriktionsfaktor beschrieben werden, da es entscheidend die Sekretion infektiöser Viruspartikel verhindert. Im Gegenzug hat HCV, durch die Deregulation des Promotors und durch das Abfangen von a-Taxilin, Mechanismen entwickelt, welche diesem restriktiven Effekt entgegen wirken.
Vascular tumors associated with chronic B. henselae infections are unique examples of infection-associated pathological angiogenesis. The chaotic vascular architecture and prominent myeloid infiltrate of B. henselae induced vascular lesions show many similarities with malignant tumors.
In human cancers infiltrating myeloid cells play a decisive role in tumor progression and vascularization. In particular, tumor associated macrophages (TAMs) transform the tumor microenvironment, drive tumor invasion and vascularization through secretion of pro-angiogenic and immune modulatory cytokines and participation in matrix remodeling processes.
Myeloid angiogenic cells (MACs) are a subset of circulating myeloid progenitors with important roles in regenerative and pathological angiogenesis and a critical involvement in tumor vascularization. The phenotypic plasticity and importance of MACs in pathological angiogenic processes, position these cells as key potential players in B. henselae associated vascular tumor formation.
To investigate the possible role of MACs in B henselae induced pathological angiogenesis, the objective of this study was to examine the interaction of B. henselae with MACs and determine how this may affect their angiogenic capacity.
Building on previous work by Mӓndle (2005) this study has demonstrated that MACs are susceptible to infection with B. henselae and reside in intracellular vacuoles. As in endothelial cells, infection of MACs with B. henselae was associated with inhibition of apoptosis and activation of endogenous angiogenic programs including activation of the angiogenic transcription factor HIF-1.
In addition to angiogenic re-programming on a molecular level B. henselae infection increases MAC functional angiogenic capacity. B. henselae infected MACs were found to integrate into growing endothelium and increase the rate of angiogenic sprouting in a paracrine manner.
When cultured in a Matrigel capillary formation assay, infected MACs were also found to form networks of capillary-like structures that were stable over long periods of time. The B. henselae pathogenicity factor BadA was essential for the induction of this vascular mimicry phenotype as well as the activation of HIF-1 in infected MACs indicating that this factor may play an important role in MAC angiogenic re-programming.
Examination of infected MACs via FACS analysis, cytospin immunohistochemistry and qRT-PCR revealed that endothelial differentiation does not play a role in the B. henselae induced pro-angiogenic phenotype. Instead, MACs were shown to be myeloid in phenotype displaying typical macrophage markers which were upregulated upon B. henselae infection and maintained over long-term culture.
The increased angiogenic activity of B. henselae infected MACs was found to be associated with a broad phenotypic reprogramming in infected cells. In particular, gene expression programs related to angiogenesis, structural organization, apoptosis, sterol metabolism and immune regulation, were upregulated. Further examination of microarray gene expression profiles revealed that B. henselae infected MACs display a predominantly M2 anti-inflammatory macrophage activation status.
Finally, examination of the paracrine microenvironment created by B. henselae infected MACs revealed a diverse cytokine secretion profile dominated by inflammatory-angiogenic cytokines and matrix remodeling elements and lacking expression of some of the most important cytokines involved in the expansion of the inflammatory response. This B. henselae induced activation status was demonstrated to be distinct from the general inflammatory response induced by E. coli LPS treatment.
Comparison of B. henselae infected MACs to TAMs revealed many parallels in functional and phenotypic characteristics. Both TAMs and B. henselae infected MACs demonstrate increased angiogenic capacity, invasive, and immune modulatory phenotypes and the ability to participate in the formation of vascular mimicry phenotypes under angiogenic pressure. Furthermore, the pro-angiogenic paracrine microenvironment created by B. henselae infected MACs shows many similarities to the TAM-created tumor-microenvironment.
In conclusion, these investigations have demonstrated that the infection of MACs with B. henselae results in the phenotypic re-programming towards TAM-like cells with increased pro-angiogenic, invasive and immune-modulatory qualities. The results of this study elucidate new aspects of B. henselae pathogenicity in myeloid cells and highlight the role of these cells as paracrine mediators of B. henselae induced vascular tumor formation. In addition, these findings demonstrate that manipulation of myeloid cells by pathogenic bacteria can contribute to microenvironmental regulation of pathological tissue growth and suggest parallels underlying bacterial infections and cancer.
Am GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung in Darmstadt, wird für die Erweiterung der Forschungsmöglichkeiten am Bau des FAIR Projektes gearbeitet. Hierfür wird unter anderem ein Ringbeschleuniger gebaut (SIS100), der mit 100Tm den bestehenden Ring (SIS18) in magnetischer Steifigkeit ergänzen wird. Um SIS100 an SIS18 anzubinden, wird eine Transferstrecke benötigt, welche den Transfer von Ionen zwischen den Ringen übernimmt. In solchen Transferstrecken werden Quadrupollinsen mit hohen Gradienten benötigt. Ebenso werden für die finale Fokussierung von hochintensiven Strahlpulsen aus Synchrotronen auf Targets Linsen mit hohen Feldgradienten benötigt. Allerdings sind die Pulse nur sehr kurz und das Tastverhältnis bei Synchrotronen sehr klein. Daher sollte ein gepulster Fokussiermagnet entwickelt werden, der den hohen Gradientenanforderungen gerecht wird und sowohl platz- als auch energiesparend ist. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Auslegung des elektrischen Schaltkreises, der Simulation des Magnetfeldes und der konstruktiven Umsetzung eines solchen gepulsten Quadrupols. Der elektrische Schaltkreis ist so ausgelegt, dass eine hohe Repetitionsrate zur Fokussierung für Teilchenpakete möglich ist. Die Linse wurde aus einer Luftspule ohne Eisenjoch aufgebaut. Die cos(2θ)-Verteilung des Stroms durch die Leiter wurde durch ein Design gesichert, welches den Skin-Effekt berücksichtigt und entsprechend ausgelegte Litzenkabel verwendet. Um die Magnetfeldverteilung des Fokussiermagneten zu untersuchen, wurden statische und transiente Simulationen mit dem Programm CST Mircowave Studio Suite vorgenommen. Zentraler Punkt bei der Neuentwicklung waren die Luftspulen. Um einen linearen Magnetfeldanstieg von der Strahlachse zum Aperturrand zu gewährleisten, muss die Stromverteilung in der Leiterspule so homogen wie möglich sein. Um bei Pulslängen von 170 µsec den Skineffekt zu berücksichtigen, wurde die Leiterspule aus HF-Litzen von je mehreren hundert Einzelleitern zusammengestellt, die jeweils gegeneinander isoliert und in Bündeln miteinander verdrillt sind. Außerdem wurde die Linse mit einer lamellierten Schirmung versehen, um das Magnetfeld effektiv nutzen zu können. Ziel der Auslegung war es, zusammen mit einem zweiten Quadrupol im Duplett einen Strahl mit einer magnetischen Steifigkeit von 11 Tm und einer Bunchlänge von 2µsec auf einen Punkt von 0,5 mm Radius zu fokussieren. Bei dem hierfür angestrebten Gradienten von 76 T/m wird eine maximale Stromamplitude von 400 kA benötigt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Linse ausgelegt, konstruiert und gebaut. Die Funktionalität wurde untersucht und die Feldqualität wurde vermessen und zeigten die erwarteten Parameter. Bei 26 kA Messstrom wurden im Zentrum des Magneten ein maximaler Gradient von 4,5 T/m und Feldwerte von 0,11 T ermittelt. Somit liegt die Abweichung des gemessenen Gradienten bei ca. 5 %. Die durchgängige Umsetzung der homogenen Verteilung der Leiterbündel in der Luftspule und eine vollständige Kompensation des Skineffekts konnten nicht nachgewiesen werden. Jedoch konnte der Einfluss der Kabelzuleitung des Quadrupols auf den Magnetfeldverlauf in den Simulationen und Messungen nachgewiesen werden. Weiterhin wurde für den energieeffizienten Einsatz im Transferkanal zwischen SIS18 und SIS100 ein Energierückgewinnungsschaltkreis entwickelt, der eine Ersparnis von 84 % der Betriebsleistung ermöglicht.
Euro crash risk
(2015)
A premise of the capabilities perspective in strategy is that firm-specific capabilities allow some firms to be unusually adept at exploiting growth opportunities. Since few firms have the capacity to internally generate the quantity or variety of strategic resources needed to exploit growth opportunities, the ability to externally acquire complementary resources is critical to the acquisition of competitive advantage. However, the external sourcing of resources exposes the firm’s strategic resources to risks of expropriation. We argue this threat gives capable firms incentive to use internally generated strategic resources to pursue growth opportunities before turning to external sources. A pecking order theory of strategic resource deployment is implied. Data from a 22-year sample of cross-border investment partnership decisions made by U.S.-based venture capital firms lend support to our theory.
We investigate the effect of the tone of news on investor stock price expectations and beliefs. In an experimental study we ask subjects to estimate a future stock price for twelve real listed companies. As additional information we provide them with historical stock prices and extracts from real newspaper articles. We propose a way to manipulate the tone of news extracts without distorting its content. Subjects in different treatment groups read news items that are written either in positive or negative tone for each stock. We find that subjects tend to predict a significantly higher (lower) return for stocks after reading positive (negative) tone news. The effect is especially pronounced for stocks with poor past performance. Subjects are more likely to be optimistic (pessimistic) about the economy and to buy (sell) stocks after reading positive (negative) than negative (positive) tone news. Our results show that the news media might affect not only how investors perceive information, but also what they do in response to it.
We present an accessible narrative of the Turkish economy since its great 2001 crisis. We broadly survey economic developments and pay particular attention to monetary policy. The data suggests that the Central Bank of Turkey was a strong inflation targeter early in this period but began to pay less attention to inflation after 2009. Loss of the strong nominal anchor is visible in the break we estimate in Taylor-type rules as well as in asset prices. We also argue that recent discrete jumps in Turkish asset prices, especially the exchange value of the lira, are due more to domestic factors. In the post-2009 period the Central Bank was able to stabilize expectations and asset prices when it chose to do so, but this was the exception rather than the rule.
We show that the size of collateralized household debt determines an economy’s vulnerability to crises of confidence. The house price feeds back on itself by contributing to a liquidity effect, which operates through the value of housing in a collateral constraint. Over a specific range of debt levels this liquidity feedback effect is strong enough to give rise to multiplicity of house prices. In a dynamic setup, we conceptualize confidence as a realization of rationally entertainable belief-weightings of multiple future prices. This delivers debt-level-dependent bounds on the extent to which confidence may drive house prices and aggregate consumption.
Signaling cooperation
(2015)
We examine what an applicant’s vita signals to potential employers about her willingness to cooperate in teams. Intensive social engagement may credibly reveal that an applicant cares about the well-being of others and therefore is less likely to free-ride in teamwork situations. We find that contributions in a public goods game strongly increase in a subject’s degree of social engagement as indicated on her résumé (and rated by an independent third party). Engagement in other domains, such as student or sports associations, is not positively correlated with contributions. In a prediction experiment with human resource managers from various industries, we find that managers use résumé content effectively to predict relative differences in subjects’ willingness to cooperate. Thus, young professionals signal important behavioral characteristics to potential employers through the choice of their extracurricular activities.
We offer evidence of a new stylized feature of corporate financing decisions: the tendency of managers to rely more on debt financing when earnings prospects are poor. We term this 'leaning against the wind' and consider three possible explanations: market timing, precautionary financing, and 'making the numbers'. We find no evidence in favor of the first two hypotheses, and provisionally accept the 'making the numbers' hypothesis that managers who are under pressure because of unrealistically optimistic earnings expectations by analysts and deteriorating real opportunities, will rely more heavily on debt financing to boost earnings per share and return on equity.
We build a novel leading indicator (LI) for the EU industrial production (IP). Differently from previous studies, the technique developed in this paper is able to produce an ex-ante LI that is immune to “overlapping information drawbacks”. In addition, the set of variables composing the LI relies on a dynamic and systematic criterion. This ensures that the choice of the variables is not driven by subjective views. Our LI anticipates swings (including the 2007-2008 crisis) in the EU industrial production – on average – by 2 to 3 months. The predictive power improves if the indicator is revised every five or ten years. In a forward-looking framework, via a general-to-specific procedure, we also show that our LI represents the most informative variable in approaching expectations on the EU IP growth.
The interbank market is important for the efficient functioning of the financial system, transmission of monetary policy and therefore ultimately the real economy. In particular, it facilitates banks' liquidity management. This paper aims at extending the literature which views interbank markets as mutual liquidity insurance mechanism by taking into account persistence of liquidity shocks. Following a theory of long-term interbank funding a financial system which is modeled as a micro-founded agent based complex network interacting with a real economic sector is developed. The model features interbank funding as an over-the-counter phenomenon and realistically replicates financial system phenomena of network formation, monetary policy transmission and endogenous money creation. The framework is used to carry out an optimal policy analysis in which the policymaker maximizes real activity via choosing the optimal interest rate in a trade-off between loan supply and financial fragility. It is shown that the interbank market renders the financial system more efficient relative to a setting without mutual insurance against persistent liquidity shocks and therefore plays a crucial role for welfare.
This paper undertakes a quantitative investigation of the effects of anticipated inflation on the distribution of household wealth and welfare. Consumer Finance Data on household financial wealth suggests that about a third of the US population holds all its financial assets in transaction accounts. The remaining two-third of the US population holds most of their financial assets outside transaction accounts. To account for this evidence, I introduce a portfolio choice in a standard incomplete markets model with heterogeneous agents. I calibrate the model economy to SCF 2010 US data and use this environment to study the distributive effects of changes in anticipated inflation. An increase in anticipated inflation leads households to reshuffle their portfolio towards real assets. This crowding-in of supply for real assets lowers equilibrium interest rates and thereby redistributes wealth from creditors to borrowers. Because borrowers have a higher marginal utility, this redistribution improves aggregate welfare. First, this paper shows that inflation acts not only a regressive consumption tax as in Erosa and Ventura (2002), but also as a progressive tax. Second, this paper shows that the welfare cost of inflation are even lower than the estimates computed by Lucas (2000) and Ireland (2009). Finally, this paper offers insights into why deflationary environments should be avoided.
We study the life cycle of portfolio allocation following for 15 years a large random sample of Norwegian households using error-free data on all components of households’ investments drawn from the Tax Registry. Both, participation in the stock market and the portfolio share in stocks, have important life cycle patterns. Participation is limited at all ages but follows a hump-shaped profile which peaks around retirement; the share invested in stocks among the participants is high and flat for the young but investors start reducing it as retirement comes into sight. Our data suggest a double adjustment as people age: a rebalancing of the portfolio away from stocks as they approach retirement, and stock market exit after retirement. Existing calibrated life cycle models can account for the first behavior but not the second. We show that incorporating in these models a reasonable per period participation cost can generate limited participation among the young but not enough exit from the stock market among the elderly. Adding also a small probability of a large loss when investing in stocks, produces a joint pattern of participation and of the risky asset share that resembles the one observed in the data. A structural estimation of the relevant parameters that target simultaneously the portfolio, participation and asset accumulation age profiles of the model reveals that the parameter combination that fits the data best is one with a relatively large risk aversion, small participation cost and a yearly large loss probability in line with the frequency of stock market crashes in Norway.
n this paper we analyze an economy with two heterogeneous investors who both exhibit misspecified filtering models for the unobservable expected growth rate of the aggregated dividend. A key result of our analysis with respect to long-run investor survival is that there are degrees of model misspecification on the part of one investor for which there is no compensation by the other investor's deficiency. The main finding with respect to the asset pricing properties of our model is that the two dimensions of asset pricing and survival are basically independent. In scenarios when the investors are more similar with respect to their expected consumption shares, return volatilities can nevertheless be higher than in cases when they are very different.
We analyze the macroeconomic implications of increasing the top marginal income tax rate using a dynamic general equilibrium framework with heterogeneous agents and a fiscal structure resembling the actual U.S. tax system. The wealth and income distributions generated by our model replicate the empirical ones. In two policy experiments, we increase the statutory top marginal tax rate from 35 to 70 percent and redistribute the additional tax revenue among households, either by decreasing all other marginal tax rates or by paying out a lump-sum transfer to all households. We find that increasing the top marginal tax rate decreases inequality in both wealth and income but also leads to a contraction of the aggregate economy. This is primarily driven by the negative effects that the tax change has on top income earners. The aggregate gain in welfare is sizable in both experiments mainly due to a higher degree of distributional equality.
Am vergangenen Freitag stimmte der Bundestag mit deutlicher Mehrheit für einen Einsatz der Bundeswehr im Kampf gegen den sogenannten Islamischen Staat. Bereits am Donnerstag veröffentlichten die Fachschaften der Friedens- und Konfliktforschungs-Studiengänge in Frankfurt, Magdeburg, Marburg und Tübingen eine Stellungnahme in der sie erläutern, weshalb ein überstürztes Eingreifen in Syrien falsch sei. Inzwischen wird die Erklärung auch von anderen Studierenden, Lehrenden sowie Professorinnen und Professoren der Friedens- und Konfliktforschung unterstützt. Hier die Kernpunkte deS Statements:...
Die größte Gruppe der Krebserkrankungen bei Kindern sind die Leukämien. Die größte Untergruppe stellen dabei die Leukämien unter Beteiligung des MLL-Gens auf Chromosom 11q23 dar. Die bei MLL-Translokationen gefundenen Partnergene sind äußerst vielfältig. Der häufigste Partner ist jedoch das AF4-Gen auf Chromosom 4. Die bei der t(4;11)-Translokation entstehenden Fusionsproteine MLL-AF4 und AF4-MLL sind die Auslöser der Leukämie, wobei in unterschiedlichen Forschungsarbeiten beiden Fusionsproteinen eine Transformatorische Wirkung bescheinigt werden konnte. Das Wildtyp MLL-Protein liegt in der Zelle in einem Multiproteinkomplex vor, der durch seine Histon-Methyltransferase-Aktivität an Lysin 4 des Histon H3, zu einer offenen Chromatinstruktur führt und dadurch für die Transkriptionsinitiierung essentiell ist. Eine besondere Rolle kommt den MLL-Protein bei der Aufrechterhaltung von epigenetischen Signaturen beispielsweise bei der Embryogenese oder dem Durchlaufen des Zellzyklus zu. Im Gegensatz dazu nimmt der F4-Multiproteinkomplex eine wichtige Stellung in der Transkriptionselongation ein und ermöglicht der RNA-Polymerase II zusammen mit seinen Komplexpartnern die Elongation der mRNA. Die Taspase1 wurde als das Protein entdeckt, dass für die Prozessierung des MLL-Proteins verantwortlich ist und es an den Schnittstellen CS1 bzw. CS2 proteolytisch spaltet. Die hierbei entstehenden Fragmente N320 und C180 können daraufhin dimerisieren und werden gegenüber einem proteasomalen Abbau stabilisiert. Diese Taspase1-Schnittstellen sind auch in dem Fusionsprotein AF4-MLL enthalten und ermöglichen die Stabilisierung des AF4-MLLs nach proteolytischer Spaltung gegenüber seinem proteasomalen Abbau. Die Taspase1 ist eine Threonin-Aspartase aus der Familie der Typ-2 Asparaginasen zu deren weiteren Vertretern die L-Asparaginase sowie die Glycosylasparaginase zählen. Als einziger Vertreter dieser Gruppe ist die Taspase1 jedoch eine Protease. Gemein ist allen Vertretern der Familie, die autoproteolytische Aktivierung des exprimierten Proenzyms hin zu einer katalytisch aktiven Form. Im Falle der Taspase1 kommt es dabei zu einer Spaltung in die als Heterodimer vorliegenden α- und β-Untereinheiten. Das katalytische Nukleophil der aktiven Taspase1 ist dabei das N-terminale Thr234 der β-Untereinheit. Neben ihrer Rolle als Protease des AF4-MLLs und der damit verbundenen Stabilisierung des Onkogens, wird der Taspase1 auch bei den soliden Tumoren eine Rolle als für die Transformation wichtiges Protein zugewiesen, was sich in ihrer häufigen Überexpression in verschiedenen Tumorarten widerspiegelt. Die Taspase1 ist demnach ein interessantes Ziel für die Wirkstoffentwicklung. Hierfür ist die Generierung eines quantitativen Aktivitätstest besonders wichtig und war Ziel dieser Arbeit. Der entwickelte Aktivitätstest basiert auf einem Reporter bestehend aus den beiden Fluoreszenzproteinen TagBFP sowie TagGFP2, die über eine Taspase1 Schnittstelle verbunden wurden. Dieses FRET-Paar lässt dabei die kontinuierliche Beobachtung der Reaktion zu und ermöglicht eine Auswertung der kinetischen Parameter der Reaktion. Von den beiden FRET-Reportern mit den unterschiedlichen Schnittstellen CS1 und CS2,konnte nur der mit der CS2 Schnittstelle exprimiert werden. Dieser Reporter konnte dann für die Validierung des Aktivitätstests eingesetzt werden und ließ die Bestimmung der kinetischen Parameter der Taspase1 für diese Reaktion zu. Die erhaltenen Parameter bewegen sich in einer ähnlichen Größenordnung wie schon publizierte kinetische Parameter eines Peptid-basierten Aktivitätstests. Ausgehend hiervon wurden die dnTaspase, eine dominant negative Taspase1-Mutante, kinetisch untersucht und ihre Inhibition der Taspase1-Aktivität beschrieben. Der Aktivitätstest ließ die Bestätigung der Konzentrationsabhängigen Inhibition der Taspase1-Aktivität durch die dnTaspase zu. Diese Beobachtung konnte auch in einer Zell-basierten Variante des Aktivitätstests bestätigt werden und zeigte sich ferner auch in einer Wachstumsverlangsamenden Wirkung der dnTaspase in der t(4;11)-Zelllinie SEM, wobei dieser Effekt nicht auf einer Zunahme der Apoptose der Zellen zurückzuführen war. Desweiteren wurde der Aktivitätstest benutzt, um eine Reihe von gegen das aktive Zentrum der Taspase1 gerichtete Substanzen auf ihre inhibitorische Wirksamkeit zu untersuchen.Hierbei gelang es einen Kandidat als Leitsubstanz zu identifizieren, der eine konzentrationsabhängige Inhibition der Taspase1 zeigte. Eine Bindung dieser Substanz an die Taspase1 konnte jedoch durch einen Thermal Shift Assay nicht nachgewiesen werden und ein Einfluss auf die Viabilität von proB-ALL Zelllinien konnte nicht beobachtet werden.
Adam Smith formulated a fundamental critique of economic growth in his philosophical oeuvre The Theory of Moral Sentiments, published in the year 1759. What might seem to be irony concerning the history of ideas – irony in the sense of the exclamation “he of all people” – is actually not irony at all. Smith wrote a substantial review of Rousseau’s Second Discourse, referring to Rousseau’s critique of commercial society. Additionally, one of the principal topics of Rousseau’s critique, the deformation of fundamental needs to passions in service of the satisfaction of self-love, is a major subject in Smith’s Theory of Moral Sentiments. But whereas Rousseau suggests egalitarian politics, Smith proposes individual stoicism: “In ease of body and peace of mind, all the different ranks of life are nearly upon a level, and the beggar, who suns himself by the side of the highway, possesses that security which kings are fighting for.” Nevertheless, both authors and analysts of pre-capitalist society identify the difference between fundamental needs and desires as having been born out of comparison as both a source of unhappiness and of economic development.
Die vorliegende Arbeit handelt von der Entwicklung, dem Bau, den Zwischenmessungen sowie den abschließenden Tests unter kryogenen Bedingungen einer neuartigen, supraleitenden CH-Struktur für Strahlbetrieb mit hoher Strahllast. Diese Struktur setzt das Konzept des erfolgreich getesteten 19-zelligen 360 MHz CH-Prototypen fort, der einen weltweiten Spitzenwert in Bezug auf Beschleunigungsspannung im Niederenergiesegment erreichte, jedoch wurden einige Aspekte weiterentwickelt bzw. den neuen Rahmenbedingungen angepasst. Bei dem neuen Resonator wurde der Schwerpunkt auf ein kompaktes Design, effektives Tuning, leichte Präparationsmöglichkeiten und auf den Einsatz eines Leistungskopplers für Strahlbetrieb gelegt. Die Resonatorgeometrie besteht aus sieben Beschleunigungszellen, wird bei 325 MHz betrieben und das Geschwindigkeitsprofil ist auf eine Teilcheneingangsenergie von 11.4 MeV/u ausgelegt. Veränderungen liegen in der um 90° gedrehten Stützengeometrie vor, um Platz für Tuner und Kopplerflansche zu gewährleisten, und in der Verwendung von schrägen Stützen am Resonatorein- und ausgang zur Verkürzung der Tanklänge und Erzielung eines flachen Feldverlaufs. Weiterhin wurden pro Tankdeckel zwei zusätzliche Spülflansche für die chemische Präparation sowie für die Hochdruckspüle mit hochreinem Wasser hinzugefügt. Das Tuning der Kavität erfolgt über einen neuartigen Ansatz, indem zwei bewegliche Balgtuner in das Resonatorvolumen eingebracht werden und extern über eine Tunerstange ausgelenkt werden können. Der Antrieb der Stange soll im späteren Betrieb wahlweise über einen Schrittmotor oder einen Piezoaktor stattfinden. Für ein langsames/ statisches Tuning kann der Schrittmotor den Tuner im Bereich +/- 1 mm auslenken, um größeren Frequenzabweichungen in der Größenordnung 100 kHz nach dem Abkühlen entgegenzuwirken. Das schnelle Tuning im niedrigen kHz-Bereich wird von einem Piezoaktor übernommen, welcher den Balg um einige µm bewegen kann, um Microphonics oder Lorentz-Force-Detuning zu kompensieren. Der Resonator wird von einem aus Titan bestehendem Heliummantel umgeben, wodurch ein geschlossener Heliumkreislauf gebildet wird.
Derzeit befinden sich mehrere Projekte in der Planung bzw. im Bau, welche auf eine derartige Resonatorgeometrie zurückgreifen könnten. An der GSI basiert der Hauptteil des zukünftigen cw LINAC auf supraleitenden CH-Strukturen, um einen Strahl für die Synthese neuer, superschwerer Elemente zu liefern. Weiterhin könnte ein Upgrade des vorhandenen GSI UNILAC durch den Einsatz von supraleitenden CH-Resonatoren gestaltet werden. Zudem besteht die Möglichkeit, die bisherige Alvarez-Sektion des UNILAC alternativ durch eine kompakte, supraleitende CH-Sektion zu realisieren. Ebenfalls sollen die beiden parallelbetriebenen Injektorsektionen des MYRRHA-Projektes durch den Einsatz von supraleitenden CH-Strukturen erfolgen.
IT-driven trading innovations offer institutional investors alternative trading channels to broker delegated order handling. Motivated by the impact on intermediation relationships in securities trading and the adoption rate of such trading channels, the new option of self-directed order handling is analyzed. To capture the prerequisites for institutional investors to insource their order handling, an order-channel management (OCM) framework is introduced. It is based on a structural approach to account for the increasing complexity in comparison to traditional intermediary services. Drivers for the adoption of an OCM framework are investigated from the strategic perspective. Operational OCM is based on the business value of IT analysis of distinct trading innovations. It includes smart order router technology, low latency technology as an upgrade for existing IT-driven trading channels as well as negotiation dark pools, representing alternative trading venues. Evidence that all investigated IT-driven trading innovations generate additional business value is provided as one result. However, it is also shown that they exhibit entry barriers tightly related to investor size. Further, Task-Technology Fit is proven to be the major driver for the adoption decision. Consequently, IT-driven trading innovations should increase trading control, satisfy high anonymity and varying urgency demands.
There is a growing debate about complementing the European Monetary Union by a more comprehensive fiscal union. Against this background, this paper emphasizes that there is a trade-off in designing a system of fiscal transfers ("fiscal capacity") in a union between members of different size. A system cannot guarantee symmetric treatment of members and simultaneously ensure a balanced budget. We compute hypothetical transfers for the Eurozone members from 2001 to 2012 to illustrate this trade-off. Interestingly, a symmetric system that treats shocks in small and large countries symmetrically would have produced large budgetary surpluses in 2009, the worst year of the financial crisis.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Emission von Elektronen aus kleinen dissoziierenden Molekülen.
Die Frage, der hier nachgegangen werden soll: Wie läuft ein solcher Prozess, bei dem ein Molekül in seine atomaren Einzelteile zerbricht, tatsächlich ab? Während es Experimentalphysikern schon seit längerem möglich ist präzise Aussagen über den Zustand eines Systems vor und nach einer solchen „halben“ chemischen Reaktion zu machen, war es lange nicht möglich die Reaktion selbst zu be-obachten, da sie auf einer Zeitskala von einigen Femtosekunden (1 fs = 10-15 s) stattfindet. Eine Möglichkeit, solche Prozesse zu untersuchen, ist die Ionisation, also das Herauslösen eines Elektrons aus seinem gebunden Zustand im Molekül, und die anschließende Messung der kinetische Energie oder des Impulsvektors des Elektrons. Dadurch können Rückschlüsse auf die Bindungsenergie und die räumliche Verteilung der Elektronen im gebundenen Zustand gezogen werden. Wenn man in der Lage ist die Elektronen, die von einem dissoziierenden Molekül zu verschiedenen Zeitpunkten während des Dissoziationsprozesses emittiert werden, zu messen, so sollte es unter Umständen möglich sein, den Übergang von molekularen zu atomaren Orbitalen zu beobachten.
Zur Durchführung der Messungen wurde ein COLTRIMS-Multikoinzidenzimpulsspektrometer ver-wendet, mit welchem sowohl die kinetische Energie aller geladenen Reaktionsprodukte als auch deren vollständige Impulsvektoren koinzident gemessen werden können.
In einer Messung an Chlorwasserstoff wurde auf diese Weise die ultraschnelle Dissoziation angeregter neutraler Moleküle untersucht. Hierbei machte man sich den Umstand zunutze, dass die angeregten Zustände bei beliebigen internuklearen Abständen zerfallen und ein Auger-Elektron emittieren können.
Für den resonanten Auger-Zerfall der 2p-16σ-Zustände des Chlorwasserstoffmoleküls wurden unseres Wissens nach erstmals alle Komponenten der Impulsvektoren sowohl der Auger-Elektronen als auch der ionischen Reaktionsprodukte gemessen. Durch diese kinematisch vollständige Messung konnte der Prozess in bisher noch nie dagewesenem Detail untersucht werden. Zum ersten Mal konnte sowohl der angeregte Zustand nach der Absorption des Photons, als auch der elektronische Endzustand für jeden einzelnen Zerfall bestimmt werden. Aufgeschlüsselt nach diesen Zuständen konnten dann die Winkelverteilungen der Auger-Elektronen und die Aufteilung der Energie auf Elektron und Kernbewegung vermessen werden. Dies ist der vollständige Satz aller möglichen Beobachtungsgrößen, so dass die Daten über keine Größe mehr integriert wurden.
In einer Messung an H2O-Molekülen wurde ein Prozess untersucht, bei dem ein einfach geladenes angeregtes Molekül in zwei Fragmente dissoziiert und, wenn die Dissoziation bereits sehr weit fort-geschritten ist, ein weiteres Elektron emittiert. Hier konnte gezeigt werden, wie eine Anisotropie in der Elektronenwinkelverteilung eines dissoziierenden Moleküls mit Hilfe einer einfachen klassischen Simulation dazu verwendet werden kann, den Abstand zwischen einem Proton und einem angeregten Molekül, in welche das ursprüngliche Molekül dissoziiert, zu dem Zeitpunkt an dem das angeregte Molekül durch Autoionisation ein weiteres Elektron emittiert, zu bestimmen. Es wurde nachgewiesen, dass der Auger-Zerfall eines H2O+*-Ions, bei dem ein Sauerstoff 2s-Elektron aus dem Molekülverband entfernt wurde, erst bei sehr großen Abständen von mehreren 100 Ångström zwischen dem Proton und dem OH*-Molekül stattfindet.
Die dritte Messung an dem Ne2-Dimer beschäftigt sich mit der Frage, ob die in einem Molekül er-zeugten Vakanzen als lokalisiert oder delokalisiert zu betrachten sind. Wie bereits in vorhergegangenen Messungen dargelegt wurde, ist die Antwort auf die Frage für kovalente Moleküle eine Frage des Messprozesses. In Rahmen dieser Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass dies auch für schwach gebundene Van-der Waals-Moleküle der Fall ist und deren Valenzelektronen ebenfalls unter bestimmten Umständen als delokalisiert angesehen werden müssen. Das ist insoweit überraschend, da die gängige Vorstellung eines solchen Moleküls die eines Systems aus einzelnen Atomen ist, welche nur durch kleine Ladungspolarisationen in den Elektronenschalen eine Bindung eingehen. Des Weiteren wurde gezeigt, dass sich der Prozess qualitativ mit einer einfachen Doppelspalt-Simulation erklären lässt, bei welcher ebene Wellen mit einem bestimmten Phasenversatz, der sich aus der Form der beteiligten Atomorbitale ergibt, von den beiden Kernen emittiert werden.
Die Dissoziation des Moleküls war selber nicht Gegenstand der Untersuchung, sondern wurde ausgenutzt um verschiedene elektronische Zustände, in welchen sich das Molekül nach der Ionisation befinden kann und von denen nur einer dissoziativ ist, zu unterscheiden.
GOeTHEO : Ausgabe 13
(2015)
GOeTHEO : Ausgabe 12
(2015)
Regionale Kooperation und Integration im Sub-Sahara Afrika – Eine dritte Welle der Regionalisierung?
(2015)
Vor allem seit Mitte der 1990er Jahre ist regionale Kooperation und Integration im sub-saharischen Afrika zu einem Trendphänomen geworden, das immer mehr Politikfelder berührt. Mit der so genannten 2. Welle der Regionalisierung erhofften sich viele afrikanische Staaten nicht nur neue Lösungen für ihre zahlreichen (sicherheits-)politischen, ökonomischen und sozialen Probleme. Vielmehr können die Versuche zur vertieften dauerhaften Kooperation und Integration auf dem Kontinent auch als Antwort auf globale Entwicklungen, Interdependenzen und integrative Erfolgsgeschichten (z.B. EU, ASEAN) betrachtet werden. In die derzeit existierenden 19 Regionalorganisationen in Afrika (davon 14 größere und fünf kleinere), werden demnach sehr viele Hoffnungen und Erwartungen, nicht nur von Seiten der Regierungen, sondern neuerdings auch von Seiten externer und zivilgesellschaftlicher Kräfte gesteckt. Zunehmend sind in verschiedenen Organisationen wie der East African Community (EAC), der Economic Community of West African States (ECOWAS) oder der Southern African Development Community nicht mehr nur kooperative, sondern dezidiert integrative Formen der Zusammenarbeit feststellbar. Befindet sich das sub-saharische Afrika daher auf dem Weg zu einer neuen, einer dritten Welle der Regionalisierung?
Die AG Internationale Beziehungen der Deutschen Nachwuchsgesellschaft für Politik- und Sozialwissenschaft (DNGPS) hält die Fachtagung 2016 zum Thema “Gesucht: Europäische Außenpolitik” vom 16. bis 18. März 2016 in Trier ab. Alle weiteren Infos findet Ihr im Call for Paper, der sich an Studierende und Promovierende richtet!
Wissenschaftler und Praktiker diskutierten auf der Jahreskonferenz des Leibniz-Instituts Hessische Stiftung Friedens- und Konfliktforschung über die Rolle nicht-staatlicher Akteure in der Weltpolitik. Im Fokus stand die Frage, ob die Einbindung von so unterschiedlichen Akteuren wie Rebellengruppen, Unternehmen und NGOs der Gestaltung einer friedlichen Ordnung zu- oder abträglich sei.
In the last few years, Myanmar has undergone a severe and unexpected change. The military-led country has been starting to open up its borders and economy, enhance citizens’ rights and, allegedly, democratize. While the EU and US were quick to celebrate the changes and lift sanctions in return, a number of questions remain: Will the changes be sustainable? Does the opening-up indicate a movement towards democracy? What were the reasons for the military to relinquish some of its power – and has it actually done so in the first place?
Objectives: We aimed to investigate the contemporary usage rate and habits of the WHO Surgical Safety Checklist (SSC) in German urological departments.
Methods: We designed a 26-item questionnaire that was sent to all urological departments in Germany. The primary aim of this study was to evaluate the usage rate of the SSC. Secondary aims were to compare perioperative characteristics of users vs. non-users of the SSC and to assess circumstances of the SSC application.
Results: A total of 213 of 234 (91 %) urological departments were users of the SSC, and 21 (9 %) were non-users. SSC users had more often a standard protocol, took less time and had fewer people involved for checking perioperative patient data compared to non-users. Financial budgeting for the SSC existed in 55 (24 %) departments and for patient safety in 73 (32 %) departments.
Conclusions: The usage rate of the SSC in urological departments in Germany is high despite restricted financial budgeting. Users of the SSC profit by saving time and manpower for checking perioperative patient data.
'Блаженный человек' и 'старый Бог' : Эссе о ницшеанском апокалипсисе современного существования
(2015)
"Wohin ist Gott? rief er, ich will es euch sagen! Wir haben ihn getödtet, - ihr und ich! Wir alle sind seine Mörder!" Diese berühmten Sätze des 'tollen Menschen' aus Friedrich Nietzsches Werk 'Die Fröhliche Wissenschaft' sind keineswegs an bekennende Fromme gerichtet, um sie von ihrem Gottesglauben abzubringen und vom Atheismus zu überzeugen. Sein entsetzter Ausruf richtet sich vielmehr an die Atheisten oder sonstige Ungläubige. Aber diesen Ausruf tat er auch nicht, um sie in ihrem wissenschaftlichen oder unwissenschaftlichen Unglauben zu bestärken. Nein! Er ruft ihnen diese schier unglaubliche Wahrheit zu, um sie mit der Frage zu konfrontieren, ob sie, die Gott getötet haben, überhaupt wissen, was sie angerichtet haben, ob sie sich der Konsequenz ihrer ungeheuerlichen Tat bewußt sind.Der 'tolle Mensch' distanziert sich dabei keineswegs von seinen gottlosen Zuhörern; im Gegenteil: ausdrücklich rechnet er sich ihnen zu. Aber im Gegensatz zu den angeredeten Gottesmördern hat er begriffen, was für eine furchtbare Existenzkatastrophe sie gemeinsam heraufbeschworen haben.
Wer ist aber dieser Gott, den Nietzsche den 'alten Gott' nennt, und den er, der 'tolle Mensch' und seine Zuhörer auf dem Marktplatz der Moderne getötet haben?
The ancient Egyptians were accustomed to use "travel" and "individualism" as metaphors for the journey of one's life, as an expression of an individual’s aspirations in pursuit of a goal, whether on land or sea. ,A person who exhibits unusual attitudes or deviates from the cultural path of Egyptian society, will face obstacles and serious difficulties such as drowning, drifting, or disaster, while at the same time being tested by the gods, who could integrate him back into society and the Egyptian culture again, or leave him in the depths of darkness. In this context, our paper aims to shed light on the importance of individualism and how it is used as the basis for deviation from the prevalent cultural path. It also examines the relationship between individualism and the Egyptian culture, social identity, and self-representation. It also deals with individualism as an expression of human ambition, and its implications. Additionally, it discusses the issue of determinism and divine fate and their impact on the orientation of humans travelling through life, as opposed to human free will.
Ziel dieser Studie ist eine videobasierte Analyse von Aufgaben im Unterricht zur Erklärung von Variationen des Beteiligungsverhaltens der Schüler/innen im Unterrichtsprozess. In der empirischen Unterrichtsforschung kommt dem Beteiligungsverhalten der Schüler/innen im Unterricht die Rolle einer Schlüsselvariable für die Wirksamkeit von Unterrichtsprozessen zu. Obwohl in theoretischen Modellen effektiven Unterrichts sowie in einer Reihe empirischer Untersuchungen die Qualität des Aufgabenangebots im Unterrichtsprozess als ein wichtiger Einflussfaktor für das Beteiligungsverhalten genannt wird, liegen kaum prozess-sensible Analysen zum Zusammenhang zwischen diesen beiden Geschehenskomponenten des Unterrichts vor. Die vorliegende, primär explorativ ausgerichtete Arbeit nimmt diesen Zusammenhang mittels videobasierter, quantitativ orientierter Verfahren systematischer Beobachtung in den Blick. Dazu wurden in sechs Klassen der 6. Jahrgangsstufe unterschiedlicher Schulformen jeweils vier Unterrichtsstunden des Faches Englisch videographiert. Im Vorfeld wurde mit den Schüler(inne)n (n=145) ein schriftlicher Leistungstest im Unterrichtsfach inklusive Fragen zur Person (Geschlecht und familiärer Sprachhintergrund) durchgeführt, sodass eine Differenzierung der im Unterrichtsprozess untersuchten Effekte nach unterschiedlichen Untergruppen möglich ist. Das Schülerbeteiligungsverhalten, operationalisiert als time on task, wurde mit einem niedrig-inferenten Beobachtungssystem im Intervallkodierungsverfahren erhoben, welches ein zeitlich vollständiges, individualisiertes Verlaufsprofil des Unterrichtsverhaltens aller Schüler/innen in der Klasse erlaubt. Die mittels Ereigniskodierverfahren erfassten Aufgaben wurden mit einem mehrdimensionalen, auf bestehenden Analyseinstrumentarien basierenden Kategoriensystem beschrieben.
In den Ergebnissen zeigt das Geschlecht als einzige Hintergrundvariable der Schüler/innen einen Einfluss auf die individuelle durchschnittliche Verhaltenstendenz im Unterricht. Bezogen auf die Hauptfrage der Studie lassen sich mit Blick in den Unterrichtsverlauf, das heißt auf Ebene der Einzelaufgabe, kaum belastbare Effekte von Variationen der erfassten Aufgabenmerkmale auf das Beteiligungsverhalten der Schüler/innen identifizieren. Bei Betrachtung des Aufgabenangebots auf Stundenebene sind hingegen eine Reihe schwacher bis mittlerer Zusammenhängen zwischen der stundenspezifischen Variabilität der Aufgabenmerkmale und dem durchschnittlichen on task-Niveau in der Klasse feststellbar, wobei sich die meisten dieser Effekte bei Berücksichtung von Untergruppen in der Klasse ausdifferenzieren. Insgesamt ergibt sich aus den vorliegenden Ergebnissen kein eindeutiges Bild zum Zusammenhang zwischen Eigenschaften des Aufgabenangebots im Unterricht und dem Beteiligungsverhalten der Schüler/innen. Die Befunde deuten vielmehr auf die Notwendigkeit zur Fokussierung einzelner Teilaspekte unter Schärfung der Analyseinstrumentarien sowie in Teilen der fokussierten Konstrukte hin. Die vorgelegten Ergebnisse bieten dafür zahlreiche Anschlussstellen und zeigen gleichzeitig Perspektiven zur Weiterentwicklung untersuchungs- bzw. auswertungsmethodischer Vorgehensweisen auf.
Data-parallel programming is more important than ever since serial performance is stagnating. All mainstream computing architectures have been and are still enhancing their support for general purpose computing with explicitly data-parallel execution. For CPUs, data-parallel execution is implemented via SIMD instructions and registers. GPU hardware works very similar allowing very efficient parallel processing of wide data streams with a common instruction stream.
These advances in parallel hardware have not been accompanied by the necessary advances in established programming languages. Developers have thus not been enabled to explicitly state the data-parallelism inherent in their algorithms. Some approaches of GPU and CPU vendors have introduced new programming languages, language extensions, or dialects enabling explicit data-parallel programming. However, it is arguable whether the programming models introduced by these approaches deliver the best solution. In addition, some of these approaches have shortcomings from a hardware-specific focus of the language design. There are several programming problems for which the aforementioned language approaches are not expressive and flexible enough.
This thesis presents a solution tailored to the C++ programming language. The concepts and interfaces are presented specifically for C++ but as abstract as possible facilitating adoption by other programming languages as well. The approach builds upon the observation that C++ is very expressive in terms of types. Types communicate intention and semantics to developers as well as compilers. It allows developers to clearly state their intentions and allows compilers to optimize via explicitly defined semantics of the type system.
Since data-parallelism affects data structures and algorithms, it is not sufficient to enhance the language's expressivity in only one area. The definition of types whose operators express data-parallel execution automatically enhances the possibilities for building data structures. This thesis therefore defines low-level, but fully portable, arithmetic and mask types required to build a flexible and portable abstraction for data-parallel programming. On top of these, it presents higher-level abstractions such as fixed-width vectors and masks, abstractions for interfacing with containers of scalar types, and an approach for automated vectorization of structured types.
The Vc library is an implementation of these types. I developed the Vc library for researching data-parallel types and as a solution for explicitly data-parallel programming. This thesis discusses a few example applications using the Vc library showing the real-world relevance of the library. The Vc types enable parallelization of search algorithms and data structures in a way unique to this solution. It shows the importance of using the type system for expressing data-parallelism. Vc has also become an important building block in the high energy physics community. Their reliance on Vc shows that the library and its interfaces were developed to production quality.
The chiral phase transition of Quantum Chromo Dynamics (QCD) is investigated with the help of the linear-sigma model and a numerical transport simulation. The scope are non-equilibrium and critical effects of the different type of orders of the transition. Additionally, a mathematical and numerical method is developed which allows to simulate a particle-wave duality and non-continuous interactions, even for classical systems.
IFLS-Journal. Nr. 20, 2015
(2015)
Die Substitution von klassischen, mit der Nahrungsmittelproduktion in Konkurrenz stehenden, Substraten wie Glukose durch alternative Kohlenstoffquellen in der Biotechnologie ist sowohl aus ethischer, als auch aus ökonomischer Sicht erstrebenswert. Diese Arbeit beschreibt die Synthese von Bulkchemikalien in Form zweier Dicarboxylsäuren und einer Feinchemikalie in Form eines Sesquiterpens aus dem alternativen Substrat Methanol mit Hilfe genetisch veränderter Stämme des methylotrophen α-Proteobakteriums Methylobacterium extorquens.
Mesacon- und (2S)-Methylsuccinsäure sind Dicarboxylsäurederivate der CoA-Ester Mesaconyl- und (2S)-Methylsuccinyl-CoA, die als Intermediate im Ethylmalonyl-CoA- Weg (EMCP) vorkommen. M. extorquens nutzt den EMCP für die Regeneration von Glyoxylat, das für das Wachstum auf C1-Substraten wie Methanol obligatorisch ist. In dieser Arbeit konnte erstmals Mesacon- und (2S)-Methylsuccinsäure de novo durch die Expression einer für die Vorstufen Mesaconyl- und (2S)-Methylsuccinyl-CoA aktiven Thioesterase produziert werden. Ein kobaltlimitiertes Wachstum von M. extorquens führte aufgrund mangelnder Cofaktorversorgung zweier Vitamin-B12-abhäniger Mutasen im EMCP zu einer Akkumulation der beiden CoA-Ester-Vorstufen, womit eine Produktion von 0.65 g/l Mesacon- und (2S)-Methylsuccinsäure erreicht wurde. Weitergehende Untersuchungen belegten außerdem einen positiven Effekt eines ausgeschalteten PHB-Zyklusses auf die Produktion der beiden EMCP- Dicarboxylsäurederivate.
Diese Arbeit beinhaltet zusätzlich grundlagenwissenschaftliche Untersuchungen zur Substitution der EMCP-katalysierten Glyoxylatregeneration durch einen heterologen Glyoxylatzyklus in EMCP-negativen M. extorquens-Stämmen. Dabei konnte erstmals ein methanolverwertendes, methylotrophes Bakterium identifiziert werden, das einen Serin-Zyklus in Kombination mit dem Glyoxylat-Zyklus zur Kohlenstoffassimilation verwendet, ohne dabei zusätzliche Stoffwechselwege zur CO2-Fixierung wie den EMCP, RuMP oder CBB-Zyklus zu verwenden.
Die Präsenz einer nativen C30-Carotinoidbiosynthese, ausgehend von der Vorstufe Farnesylpyrophosphat (FPP), empfiehlt M. extorquens als Produktionsorganismus für (Sesqui-)Terpene. In dieser Arbeit wurde mit Hilfe einer induzierbar gesteuerten Expression einer Terpensynthase in Form einer α-Humulen-Synthase, einer FPP-Synthase und eines prokaryontischen Mevalonatweges, erstmals die de novo Synthese eines Terpens aus Methanol am Beispiel des α-Humulens etabliert. Durch optimierte Expressionen der Terpensynthase, FPPS und einzelner MVA-Gene mit Hilfe angepasster Translationsinitiationsraten der jeweiligen ribosomalen Bindestellen und der Verwendung eines in der nativen Carotinoidbiosynthese inhibierten M. extorquens-Stammes wurden finale Produkttiter von bis zu 1.65 g/l α-Humulen in Fed-Batch-Fermentationen erreicht.
Diese kumulative Dissertation beinhaltet außerdem einen Reviewartikel, in dem der verwendete Mikroorganismus M. extorquens in mikrobiologischer, genetischer, biochemischer und auch biotechnologischer Hinsicht ausführlich beschrieben wird. Zudem gibt ein Buchkapitel eine Übersicht über die Verwendung von Methanol in der Biotechnologie.
Detectors of modern high-energy physics experiments generate huge data rates during operation. The efficient read-out of this data from the front-end electronics is a sophisticated task, the main challenges, however, may vary from experiment to experiment. The Compressed Baryonic Matter (CBM) experiment that is currently under construction at the Facility for Antiproton and Ion Research (FAIR) in Darmstadt/Germany foresees a novel approach for data acquisition.
Unlike previous comparable experiments that organize data read-out based on global, hierarchical trigger decisions, CBM is based on free-running and self-triggered front-end electronics. Data is pushed to the next stage of the read-out chain rather than pulled from the buffers of the previous stage. This new paradigm requires a completely new development of read-out electronics.
As one part of this thesis, a firmware for a read-out controller to interface such a free-running and self-triggered front-end ASIC, the GET4 chip, was implemented. The firmware in question was developed to run on a Field Programmable Gate Array (FPGA). An FPGA is an integrated circuit whose behavior can be reconfigured "in the field" which offers a lot of flexibility, bugs can be fixed and also completely new features can be added, even after the hardware has already been installed. Due to these general advantages, the usage of FPGAs is desired for the final experiment. However, there is also a drawback to the usage of FPGAs. The only affordable FPGAs today are based on either SRAM or Flash technology and both cannot easily be operated in a radiation environment.
SRAM-based devices suffer severely from Single Event Upsets (SEUs) and Flash-based FPGAs deteriorate too fast from Total Ionizing Dose (TID) effects.
Several radiation mitigation techniques exist for SRAM-based FPGAs, but careful evaluation for each use case is required. For CBM it is not clear if the higher resource consumption of added redundancy, that more or less directly translates in to additional cost, outweighs the advantaged of using FPGAs. In addition, it is even not clear if radiation mitigation techniques (e.g. scrubbing) that were already successfully put into operation in space applications also work as efficiently at the much higher particle rates expected at CBM.
In this thesis, existing radiation mitigation techniques have been analyzed and eligible techniques have been implemented for the above-mentioned read-out controller. To minimize additional costs, redundancy was only implemented for selected parts of the design.
Finally, the radiation mitigated read-out controller was tested by mounting the device directly into a particle beam at Forschungszentrum Jülich. The tests show that the radiation mitigation effect of the implemented techniques remains sound, even at a very high particle flux and with only part of the design protected by costly redundancy.
The promising results of the in-beam tests suggest to use FPGAs in the read-out chain of the CBM-ToF detector.
Im Rahmen dieser Dissertation wurden drei bakterielle Enzyme, die Metallo-β-Lactamasen NDM-1 (New Delhi Metallo-β-Lactamase 1), VIM-1 (Verona-Integron Encoded Metallo-β-Lactamase 1) und IMP-7 (Imipenemase 7), sowie ein humanes Enzym, die sEH-Phosphatase, behandelt.
Das Auftreten multiresistenter Bakterien ist eine alarmierende Entwicklung. Dabei ist das vermehrte Erscheinen von Metallo-β-Lactamasen (MBLs) in Gramnegativen Bakterien zu beobachten, die von Inhibitoren anderer β-Lactamasen unbeeinflusst bleiben. MBLs sind Enzyme, die β-Lactam-Antibiotika hydrolysieren und somit unwirksam machen. β-Lactam-Antibiotika hemmen die Zellwandsynthese von Bakterien und haben keinen Einfluss auf menschliche Zellen. Daher sind sie für den Menschen sehr gut verträglich und werden oft eingesetzt. Gerade diese häufige Verwendung und der Fehleinsatz führen vermehrt zur Resistenzbildung. Suche nach neuen Wirkstoffen zur Behandlung von Pathogenen mit Resistenz ist von äußerster Dringlichkeit, da die Resistenzen sich in kürzester Zeit über den kompletten Planeten verbreiten.
NDM-1, VIM-1 und IMP-5 wurden in E.coli überexprimiert und aufgereinigt, um die rekombinanten Enzyme zu erhalten. Damit wurde zunächst ein Fluoreszenz-Intensitäts-Assay entwickelt, um die Wirksamkeit möglicher Inhibitoren zu quantifizieren. Als Testsubstanzen wurden elf zugelassene Wirkstoffe gewählt, die eine Thiol-Gruppe enthalten, da bekannt ist, das Thiole Zink-abhängige Proteine inhibieren. Weiterhin wurden Thermal Shift Assays durchgeführt, um zwischen Liganden, die durch Bindung an die MBL inhibieren, und Liganden, die nur dadurch inhibieren, dass sie der Bindetasche das nötige Zink entziehen, unterscheiden zu können. Substanzen, die Inhibition im Assay zeigten und keine Zink-Chelatoren waren, wurden weiterhin auf Aktivität in bakteriellen Zellen untersucht. Dafür wurden pathogenene Stämme aus Patienten sowie mit den Resistenzplasmiden transfizierte Laborstämme einem Test auf Antibiotikaempfindlichkeit unterzogen. Die Wirksamkeit von Imipenem sollte in Kombination mit den Testsubstanzen wieder hergestellt werden. Insgesamt wurden vier Substanzen mit nicht-antiinfektiösen Indikationen gefunden, die MBLs im niedrig-mikromolaren Bereich inhibieren und die Wirksamkeit von Imipenem in Bakterien partiell wieder herstellen.
In einem zweiten Ansatz wurden Fragmente mittels Docking ausgewählt und ebenfalls im Fluoreszenz-basierten Assay getestet. Die Bestätigung der Bindung erfolgte in diesem Fall mit STD-NMR und die Bestimmung der Dissoziationskonstante des besten Fragments mittels Messung der Chemical Shift Perturbation im NMR. In diesem Projekt wurde leider kein pan-Inhibitor für alle MBLs gefunden, allerdings ein Fragment mit hoher Bindeeffizienz zur NDM-1.
Die lösliche Epoxid-Hydrolase (englisch: soluble Epoxid Hydolase, sEH) katalysiert die Umsetzung von Epoxyeicosatriensäuren (EETs), Lipidmediatoren mit entzündungshemmenden und kardiovaskulär-protektiven Eigenschaften, zu Dihydroxyeicosatriensäuren (DHETs). Diese Reaktion ist ein Bestandteil der Arachidonsäurekaskade. Das Enzym besteht aus zwei Domänen mit unterschiedlichen katalytischen Funktionen, einerseits der viel erforschten Cterminalen Epoxid-Hydrolase-Domäne, aber auch der N-terminalen Domäne, die eine Phosphatase-Eigenschaft zeigt. Die N-terminale Domäne katalysiert die Hydrolyse von Phosphat-Monoestern, Isoprenoid- sowie Lipid-Phosphaten. Die biologische Funktion dieser Domäne ist nicht aufgeklärt, und die Phosphatase Aktivität wird von typischen Phosphatase-Inhibitoren nicht beeinflusst. Daher ist es von Interesse, einen Inhibitor zu entwickeln.
Zunächst wurde ein Aktivitätsassay mit einem fluorogenen Substrat entwickelt und dieser in verschiedene Formate überführt, um in unterschiedlichen Größen testen zu können. Im 96well Format wurden mögliche Inhibitoren getestet, die mittels Docking ausgesucht wurden. Allerdings wurden nur Inhibitoren mit IC50s über 100 μM gefunden oder Inhibitoren, die Sulfonsäure-Strukturen aufweisen. Im 384well Format wurde, in Kollaboration mit dem European ScreeningPort Hamburg, ein High-Throughput Screening von ca. 17000 Substanzen durchgeführt. So wurde Oxaprozin gefunden, ein Inhibitor, der strukturelle Ähnlichkeit zu bereits bekannten Inhibitoren zeigt.
Leitstrukturoptimierung mit Hilfe von Matched Molecular Paris im Kontext der Rezeptorumgebung
(2015)
In der hier vorgestellten Arbeit wurde ein strukturbasierter Ansatz zur gezielten Leitstrukturoptimierung entwickelt. Die Grundlage dafür bildeten die sogenannten Matched Molecular Pairs (MMPs). Dabei handelt es sich um Paare von Molekülen, welche sich lediglich in einer wohldefinierten Modifikation (Transformation) unterscheiden und sich in einer Datenbank mit gemessenen Moleküleigenschaften befinden. Diese Transformationen wurden im Kontext ihrer Targetumgebung untersucht und eine mathematische Beziehung zwischen Transformation und dem Effekt auf die Bindungsaffinität (Transformationseffekt) hergestellt. Auf Basis der generierten Datengrundlage wurde anschließend ein Webserver zur gezielten Leitstrukturoptimierung implementiert und zur freien Nutzung zur Verfügung gestellt.
Das Myc-Bindeprotein 2 (MYCBP2) könnte aufgrund seiner enormen Größe, seiner multiplen funktionalen Domänen und seiner ubiquitären Expression in die verschiedensten Signaltransduktionswege involviert sein. Bisher wurde überwiegend die Funktion der C-terminalen RING-Finger-Domäne untersucht, die die E3-Ubiquitinligase-Aktivität des MycBP2 bedingt. Über die Interaktion mit verschiedenen Signalwegen, wie den p38-Signalweg oder die mTOR-Aktivierung, kann MycBP2 über Ubiquitylierung und anschließendem proteosomalen Abbau diverse Prozesse der Synaptogenese und der spinalen Schmerzverarbeitung, aber auch der peripheren Nozizeption regulieren. Über die Funktionen der N-terminalen RCC1-ähnlichen Domäne ist dagegen weniger bekannt. Bisher konnte eine direkte Protein-Protein-Interaktion mit dem neuronenspezifischen elektroneutralen Kalium- und Chlorid-Ionen Co-Transporter KCC2 und mit der Adenylylcyclase nachgewiesen werden. Bindet MycBP2 oder seine RCC1-ähnliche Domäne an membranständiges KCC2 führt dies einem verstärkten Transporteraktivität, während die Bindung an die Adenylylcyclase in deren Hemmung resultiert. In der vorliegenden Arbeit sollten nun auf Basis eines Antikörperarrays neue Interaktionspartner des MycBP2 und deren Funktion bestimmt werden.
Der Antikörperarray vergleicht die Expression diverser Proteine in DRG-Lysat von SNS-Cre positiven und SNS-Cre-negativen MycBP2lox/lox Mäusen und weist Unterschiede im Vorkommen von SUMO1 auf. Durch Analyse mittels Western Blot zeigte sich ein verstärktes Signal für ein 85 kDa-Protein. Mittels Immunpräzipitation sowohl aus HeLa-Zellen als auch aus DRG-Neuronen wurde das Protein als SUMOyliertes RanGAP1 identifiziert. Durch CO-Immunpräzipitationen konnte eine direkte Protein-Protein Interaktion nachgewiesen werden, die während einer Zymosan-induzierten Hyperalgesie zu einer MycBP2-abhängig Regulation der RanGAP1 Expression und SUMOylierung führt. Die erhöhte RanGAP1 Menge in Abwesenheit von MycBP2 ist dabei nicht auf eine MycBP2-abhängige Ubiquitinierung des RanGAP1 zurückzuführen. Dagegen konnte eine Hemmung der Ubiquitinligaseaktivität des MycBP2 in Anwesenheit von SUMOyliertem RanGAP1 festgestellt werden, die sowohl bei der Autoubiquitylierung als auch beim proteosomalen Abbau von TSC2 nachgewiesen werden konnte. Weitere Untersuchungen zeigen eine durch SUMOyliertes RanGAP1-vermittelte Translokation des MycBP2 an den Zellkern, die durch Transfektion mit RanGAP1 siRNA sowohl in HeLa-Zellen als auch in primären DRG-Kulturen gehemmt werden kann.
Im nächsten Schritt wurde die mögliche Interaktion von MycBP2 mit Ran untersucht. Es zeigte sich, dass die Ranexpression in DRGs von Cre-positiven MycBP2lox/lox Mäusen im Gegensatz zu Cre-negativen MycBP2lox/lox Mäusen signifikant gesteigert ist und auch hier eine MycBP2-abhängige Expressionsregulation während der Zymosan-induzierten Hyperalgesie vorliegt. Ein 3D-Modell von primären DRG-Kulturen nach Immunfärbung weist eine Kolokalisation von MycBP2 und Ran sowohl im Cytosol als auch im Zellkern auf. Immunfärbungen von DRG-Schnitten zeigten außerdem, dass Ran in Abwesenheit von MycBP2 verstärkt im Zellkern vorliegt, was auf eine direkte Interaktion von MycBP2 mit Ran hindeutet. Auf Grund des stationären GTPase Assays konnte eine Integration des MycBP2 in den RanGTPase Zyklus belegt werden, da die Anwesenheit von MycBP2 zu einer gesteigerten GTP-Hydrolyse führte. Anhand des Ein-Zyklus-GAP-Assay wurde daher der Einfluss des MycBP2 auf die GAP-Aktivität des RanGAP1 überprüft, wodurch sich zeigte, dass MycBP2 die GAP-Aktivität des RanGAP1 hemmt. Damit bedingt die MycBP2/RanGAP1-Interaktion eine gegenseitige Hemmung der Enzymaktivität der beteiligten Proteine. Weitere Untersuchungen durch 35S-GTP-Bindeassays deckten eine konzentrationsabhängige GEF-Aktivität des MycBP2 für Ran auf, wobei die GEF-Aktivität von der RCC1-ähnlichen Domäne des MycBP2 vermittelt wird. Des Weiteren zeigte sich anhand von Versuchen mit der konstitutiv aktiven Ran-Mutante Q69L und der inaktiven Ran-Mutante T24N, dass MycBP2 verstärkt die inaktive Form des Ran, also RanGDP bindet.
In dieser Arbeit konnte so zum ersten Mal eine Integration des MycBP2 in den RanGTPase-Zyklus gezeigt werden, die es MycBP2 ermöglicht, sowohl in die nukleare Import/Export-Maschinerie, in den Aufbau der mitotischen Spindel und die Bildung der Kernmembran einzugreifen.
Sedentäres Verhalten steht als Risikofaktor in Verbindung mit kardiovaskulären und metabolischen Erkrankungen sowie der Gesamtsterblichkeit. Die Unterbrechung sedentären Verhaltens durch körperlicher Aktivität wird mit einem verringerten Risiko für kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Ziel der Studie ist der Vergleich akuter Effekte aktiver Unterbrechungen während- und körperlicher Aktivität vor mehrstündigem sedentärem Verhalten auf metabolische Veränderungen, innerhalb einer Gruppe junger gesunder Frauen.
18 gesunde Frauen (25.6y±2.6, BMI 21.5 kg/m2±2.0) nahmen an einer balancierten Crossover-Studie mit Kontroll-(CTRL) und 2 verschiedenen Bewegungsarmen teil. Alle Studienarme umfassten eine 4 stündige Sitzphase und eine Frühstücksmahlzeit mit standardisierter Zusammensetzung und selbstgewählter Menge. Während der Bewegungsarme fuhren die Probandinnen 30min am Stück vor (PRE) oder in 5x je 6min als aktive Unterbrechung (BREAK) der Sitzphase auf einem Radergometer (70% VO2max). Es wurden Insulin-, Glucose- und Triacylglycerol-Blutwerte vor (Baseline) und zu 6 Zeitpunkten während der Sitzphase in allen 3 Studienarmen erfasst. Die Kinetik dieser metabolischen Parameter wurde mittels maximaler- und minimaler Differenz zum Baselinewert sowie „incremental Area Under the Curve“ (iAUC) als Hauptzielparameter erfasst. Die Untersuchung auf Unterschiede der Hauptzielparameter zwischen den Untersuchungsarmen wurde mittels Varianzanalysen unter Berücksichtigung der aufgenommenen Nahrungsmenge als Kovariate (ANCOVA) durchgeführt.
Die Analyse der Insulinkinetik zeigte geringere Serum Insulinkonzentrationen im Zeitverlauf (iAUC) im Untersuchungsarm mit aktiven Unterbrechungen (BREAK). Weiterhin war in BREAK die maximale Differenz zum Baselinewert der Insulinkonzentration verglichen zur Bedingung ohne Aktivität (CTRL) niedriger. Die Kinetik der Blutglukose und Serum Triacylglycerolkonzentration unterschied sich nicht zwischen den Untersuchungsarmen. Die aufgenommene Nahrungsmenge zeigte einen deutlichen Einfluss auf die Kinetik der Insulin und Glukosekonzentration.
Die Resultate bestätigen spezifische Effekte von aktiven Unterbrechungen auf die zelluläre Glukoseaufnahme während sedentären Verhaltens. Die Nahrungsmenge beeinflusst das Ausmaß der postprandialen metabolischen Veränderungen während sedentären Verhaltens. Zukünftige Studien sollten den Einfluss der Häufigkeit und zeitliche Anordnung von Pausen in Abhängigkeit der Nahrungsaufnahme überprüfen.
The RAF family of kinases constitutes the members A, B and CRAF. They mediate RAS signaling by linking it to the MEK/ERK transduction module, which regulates cellular processes such as cell proliferation, migration, survival and cell death. As the RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) pathway is found to be activated in human cancers, the RAF kinases have been exploited as valuable therapeutic targets and RAF inhibitors show promising results in the clinic, esp. with tumors harboring an activating BRAFV600E mutation. However, RAF inhibitors paradoxically accelerate metastasis in RAS mutant and BRAF wildtype tumors. They also become ineffective over time in BRAFV600E tumors because of reactivation of downstream mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling by promoting RAF dimerization. Aims of the present work were 1) to investigate the role of ARAF kinase in the paradoxical activation of the enzymatic cascade by RAF inhibitors downstream of mutated RAS and 2) to study the consequences of the loss of ARAF function on signal transduction in vitro and in vivo (nude mice). We have engineered several cell lines that would allow the study of basal and RAF inhibitor induced effects on MAPK activation, tumor cell migration and invasion.
In summary, we were able to show that the RAF isoform ARAF has an obligatory role in promoting MAPK activity and tumor cell invasion in a cell type dependent manner. In these cell types, ARAF depletion prevented the activation of MAPK kinase 1 (MEK1) and extracellular signal-regulated kinase 1 and 2 (ERK1/2) and led to a significant decrease of protrusions growing out of tumor cell spheroids in a three-dimensional (3D) culture that were otherwise induced by BRAFV600E-specific or BRAF/CRAF inhibitors (GDC-0879 and sorafenib, respectively). RAF inhibitors stimulated homodimerization of ARAF and heteromerization of BRAF with CRAF and the scaffolding protein KSR1. However, induced oligomerization was not sufficient to activate MAPK signaling if ARAF was depleted. By employing full length recombinant kinases, we were able to show for the first time that the three RAF isoforms competed for the binding to MEK1. In cell culture models, the overexpression of dimer-deficient ARAF mutants impaired the interaction between ARAF and endogenous MEK1 and thus prevented the subsequent phosphorylation of MEK1 and ERK1/2. Our findings reveal a new role for ARAF in directly activating the MAPK cascade through homodimerization and thereby promoting tumor cell invasion, suggesting the conserved RAF-dimer interface as a target for RAS- and RAF mediated cancer therapy.
Collectively, we provide evidence for the dual role ARAF plays in controlling MAPK signaling and cancer as loss of ARAF promoted strong lung metastasis formation in nude mice. Preliminary data describing the underlying mechanisms behind ARAF-regulated metastases have been presented and discussed.
BACKGROUND AND STUDY AIMS: Capnography enables the measurement of end-tidal CO2 and thereby the early detection of apnea, prompting immediate intervention to restore ventilation. Studies have shown that capnographic monitoring is associated with a reduction of hypoxemia during sedation for endoscopy and early detection of apnea during sedation for colonoscopy. The primary aim of this prospective randomized study was to evaluate whether capnographic monitoring without tracheal intubation reduces hypoxemia during propofol-based sedation in patients undergoing colonoscopy.
PATIENTS AND METHODS: A total of 533 patients presenting for colonoscopy at two study sites were randomized to either standard monitoring (n = 266) or to standard monitoring with capnography (n = 267). The incidence of hypoxemia (SO2 < 90 %) and severe hypoxemia (SO2 < 85 %) were compared between the groups. Furthermore, risk factors for hypoxemia were evaluated, and sedation performed by anesthesiologists was compared with nurse-administered propofol sedation (NAPS) or endoscopist-directed sedation (EDS).
RESULTS: The incidence of hypoxemia was significantly lower in patients with capnography monitoring compared with those receiving standard monitoring (18 % vs. 32 %; P = 0.00091). Independent risk factors for hypoxemia were age (P = 0.00015), high body mass index (P = 0.0044), history of sleep apnea (P = 0.025), standard monitoring group (P = 0.000069), total dose of propofol (P = 0.031), and dose of ketamine (P < 0.000001). Patients receiving anesthesiologist-administered sedation developed hypoxemic events more often than those receiving NAPS or EDS. In patients with anesthesiologist-administered sedation, sedation was deeper, a combination of sedative medication (propofol, midazolam and/or ketamine) was administered significantly more often, and sedative doses were significantly higher compared with patients receiving NAPS or EDS.
CONCLUSIONS: In patients undergoing colonoscopy during propofol-based sedation capnography monitoring with a simple and inexpensive device reduced the incidence of hypoxemia.
The brain vascular system is composed of specialized endothelial cells, which regulate the movement of ions, molecules and cells from the blood lumen to the central nervous system (CNS). Endothelial cells in the brain form the blood-brain barrier (BBB) that is essential to maintain the brain homeostasis and protect the CNS from pathogens and toxins for a proper neurological function. Endothelium together with other cellular components such as pericytes, astrocytes and the basement membrane, forms the neurovascular unit (NVU), the structural unit of the BBB. Breakdown of the BBB occurs in various neurological disorders, leading to edema and neuronal damage. Therapeutic strategies focusing on factors that regulate the permeability of the BBB may help to improve neurological disorders and facilitate drug delivery to the brain.
Angiopoietins (Ang) are potential candidates for therapeutic targeting the BBB due to their role in regulating the vascular permeability in periphery. They are key growth factors that control angiogenesis and vessel maturation. Ang-1 and Ang-2 possess similar binding affinities to the Tie2 receptor tyrosine kinase, which is almost exclusively expressed on endothelial cells. Ang-1 is expressed in smooth muscle cells and pericytes, and binds in a paracrine manner to Tie2. This results in phosphorylation of the receptor and induction of downstream signaling pathways leading to vessel maturation via pericyte recruitment and blood vessel stabilization. Ang-2, on the other hand, is stored in Weibel Palade bodies in endothelial cells and is released upon inflammatory or angiogenic stimuli. Therefore, in mature, stabilized blood vessels, Ang-2 expression is low. Increased level of Ang-2 is only observed during development or in pathology such as ischemia, cancer and inflammation. When Ang-2 is released, it acts in an autocrine manner and interferes with Tie2 phosphorylation in a context-dependent way. Antagonizing the receptor results in de-stabilization of the vessels, often accompanied by reduced numbers of pericytes leading to myeloid cell infiltration. In conjunction with the vascular endothelial growth factor (VEGF), Ang-2 contributes to blood vessel sprouting, whereupon in absence of VEGF it promotes vessel regression. ...
Die These des Beitrags lautet, dass die Ausweitung des Anwendungsbereichs zentraler Materien des Wirtschaftsrechts Ausdruck und weiterer Treiber einer generellen Ökonomisierung der Gesellschaft ist. Hierbei handelt es sich um die Generalisierung ökonomischer, effizienzorientierter Denk- und Handlungsmuster zu einem Analyse- und Bewertungsprinzip für sämtliche sozialen Beziehungen. Zur Überprüfung dieser These sollen die Grenzen des Anwendungsbereichs des Marktverhaltens- und Unternehmens-rechts abgeschritten werden. Die kritisch-normative Pointe geht dahin, vom Wirtschaftsrecht mehr Reflexivität zu verlangen: Es muss die nicht genuin öko-nomischen Gründe für die Begrenztheit seines Regulierungsanspruchs in seine Tatbestandsvoraussetzungen integrieren.
Heavy-ion collisions at ultra-relativistic energies allow access to the Quark-Gluon Plasma, the deconfined phase of the strong interaction, a state which is believed to have existed fractions of seconds after the big bang. Two-particle correlations at small relative momenta, and particularly their dependence on pair transverse mass, are distinctly sensitive to the reaction dynamics of the fireball created in heavy-ion collisions.
Being the heaviest system to extract a size of the particle emitting source, proton-lambda correlations extend the studied range in pair transverse mass and are therefore well suited to explore the dynamical behavior of the matter created in Pb-Pb collisions at the Large Hadron Collider. The centrality dependence of the extracted source radii affirms the expectations of a larger source for more central collisions. Source radii were attained over a span of more than 0.9 GeV/c2 in mean pair transverse mass with a source radius extracted for a mean transverse mass as high as 2.18 GeV/c2. The source radii decrease with increasing pair transverse mass, as expected in a hydrodynamical picture. The comparison with radii obtained from other particle species exhibits the clear breaking of an elsewhere proposed scaling behavior of source radii with mean pair transverse mass for all particle species.
Gamma-gamma correlations possibly allow to look past the barrier of kinetic freeze-out. Additionally, they bear the potential to solve the puzzling observation in heavy-ion collisions of an excess of photons with a large temperature-like inverse slope parameter on the one hand and an elliptic flow coefficient of photons comparable to the one of hadrons on the other hand. A striking signal in the two-photon correlation function is observed; however it seems likely to not be of quantum statistical origin. A path for further studies is laid out.
Um nachvollziehen zu können, in welchem forschungspraktischen Kontext diese Studie steht, ist Folgendes zu erläutern: Nachdem Anfang der 2000er Jahre die ersten Schulen ihre Schulprogramme vorgelegt hatten, führte eine Forschungsgruppe unter der Leitung von Prof. Dr. Gruschka ein DFG-Projekt durch, dessen erste Ergebnisse im Jahr 2003 in den „Frankfurter Beiträgen zur Erziehungswissenschaft“ veröffentlicht wurden. Das von wissenschaftlicher Seite unbestätigte Postulat, Reformen könnten durch Schulprogrammarbeit initiiert werden, wurde in dieser Studie einer sachhaltigen Überprüfung unterzogen. Die Ausgangsfrage lautete: In welcher Weise bewirkt eine Kriseninduktion in Form administeriell verordneter Schulprogrammarbeit einen Prozess der inneren Schulreform? Um auf diese Frage eine wissenschaftlich begründete Antwort zu erhalten, wurden nicht nur Schulprogramme einzelner Schulen untersucht, sondern ebenso die von administerieller Seite angewandten Mittel, mit denen man die Krise zu induzieren gedachte. Zu zeigen war, in welcher in-haltlichen und formalen Weise sowohl die Kultusbürokratie wie auch die einzelnen Schulaufsichtsbehörden das Vorhaben begriffen und den Schulen vermittelten. Es ging in dieser Studie demnach nicht nur um das Schulprogramm selbst, sondern auch um den Induktionsprozess bzw. die einzelnen Vermittlungsinstanzen der Krisenin-duktion. Die letzte Instanz dieser Kette (bestehend aus Kultusbürokratie, Schulaufsichtsbehörde und Schulleiter) waren die Lehrer, die ja im Hinblick auf die Anfertigung des Schulprogramms die zentralen Akteure waren (bzw. zu sein hatten). Der zentrale Gegenstand dieser Studie – die Interviews mit den an der Schulprogrammarbeit beteiligten Lehrern – wurde im Rahmen dieses Forschungsprojekts erhoben. Die wissenschaftliche Rekonstruktion der Interviews ist also als eine Teilstudie des um-fassenderen DFG-Forschungsprojekts einzuordnen. Sie baut stellenweise inhaltlich auf ihr auf und wird sich final – im Interesse weiterführender Erkenntnisse – wieder auf sie rückbeziehen. Dieser enge inhaltliche und konzeptionelle Zusammenhang zwischen beiden Studien kommt auch darin zum Ausdruck, dass der 2003 vorgelegte Zwischenbericht von Gruschka et al. hier schlicht als „Schulprogrammstudie“ bezeichnet wird.
Cyanobacteria belong to the most widely distributed microorganisms in the biosphere and contribute significantly to global primary production. Their metabolism is based on oxygenic photosynthesis and some cyanobacteria can fix elemental nitrogen. Obligate photosynthetic diazotrophs have a particularly high iron demand in comparison to heterotrophic bacteria. Nevertheless the understanding of iron acquisition in cyanobacteria is just beginning to emerge. Iron acquisition in bacteria comprises highly specific transport of siderophore-iron complexes over the outer membrane by TonB-dependent transporter (TBDT). The transport itself is active and energized by a multi-complex localized to the inner membrane termed the TonB-system (TonB-ExbB-ExbD). The siderophore-iron complexes are further transported into the cytosol by a binding protein dependent ABC-transporter. Cyanobacterial iron acquisition response has most extensively been studied in unicellular, non-siderophore synthesizing cyanobacteria in the genus Synechococcus and Synechocystis. Anabaena sp. PCC 7120, however, is a different model organism as it is a freshwater living, siderophore synthesizing and, truly multicellular microorganism. It can be assumed that siderophore synthesis and siderophore-dependent iron uptake are tightly coordinated processes, therefore Anabaena represents a different model organism as compared to non-siderophore producing cyanobacteria. Moreover the surprisingly abundant protein family of 22 putative TBDTs in Anabaena indicates a high complexity of TonB-dependent uptake systems. Sequence similarity analysis revealed 4 putative tonB encoding genes (alr0248, all3585, all5036, alr5329), 2 putative exbB-exbD encoding gene cluster (alr0643-alr0644, all5047-all5046), one single standing putative exbB encoding gene (alr4587) and several hypothetical binding-protein-dependent ATP binding cassette (ABC)-type transporter encoding genes (fhu-, fec- and fut-type transporter).
In this study the respond of the predeicted systems to iron-limiting conditions was analysed by qRT-PCR. The expression analysis revealed on the one hand an enhanced transcription of all5036 (tonB3), all5047-all5046 (exbB3-exbD3) and the fhu-like encoding genes (all0387-all0389) under iron-limitation and at the same time down-regulation of expression under enhanced iron concentrations. Summerizing the transcription profile of the tonB3- and the fhu-system showed an expression regulated by iron-availability. To further characterize the role of TonB3-, ExbB3- and the Fhu-system, mutants thereof were generated. None of the generated mutants, except for the exbB3 mutant, could be fully segregated, suggesting an essential character of the genes. Characterization of the mutants revealed enhanced expression of iron-starvatrion indicator genes (isiA, fhuA) and altered growth of the tonB3 mutant under iron-limiting conditions. The iron starvation phenotype was further strengthened by enhanced siderophore secretion in the tonB3, exbB3 and fhuC mutants. Taken as a whole the results strongly indicate involvement of the tonB3- and the fhu-system in siderophore-dependnet iron uptake in Anabaena.
Investigation of the tonB2 (all3585) mutant under iron and citric acid limitation resultated in altered growth of the mutant. However, growth could be restored by addition of iron chlorid. Therefore a connection of the TonB2 protein to iron uptake is implied and further supported by ressitance to toxic iron concentrations. Lastly, mutation of tonB1 (alr0248) reuslted in insensibility to toxic manganese and copper concentrations and macrolid antibiotics. The altered permeability of the outer membrane may be a result of decreased expression of seven putative porin encoding genes in the mutant. A possible role in transcriptional regulation of porin expression is discussed.
In der vorliegenden Doktorarbeit zur Untersuchung der Rolle der Superoxid-Dismutasen in P. anserina lieferten die durchgeführten Analysen folgende Ergebnisse:
1)Sowohl in P. anserina als auch in S. cerevisiae wurde eine gemeinsame Regulation von SODs nachgewiesen: Stämme, die die mitochondriale MnSod (PaSod3 bzw. ScSod2) überexprimieren zeigen eine erhöhte Cu/ZnSOD-Aktivität (PaSOD1 bzw. ScSOD1).
2)Es konnte keine SOD-Aktivität für die putativen SODs Pa_1_10620, Pa_1_10630 und Pa_1_6300 detektiert werden. Für Pa_1_10620, dessen Überexpression unter Standardbedingungen zu einer Lebensverlängerung führt, wird eine Funktion als mitochondriales ribosomales Protein angenommen.
3)Der ∆PaSod3-Stamm weist keinen Unterschied im Phänotyp, der Wuchsrate und der Lebensspanne unter Standardbedingungen zum Wildtyp auf. Paraquat-Stress führt allerdings zu einer Kurzlebigkeit des ∆PaSod3-Stammes, wohingegen diese Mutante eine höhere Resistenz gegenüber Wasserstoffperoxid aufweist als der Wildtyp.
4)Transkriptomanalysen des Wildtyps und der ∆PaSod3-Mutante lassen vermuten, dass eine Hochregulation von Detoxifizierungs- und Energie-abhängigen Prozessen die durch den Verlust der mitochondrialen PaSOD3 vermuteten negativen Auswirkungen kompensieren.
5)PaSod3_OEx-Stämme weisen unter Standardbedingungen aufgrund der erhöhten intrazellulären Wasserstoffperoxid-Menge, bedingt durch die vermehrte Umsetzung von Superoxid, diverse negative Auswirkungen auf: Eine reduzierte Wuchsrate, verkürzte Lebensspanne, geringere Fertilität, stärkere Pigmentierung, vermehrt fragmentierte Mitochondrien, mehr unprozessierte mitochondriale Proteine und weniger Komplex IV der Atmungskette als der Wildtyp. Zusätzlich wird vermehrt über die alternative Oxidase geatmet, um die ROS-Generierung zu reduzieren.
6)Oxidativer Stress in Form von Paraquat führt in PaSod3_OEx-Stämmen zu einer weiteren Verkürzung der medianen Lebensspanne, während die maximale Lebensspanne von PaSod3_OEx3-Stämmen im Vergleich zum Wildtyp sogar verlängert ist. Wasserstoff-peroxid resultiert in stark verringerten medianen und maximalen Lebensspannen beider PaSod3-überexprimierenden Stämme.
7)Die Anzucht auf Medium mit zusätzlichem Mangan (80 µM MnSO4) kann die beobachteten Defekte der PaSod3_OEx-Stämme fast vollständig auf Wildtyp-Niveau revertieren: Die Wuchsrate, die Lebensspanne, der Phänotyp, die Mitochondrien-morphologie, die Prozessierung mitochondrialer Proteine und die Atmung entsprechen dem Wildtyp. Lediglich die Fertilität erreicht nicht das Wildtyp-Niveau. Diese positiven Effekte von Mangan werden erzielt, da die erhöhte Wasserstoffperoxid-Menge in PaSod3_OEx-Stämmen entsprechend ihrer Entstehung detoxifiziert wird, denn Mangan führt zu einer gesteigerten Transkription bzw. Aktivität von Katalasen und Peroxidasen sowie zu einer erhöhten Peroxiredoxin-Menge.
8)Die Anzucht des Wildtyps unter Wasserstoffperoxid-Stress resultiert in einer Lebens-spannenverkürzung. Diese kann durch Supplementation mit Mangan revertiert werden. Unter diesen Bedingungen weisen u. a. Peroxidasen eine erhöhte Aktivität auf.
Insgesamt ließen die gewonnenen Daten den Schluss zu, dass das Genom von P. anserina für drei aktive SODs kodiert. Ein Verlust der einzigen mitochondrial lokalisierten SOD kann durch die Induktion von Energie-abhängigen Prozessen sowie von Detoxifizierungsprozessen kompensiert werden. Ferner weisen die durchgeführten Studien darauf hin, dass PaSod3_OEx-Stämme als Modell für erhöhte intrazelluläre Wasserstoffperoxid-Mengen in P. anserina verwendet werden können. Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang zwischen Mangan und dem Detoxifizierungs-netzwerk in P. anserina nachgewiesen. Dabei können zwei Mechanismen zur Reduktion der Wasserstoffperoxid-Mengen unterschieden werden: Bei Vorhandensein ausreichender Mengen Mangan kommt es zu einer stärkeren Detoxifizierung von Wasserstoffperoxid. Ist Mangan allerdings limitiert und die Detoxifizierung kann nicht gesteigert werden, wird eine Umstellung der Atmung eingeleitet, um die neu entstehende ROS-Menge zu minimieren.
Die Private Krankenversicherung ist explizit seit Einführung der Versicherungspflicht im Jahr 2008 neben der Gesetzlichen Krankenversicherung zweite Säule eines umfassenden Krankenversicherungsschutzes in Deutschland. Sie ist – auch schon traditionell – umfassend reguliert; Versichertenwettbewerb innerhalb der PKV aber auch zur GKV findet in entsprechend enger rechtlicher Strukturierung statt. In den letzten Jahren wird die PKV zudem auch immer stärker bei der Regulierung der Leistungserbringer berücksichtigt bzw. einbezogen. Der Beitrag gibt einen komprimierten Überblick über die Regulierung der PKV als Teil des Gesundheitssystems.