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Untersucht wird aus verfassungsrechtlicher und kriminal-politischer Sicht, ob auch in Deutschland das Tragen einer Vollverschleierung (Burka, Niqab u.ä.) im öffentlichen Raum mit strafrechtlichen Mitteln verboten werden könnte. Obwohl derartige Praktiken mit dem Grundsatz der Geschlechtergleichheit und den Grundlagen einer offenen Bürgergesellschaft kollidieren, spricht sich die Verf. im Ergebnis gegen ein strafrechtliches Verbot aus.
Die Gründung der Universität durch jüdische Frankfurter Bürger ermöglichte es, in Frankfurt auch Juden, Liberale und Linke zu berufen. So entstand an der Juristischen Fakultät ein Lehrkörper, der liberalem Ideen sowie damals modernen Materien wie dem Völkerrecht, dem Arbeitsrecht und dem Wirtschaftsrecht gegenüber aufgeschlossen war. Dazu trug besonders die Einbeziehung kenntnisreicher Frankfurter Praktikerjuristen als Lehrbeauftragte und Honorarprofessoren bei. Diese Fakultät wurde 1933 zerschlagen. Nach 1945 konnte der Wiederaufbau mit wenigen Angehörigen der alten Fakultät unterstützt von einigen Neuberu-fungen beginnen. Dabei gaben prominente Persönlichkeiten wie Franz Böhm und Walter Hallstein der neuen Fakultät sofort wieder ein liberales Profil. Bei der Vergrößerung des Lehrkörpers durch Schaffung neuer Lehrstühle und erneute Einbeziehung von Praktikerjuristen bereicherten auch Vertreter moderner Rechtsmaterien die Fakultät. Die Studentenunruhe der Jahre 1968 ff. traf die Fakultät in der Phase eines Generationenwechels. Mit dem Plan einer einphasigen Juristenausbildung nach eigener Konzeption scheiterte der Fachbereich. Stattessen refor-mierte er das Lehrprogramm nach methodischen Kriterien. Die Studierendenzahlen nahmen ständig zu mit einem parallel dazu stetig wachsenden Anteil von Studierenden ausländischer Herkunft. Am Ende des 20. Jahrhunderts besaß der Frankfurter Fachbereich ein methodisch wie inhaltlich modernes, liberales Profil.
kurz und kn@pp news : Nr. 35
(2015)
Vom 14. bis 15. Januar 2016 findet in Kassel eine Konferenz zum Thema "Beyond the Master's Tools: Post- and Decolonial Approaches to Research Methodology and Methods in the Social Sciences" statt. Veranstaltet wird die Konferenz von den Fachbereichen Postkoloniale Studien und Soziologie der Diversität der Universität Kassel.
Some are arguing that the the Responsibility to Protect, an international norm that aims to prevent mass atrocities, was faltering, because of its abuse in Libya and its non-application in Syria. However, Gregor Hofmann argues in this cross-post from the ICRtoP-Blog that the critics' interpretation was limiting R2P to its interventionist aspects. If one looks at the whole set of norms that is included in R2P, it becomes apparent that R2P is under pressure, but not yet death...
Within this thesis, the mechanical integration of the Micro Vertex Detector (MVD) of the Compressed Baryonic Matter (CBM) experiment is developed. The CBM experiment, which is being set up at the future FAIR facility, aims to investigate the phase diagram of strongly interacting matter in the regime of high net-baryon densities and moderate temperatures. Heavy-ion collisions at beam energies in the range of 2 to 45 AGeV, complemented by results from elementary reactions, will allow access to these conditions. The experiments conducted at LHC (CERN, Switzerland) and at RHIC (BNL, USA = does not apply within the Beam Energy Scan program) so far focus on the investigation of the phase diagram in the regime of high temperatures and vanishing net-baryon densities. The high beam intensities provided by FAIR will enable CBM to focus its experimental program on systematical studies of rare particles. Among other particle species, open charm-carrying particles are one of the most promising observables to investigate the medium created in heavy-ion collisions since their charm quarks are exposed to the medium and traverse its whole evolution. The fact that the decay particles of these rare observables are also produced abundantly in direct processes in heavy-ion collisions results in a huge combinatorial background which attributes specific requirements to the detector systems. The call for a high interaction rate leads to a cutting-edge detector system which provides an excellent spatial resolution, thin detector stations and the capability to cope with the induced radiation as well as the high rate of traversing particles and the resulting track density. The required demands are to be implemented by the MVD which will be equipped with four planar stations positioned at 50, 100, 150 and 200 mm downstream the target. The geometrical acceptance, which has to be covered with charge-sensitive material, is defined according to the requirements of CBM in the polar angle range of [2.5°; 25°]. The MVD stations have to contribute as little as possible to the overall material budget. The expected beam intensity and the vicinity close to the target require silicon detectors that provide a hardness against non-ionizing radiation of more than 10^13 n_eq/cm² and against ionizing radiation of more than 1 Mrad. In addition, the read-out time of the sensors has to be as short as possible to avoid potential ambiguities in the particle tracking caused by the pile-up of hits having emerged from different collisions. For the time being, Monolithic Active Pixel Sensors (MAPS) offer the optimal choice of technology required to address the physics program of CBM with respect to the spectroscopy of open charm and di-electrons. The geometrical properties of these sensors define the layout of the detector. To limit the multiple scattering of the produced particles inside the geometrical acceptance, the sensors and the MVD have to operate in a moderate vacuum. The sensors are thinned down to a thickness of 50 µm and, to achieve a maximum polar angle coverage, they are glued onto both sides of dedicated thin carriers. These carriers, which are made of highly thermally conductive materials such as CVD diamond or encapsulated TPG, allow efficient extraction of the power produced in the sensors. This enables their operation at temperatures well below 0 °C as suggested by corresponding radiation hardness studies. Dedicated actively cooled aluminum-based heat sinks are positioned outside of the acceptance to dissipate the heat produced by the sensors and the front-end electronics. The design of the MVD, including the realistic thicknesses of the integrated materials, has been developed and refined in the context of this thesis. It has been transformed into a unique software model which is used to simulate and further optimize the mechanical and thermal properties of the MVD, as well as in sophisticated physics simulations. The model allowed evaluation of the material budget of each individual MVD station in its geometrical acceptance. The calculated averaged material budget values stay well below the material budget target values demanded by the physics cases. The thermal management of the MVD has been simulated on the level of a quadrant of each MVD station – four identically constructed quadrants are forming an MVD station – taking into account material properties of the sensors, the glue and the sensor carrier. The temperature gradients across the pixels of a given sensor area in the direction of the rows and columns were found to be in an acceptable range of below 5 K. A temperature difference between the thermal interface area and the maximum sensor temperature of dT = 5 K on the first and a value of dT = 40 K on the fourth MVD station has been thermally simulated assuming a sensor power dissipation of 0.35 W/cm², highlighting the need to optimize the thermal interface between the involved materials as well as the power dissipation of the sensors. The feasibility of several key aspects required for the construction phase of the MVD has been investigated within the MVD Prototype project. The construction of the MVD Prototype allowed evaluation, testing and validation of the handling and the double-sided integration of ultra-thin sensors – the required working steps for their integration have been specified, evaluated and successfully established – as well as their operation in the laboratory and during a concluding in-beam test using high-energetic pions provided by the CERN-SPS. The thermal characterization of the MVD Prototype during its operation – in a temperature range from [5 °C; 25 °C], not in vacuum – confirmed the corresponding thermal simulations conducted during its design phase and substantiated the results of the thermal simulations for the design of the MVD. The aim of a material budget value of only x/X_0 ~ 0.3% for the MVD Prototype has been accomplished. Analyzing the in-beam data, the nominal sensor performance parameters were successfully reproduced, demonstrating that the proposed integration process does not impair the sensors’ performance. Moreover, no evidence of potential impact on the sensors’ performance arising from mechanical weaknesses of the MVD Prototype mechanics has been found within the analyzed data. Based on the MVD Prototype and the simulations of the material budget as well as the thermal management, this thesis evaluated the work packages, procedures and quality assurance parameters needed to set up the starting version of the MVD and addressed open questions as well as critical procedures to be studied prior to the production phase of the detector, emphasizing the evaluation of the cooling concept in vacuum and the integration of sensors in ladder structures on both sides of the quadrants of the MVD stations.
Für Arbeitswege charakteristisch sind eine räumliche und zeitliche Konzentration in Richtung Arbeitsplatzzentren und zu Tagesrandzeiten sowie ein überdurchschnittlich hoher Anteil des motorisierten Individualverkehrs an der Verkehrsmittelnutzung. So tragen Arbeitswege bedeutend zur zyklischen Belastung der Verkehrsinfrastruktur sowie zu städtischen Verkehrs- und Umweltproblemen bei. Da die Verkehrsmittelnutzung vor allem auch auf Arbeitswegen unter stabilen Rahmenbedingungen außerdem in hohem Maße routinisiert abläuft, kommt sogenannten Umbruchsereignissen in Mobilitätsbiographien eine zentrale Bedeutung hinsichtlich einer Reflexion des Mobilitätsverhaltens zu. Aufgrund dessen wird in dieser Arbeit zum einen untersucht, inwiefern überregionale Wohnumzüge (zwischen Bremen, Hamburg und dem Ruhrgebiet) zu einer Veränderung der Verkehrsmittelnutzung auf Arbeitswegen beitragen. Darauf aufbauend wird mittels multivariaten binär-logistischen Regressionsmodellen untersucht, welche Bedeutung veränderte raumstrukturelle Rahmenbedingungen sowie a priori vorhandene Verkehrsmittelpräferenzen für diese Veränderungen haben. Die Ergebnisse zeigen zum einen, dass es im Anschluss an Wohnumzüge zu einer signifikanten Veränderung der Verkehrsmittelnutzung auf Arbeitswegen in Form von einer Anpassung dessen an die mobilitätsbezogenen Rahmenbedingungen des Zielortes des Wohnumzugs kommt. Anhand der multivariaten Regressionsmodelle kann darüber hinaus ein signifikanter Einfluss raumstruktur- und präferenzbezogener Faktoren auf die Veränderung der Verkehrsmittelnutzung auf Arbeitswegen nachgewiesen werden. Da sich der Einfluss dieser Faktoren je nach Verkehrsmittel zum Teil sehr unterschiedlich gestaltet, werden aus diesen Ergebnissen abschließend verkehrsmittelspezifische Maßnahmen, z.B. zur Gestaltung eines (betrieblichen) Mobilitätsmanagements, abgeleitet.
Den Ausgangspunkt für diese Dissertation bildeten die seit 2010 verstärkt stattfindenden Diskussionen um das Thema Elektromobilität, deren politischer Fokus auf das Elektroautomobil gerichtet ist, was insbesondere in dem Ziel von 1 Mio. Elektroautos, die bis 2020 in Deutschland unterwegs sein sollen, zum Ausdruck kommt. Während die Fortschritte in diesem Bereich aber relativ verhalten waren, hatte sich zu diesem Zeitpunkt bereits die Fahrrad-Elektromobilität aus einem Schattendasein gelöst und in den letzten Jahren erhebliche Zuwächse erzielen können. Nach Erkenntnissen des Zweirad-Industrie-Verbandes (ZIV 2013) hat sich die Anzahl verkaufter Pedelecs zwischen 2009 und 2012 kontinuierlich von 150.000 auf 380.000 erhöht.
Im Rahmen der Dissertation wurde über die Analyse der Akzeptanz, Nutzung und Wirkung von Pedelecs untersucht, ob durch die verstärkte Nutzung dieser technologischen Innovation ein Beitrag zu einem nachhaltigeren und zukunftsfähigen Mobilitätssystem geleistet werden kann. Das Ziel der Untersuchung mit dem Schwerpunkt der berufsbezogenen Mobilität war es, herauszufinden, ob und ggf. wie durch eine Verstärkung der Praxis des Pedelec‐Fahrens ein Wandel innerhalb des Mobilitätssystems erreicht werden kann.
Als Ergebnis der Dissertation kann festgehalten werden, dass die Chancen für einen Wandel des Mobilitätssystems derzeit sehr gut stehen und Pedelecs, als vergleichsweise nachhaltige Fahrzeuge, dazu einen aktiven Beitrag leisten können. Zwar findet die dazu notwendige Nutzung, die insbesondere aber nicht ausschließlich zu einer Reduzierung von Automobilität führt, derzeit noch auf einem relativ niedrigen Niveau statt, so dass von einem systemwirksamen Beitrag noch nicht gesprochen werden kann. Es konnten aber, neben der Substitutionswirkung, noch weitere Wirkungen identifiziert werden, die ebenfalls Beiträge zu einem nachhaltigeren Mobilitätssystem leisten können. Damit wird deutlich, dass eine weitere Förderung von Pedelecs, die als notwendig erachtet wird, nicht nur der Pedelec-Mobilität zugutekommen kann, sondern nachhaltiger Mobilität insgesamt.
In Südtirol wurde 2014 erstmals ein landesweiter Fahrradwettbewerb organisiert, der die Südtiroler Bevölkerung auf spielerische Weise davon überzeugen sollte, für Alltagswege auf das Fahrrad umzusteigen. Die 1.219 Teilnehmenden am Wettbewerb sind insgesamt mehr als 850.000 Kilometer geradelt. Diese Evaluation soll zeigen, ob der Fahrradwettbewerb eine erfolgreiche Maßnahme war, um den Radverkehr in Südtirol zu fördern, also ob tatsächlich eine Verlagerung vom motorisierten Individualverkehr auf den Radverkehr erreicht wurde. Der Erfolg ähnlicher Wettbewerbe wurde bislang vor allem in den Teilnehmer- und Kilometerzahlen gemessen, eine wissenschaftliche Evaluation der durch die Kampagnen erreichten (Verlagerungs-)Effekte fand bislang kaum statt. Die Evaluation des Südtiroler Fahrradwettbewerbs orientiert sich am MaxSumo-Leitfaden zur Evaluation von Mobilitätsmanagementmaßnahmen. Zusätzlich wurden die Motive und Wünsche der Teilnehmenden und Veranstalter herausgearbeitet und der Südtiroler Fahrradwettbewerb mit anderen Fahrradwettbewerben verglichen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde einerseits der Einsatz lichtaktivierbarer Oligonukleotide zur Kontrolle der Leitfähigkeit entlang von DNA untersucht sowie neue photoaktivierbare Verbindungen für die Peptidchemie und für eine neu entwickelte Variante des SELEX (Systematic Evolution of Ligands by EXponetial enrichment) Verfahrens synthetisiert.
DNA vermittelte Ladungsübertragung verläuft entlang des gestapelten π-Systems der heteroaromatischen Nukleobasen. Die Leitfähigkeit von Oligonukleotiden reagiert daher empfindlich auf Störungen in der Watson-Crick-Basenpaarung. Die in der Arbeitsgruppe Heckel etablierte Technik, Nukleobasen an für die Basenpaarung relevanten Positionen mit photolabilen Schutzgruppen zu modifizieren, sollte daher mit Systemen der Ladungsübertragung in DNA kombiniert werden. Im Verlauf dieses Projekts wurden zwei literaturbekannte Varianten, in denen Ladungstransport über einen lichtinduzierten Redoxprozess zwischen Metallkomplexen ablaufen und über eine dabei unterdrückte Fluoreszenz optisch verfolgt werden sollte, als ungeeignete Systeme identifiziert. Durch den Wechsel zu elektrodengestützter Leitfähigkeitsmessung konnte der prinzipielle Effekt von Leitfähigkeit in perfekt gepaarter DNA und deutlich reduziertem Stromfluss in Oligonukleotiden mit Fehlpaarungen gezeigt werden. Beim Einsatz photolabil geschützter Oligonukleotide konnte jedoch auch in diesem System noch nicht der gewünschte Effekt gefunden werden.
Im zweiten Projekt dieser Arbeit wurden neue photolabile Verbindungen hergestellt, die Peptide nach ihrem Einbau in das Peptidrückgrat durch Zwei-Photonen-Anregung mit IR-Licht spalten sollen. Drei entsprechende Nitrodibenzofuran-Verbindungen und ein Cumarin-Baustein konnten erfolgreich synthetisiert werden. Die neuen Moleküle zeigten im Rahmen der Peptid-Festphasensynthese Stabilitätsprobleme. Diese Schwierigkeiten konnten durch Peptid-Kopplungen in Lösung umgangen werden. Mit Hilfe eines der hergestellten Bausteine wurden zwei Tripeptide hergestellt, die jeweils mit dem Farbstoff ATTO565 markiert und hinsichtlich ihrer photochemischen Eigenschaften charakterisiert wurden. Der neue Baustein zeigte neben den Eigenschaften als photospaltbare Gruppe, dass er gleichzeitig ein Quencher für den Farbstoff ATTO565 darstellt. Nach Belichtung stieg die Fluoreszenz um den Faktor 81 an. Die Aktivierung gelang wie erwartet mit Ein- und Zwei-Photonen-Anregung. In Kollaboration mit der Arbeitsgruppe von Prof. Heilemann konnten Antiköper mit einem der Tripeptide modifiziert werden und die Kompatibilität der Verbindung mit hochaufgelöster Einzelmolekül-Fluoreszenzmikroskopie demonstriert werden.
Im letzten in dieser Arbeit thematisierten Projekt wurden neue lichtspaltbare Verbindungen für eine Variante des SELEX-Prozesses hergestellt. Diese Verbindungen erlauben die temporäre Einführung einer Indol Modifikation an Alkin-modifizierte Oligonukleotide über die sogenannte Click-Chemie. Neue chemische Modifikationen wie die hier verwendeten Indole erhöhen die chemische Vielfalt der Oligonukleotide. Eine größere Vielfalt führt zu neuen potentiellen Wechselwirkungen gegenüber Verbindungen, gegen die mit Hilfe herkömmlicher SELEX-Verfahren keine Aptamere erzeugt werden konnten. Da die chemische Modifikation über eine photolabile Gruppe an die Oligonukleotide gebunden wird, kann sie photochemisch von der DNA gespalten werden, wodurch eine Interferenz der Modifikation mit den enzymatisch katalysierten Schritten innerhalb der SELEX ausgeschlossen werden kann.
Necroptosis is a programmed cell death pathway that is implicated in a variety of human diseases. In recent years, increasing knowledge has been gained on the necroptotic signaling cascade. Nevertheless, the role of reactive oxygen species (ROS) in necroptosis is still ambiguous. In this study, we reveal that ROS critically regulate BV6/TNFα-induced necroptotic signaling in FADD-deficient Jurkat cells and in zVAD-treated MV4-11 cells. We show that several ROS scavengers such as butylated hydroxyanisole (BHA), N-acetylcysteine (NAC), α-tocopherol (αToc) and ethyl pyruvate (EP) significantly reduce ROS production and BV6/TNFα–induced cell death. Importantly, ROS are produced prior to cell death induction and promote the assembly of the Receptor-interacting protein kinase (RIP)1/RIP3 necrosome complex via a potential positive feedback loop since on the one hand radical scavengers diminish RIP1/RIP3 necrosome formation and since on the other hand RIP1 or RIP3 silencing attenuates ROS production. Furthermore, the deubiquitinase CYLD contributes to BV6/TNFα-induced ROS generation, necrosome assembly and cell death since CYLD knockdown attenuates all these events. Of note, knockdown of the downstream effector protein mixed lineage kinase domain like (MLKL) only partly reduces BV6/TNFα-triggered ROS production and cell death and does not affect necrosome formation. Contrary to expectations, the MLKL inhibitor Necrosulfonamide (NSA) not only decreases BV6/TNFα-stimulated ROS production and cell death but also attenuates RIP1/RIP3 necrosome assembly pointing to additional and MLKL-independent anti-necroptotic effects of NSA. Interestingly, silencing of the potential necroptotic excecutors mitochondrial proteins phosphoglycerate mutase family member 5 (PGAM5) or Dynamin-related protein 1 (Drp1) does not affect BV6/TNFα-induced cell death. Consistently, mitochondrial perturbations are not implicated in BV6/TNFα-induced cell death since mitochondrial membrane potential and respiration remain stable along with to BV6/TNFα-triggered necroptosis induction. Interference with the mitochondrial potential by depolarizing agents such as FCCP reduces BV6/TNFα-induced necroptosis indicating that proper mitochondrial function or a well-defined redox status is required for necroptotic cell death execution. This study demonstrates that ROS are critically involved in BV6/TNFα-induced necroptosis and thus provides novel insights into the redox regulation of necroptotic signaling.
Bei Untersuchungen HBV-positiver Zellen konnte zunächst, anders als für HCV, eine deutlich gesteigerte Menge an TIP47 im Western Blot nachgewiesen werden. Da außerdem auch die zellulären mRNA-Spiegel von TIP47 erhöht waren, wurde in Promotorstudien der genaue Regulationsmechanismus untersucht. Für HBV sind zwei wichtige Faktoren bekannt, welche diverse zelluläre Signalkaskaden, wie z. B. die c-Raf/MAP-Kinase-Kaskade, modulieren, die PreS2-Aktivatordomäne des LHBsAg und das HBx-Protein [360]. Diese regulieren via c-Raf die Expression der unterschiedlichsten Gene. Nach eingehenden Analysen lässt sich dazu auch TIP47 zählen, dessen Expression durch HBx und LHBs gesteigert werden kann. Außerdem konnte in CLSM-Analysen eine partielle Colokalisation von LHBs und TIP47 beobachtet werden. Durch Modulation der TIP47-Expression in HBV-positiven Zellen konnte anschließend die Relevanz für die Virus-Sekretion untersucht werden. Durch gezielten knockdown von TIP47 durch spezifische siRNAs wurde die Freisetzung von viralen Partikeln gestört, wohingegen die Menge an freigesetzten subviralen Partikeln erhöht war. Die Überexpression von TIP47 hingegen konnte die Virus-Sekretion steigern, während das Niveau der subviralen Partikel nahezu gleich blieb. Des Weiteren konnte auch für HBV die Rab9-Bindung an TIP47 als essentielle Funktion Charakterisiert werden, da eine Inhibition dieser Interaktion eine Hemmung der Sekretion viraler Partikel zur Folge hatte. Auch hier konnte kein Einfluss auf die subviralen Partikel beobachtet werden. In Studien wurde a-Taxilin als neuer Bindungspartner von Proteinen der Syntaxin-Familie entdeckt. Es spielt daher eine wichtige Rolle im intrazellulären Vesikeltransport. Vor allem die Interaktion mit Syntaxin-4 ist gut untersucht [132]. Es wird vermutet, dass a-Taxilin durch die Bindung an freies Syntaxin-4 die v-SNARE-Bildung verhindert und so einen inhibitorischen Effekt auf den vesikulären Transport ausübt. Des Weiteren konnten Untersuchungen beim Hepatitis-B-Virus demonstrieren, dass die Expression von a-Taxilin durch die Virus-Replikation drastisch erhöht ist und die Sekretion der subviralen Partikel, welche mittels Vesikeln aus der Zelle transportiert werden, negativ beeinflusst. Andererseits interagiert a-Taxilin mit dem großen viralen Oberflächenprotein LHBs und dient so als Adapter zwischen LHBs und tsg101 beim ESCRT-vermittelten Export des Virus via MVBs - einem Zusammenschluss aus vielen späten Endosomen [126].Anders als für HBV, welches aktiv die Menge an intrazellulärem a-Taxilin erhöht, konnte in früheren RNA-Expressionsexperimenten mit transgenen Mäusen, welche Leberspezifisch das regulatorische HCV-Protein NS5A produzieren, eine deutlich verminderte Expression von a-Taxilin beobachtet werden [140]. Durch Analysen von Leberzelllysaten im Western Blot konnte dieser Effekt auch auf Proteinebene bestätigt werden. Dieanschließende Analyse HCV-replizierender Zellen in vitro ergab ebenfalls eine verminderte a-Taxilin-Expression und in der Folge eine reduzierte Proteinmenge. Weiterhin konnte diese Arbeit klären, dass HCV via NS5A den a-Taxilin-Promotor negativ beeinflusst und dafür den bereits für NS5A beschriebenen Mechanismus der c-Raf-Modulation nutzt [234]. Darüber hinaus wird a-Taxilin durch HCV destabilisiert, da in HCV-replizierenden Zellen die Proteinhalbwertszeit von a-Taxilin in etwa halbiert war. Der genaue Mechanismus hierfür muss jedoch noch genauer untersucht werden. Es kann aber aufgrund von anderen aktuellen Studien davon ausgegangen werden, dass a-Taxilin höchstwahrscheinlich durch HCV-Strukturproteine abgefangen wird, welche nicht am Aufbau neuer Virionen beteiligt sind. Diese werden dann, zusammen mit dem gebundenen a-Taxilin, im autophagosomalen Kompartiment recycelt. Gestützt wird diese Hypothese durch die Beobachtungen in CLSM-Analysen, dass die HCV- Strukturproteine E1, E2 und Core partiell mit a-Taxilin colokalisieren und auch durch Co-Immunpräzipitationen sowie yeast-2-hybrid-Analysen eine direkte Interaktion nachgewiesen werden konnte. Dabei konnten vor allem für das Core-Protein zwei unterschiedliche Fraktionen nachgewiesen werden, von denen nur die zytoplasmatisch lokalisierte Fraktion mit a-Taxilin colokalisierte, nicht aber mit dem an den lipid droplets gebundenen Core. Neben der Untersuchung der funktionellen Zusammenhänge wurde außerdem die Relevanz von a-Taxilin für den HCV-Lebenszyklus charakterisiert. Dabei wurde die Expression von a-Taxilin moduliert und der Einfluss auf die Freisetzung infektiöser HCV-Partikel untersucht. Durch die Überexpression von a-Taxilin konnte die Sekretion von Virionen verhindert werden, wohingegen die weitere Reduktion der a-Taxilin-Menge mittels spezifischer siRNA zu einer verstärkten Virus-Freisetzung führte. In einem parallel durchgeführten Projekt konnten durch die Modulation von Syntaxin-4 genau gegenteilige Beobachtungen gemacht werden. Demnach verstärkte eine Überexpression von Syntaxin-4 die HCV-Sekretion, während der knockdown zur Inhibition des Prozesses führte. Abschließend lässt sich festhalten, dass im Rahmen dieser Arbeit zwei zelluläre Proteine in Bezug auf die Morphogenese und Sekretion von HBV und HCV näher Charakterisiert wurden, denen zuvor für das jeweils andere Virus eine entscheidende Rolle im viralen Lebenszyklus zugeordnet werden konnte. TIP47 wurde somit als positiver Regulator für die HBV-Sekretion identifiziert, auch wenn die genaue funktionelle Relevanz bzw. der Funktionsmechanismus bisher noch nicht eindeutig geklärt werden konnte. So liegt jedoch der Schluss nahe, dass es nur die Freisetzung der viralen Partikel via MVBs beeinflusst und nicht an der Sekretion der subviralen Partikel beteiligt ist. Für HCV konnte mit a-Taxilin erstmals ein viraler Restriktionsfaktor beschrieben werden, da es entscheidend die Sekretion infektiöser Viruspartikel verhindert. Im Gegenzug hat HCV, durch die Deregulation des Promotors und durch das Abfangen von a-Taxilin, Mechanismen entwickelt, welche diesem restriktiven Effekt entgegen wirken.
Vascular tumors associated with chronic B. henselae infections are unique examples of infection-associated pathological angiogenesis. The chaotic vascular architecture and prominent myeloid infiltrate of B. henselae induced vascular lesions show many similarities with malignant tumors.
In human cancers infiltrating myeloid cells play a decisive role in tumor progression and vascularization. In particular, tumor associated macrophages (TAMs) transform the tumor microenvironment, drive tumor invasion and vascularization through secretion of pro-angiogenic and immune modulatory cytokines and participation in matrix remodeling processes.
Myeloid angiogenic cells (MACs) are a subset of circulating myeloid progenitors with important roles in regenerative and pathological angiogenesis and a critical involvement in tumor vascularization. The phenotypic plasticity and importance of MACs in pathological angiogenic processes, position these cells as key potential players in B. henselae associated vascular tumor formation.
To investigate the possible role of MACs in B henselae induced pathological angiogenesis, the objective of this study was to examine the interaction of B. henselae with MACs and determine how this may affect their angiogenic capacity.
Building on previous work by Mӓndle (2005) this study has demonstrated that MACs are susceptible to infection with B. henselae and reside in intracellular vacuoles. As in endothelial cells, infection of MACs with B. henselae was associated with inhibition of apoptosis and activation of endogenous angiogenic programs including activation of the angiogenic transcription factor HIF-1.
In addition to angiogenic re-programming on a molecular level B. henselae infection increases MAC functional angiogenic capacity. B. henselae infected MACs were found to integrate into growing endothelium and increase the rate of angiogenic sprouting in a paracrine manner.
When cultured in a Matrigel capillary formation assay, infected MACs were also found to form networks of capillary-like structures that were stable over long periods of time. The B. henselae pathogenicity factor BadA was essential for the induction of this vascular mimicry phenotype as well as the activation of HIF-1 in infected MACs indicating that this factor may play an important role in MAC angiogenic re-programming.
Examination of infected MACs via FACS analysis, cytospin immunohistochemistry and qRT-PCR revealed that endothelial differentiation does not play a role in the B. henselae induced pro-angiogenic phenotype. Instead, MACs were shown to be myeloid in phenotype displaying typical macrophage markers which were upregulated upon B. henselae infection and maintained over long-term culture.
The increased angiogenic activity of B. henselae infected MACs was found to be associated with a broad phenotypic reprogramming in infected cells. In particular, gene expression programs related to angiogenesis, structural organization, apoptosis, sterol metabolism and immune regulation, were upregulated. Further examination of microarray gene expression profiles revealed that B. henselae infected MACs display a predominantly M2 anti-inflammatory macrophage activation status.
Finally, examination of the paracrine microenvironment created by B. henselae infected MACs revealed a diverse cytokine secretion profile dominated by inflammatory-angiogenic cytokines and matrix remodeling elements and lacking expression of some of the most important cytokines involved in the expansion of the inflammatory response. This B. henselae induced activation status was demonstrated to be distinct from the general inflammatory response induced by E. coli LPS treatment.
Comparison of B. henselae infected MACs to TAMs revealed many parallels in functional and phenotypic characteristics. Both TAMs and B. henselae infected MACs demonstrate increased angiogenic capacity, invasive, and immune modulatory phenotypes and the ability to participate in the formation of vascular mimicry phenotypes under angiogenic pressure. Furthermore, the pro-angiogenic paracrine microenvironment created by B. henselae infected MACs shows many similarities to the TAM-created tumor-microenvironment.
In conclusion, these investigations have demonstrated that the infection of MACs with B. henselae results in the phenotypic re-programming towards TAM-like cells with increased pro-angiogenic, invasive and immune-modulatory qualities. The results of this study elucidate new aspects of B. henselae pathogenicity in myeloid cells and highlight the role of these cells as paracrine mediators of B. henselae induced vascular tumor formation. In addition, these findings demonstrate that manipulation of myeloid cells by pathogenic bacteria can contribute to microenvironmental regulation of pathological tissue growth and suggest parallels underlying bacterial infections and cancer.
Am GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung in Darmstadt, wird für die Erweiterung der Forschungsmöglichkeiten am Bau des FAIR Projektes gearbeitet. Hierfür wird unter anderem ein Ringbeschleuniger gebaut (SIS100), der mit 100Tm den bestehenden Ring (SIS18) in magnetischer Steifigkeit ergänzen wird. Um SIS100 an SIS18 anzubinden, wird eine Transferstrecke benötigt, welche den Transfer von Ionen zwischen den Ringen übernimmt. In solchen Transferstrecken werden Quadrupollinsen mit hohen Gradienten benötigt. Ebenso werden für die finale Fokussierung von hochintensiven Strahlpulsen aus Synchrotronen auf Targets Linsen mit hohen Feldgradienten benötigt. Allerdings sind die Pulse nur sehr kurz und das Tastverhältnis bei Synchrotronen sehr klein. Daher sollte ein gepulster Fokussiermagnet entwickelt werden, der den hohen Gradientenanforderungen gerecht wird und sowohl platz- als auch energiesparend ist. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Auslegung des elektrischen Schaltkreises, der Simulation des Magnetfeldes und der konstruktiven Umsetzung eines solchen gepulsten Quadrupols. Der elektrische Schaltkreis ist so ausgelegt, dass eine hohe Repetitionsrate zur Fokussierung für Teilchenpakete möglich ist. Die Linse wurde aus einer Luftspule ohne Eisenjoch aufgebaut. Die cos(2θ)-Verteilung des Stroms durch die Leiter wurde durch ein Design gesichert, welches den Skin-Effekt berücksichtigt und entsprechend ausgelegte Litzenkabel verwendet. Um die Magnetfeldverteilung des Fokussiermagneten zu untersuchen, wurden statische und transiente Simulationen mit dem Programm CST Mircowave Studio Suite vorgenommen. Zentraler Punkt bei der Neuentwicklung waren die Luftspulen. Um einen linearen Magnetfeldanstieg von der Strahlachse zum Aperturrand zu gewährleisten, muss die Stromverteilung in der Leiterspule so homogen wie möglich sein. Um bei Pulslängen von 170 µsec den Skineffekt zu berücksichtigen, wurde die Leiterspule aus HF-Litzen von je mehreren hundert Einzelleitern zusammengestellt, die jeweils gegeneinander isoliert und in Bündeln miteinander verdrillt sind. Außerdem wurde die Linse mit einer lamellierten Schirmung versehen, um das Magnetfeld effektiv nutzen zu können. Ziel der Auslegung war es, zusammen mit einem zweiten Quadrupol im Duplett einen Strahl mit einer magnetischen Steifigkeit von 11 Tm und einer Bunchlänge von 2µsec auf einen Punkt von 0,5 mm Radius zu fokussieren. Bei dem hierfür angestrebten Gradienten von 76 T/m wird eine maximale Stromamplitude von 400 kA benötigt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Linse ausgelegt, konstruiert und gebaut. Die Funktionalität wurde untersucht und die Feldqualität wurde vermessen und zeigten die erwarteten Parameter. Bei 26 kA Messstrom wurden im Zentrum des Magneten ein maximaler Gradient von 4,5 T/m und Feldwerte von 0,11 T ermittelt. Somit liegt die Abweichung des gemessenen Gradienten bei ca. 5 %. Die durchgängige Umsetzung der homogenen Verteilung der Leiterbündel in der Luftspule und eine vollständige Kompensation des Skineffekts konnten nicht nachgewiesen werden. Jedoch konnte der Einfluss der Kabelzuleitung des Quadrupols auf den Magnetfeldverlauf in den Simulationen und Messungen nachgewiesen werden. Weiterhin wurde für den energieeffizienten Einsatz im Transferkanal zwischen SIS18 und SIS100 ein Energierückgewinnungsschaltkreis entwickelt, der eine Ersparnis von 84 % der Betriebsleistung ermöglicht.
Euro crash risk
(2015)
A premise of the capabilities perspective in strategy is that firm-specific capabilities allow some firms to be unusually adept at exploiting growth opportunities. Since few firms have the capacity to internally generate the quantity or variety of strategic resources needed to exploit growth opportunities, the ability to externally acquire complementary resources is critical to the acquisition of competitive advantage. However, the external sourcing of resources exposes the firm’s strategic resources to risks of expropriation. We argue this threat gives capable firms incentive to use internally generated strategic resources to pursue growth opportunities before turning to external sources. A pecking order theory of strategic resource deployment is implied. Data from a 22-year sample of cross-border investment partnership decisions made by U.S.-based venture capital firms lend support to our theory.
We investigate the effect of the tone of news on investor stock price expectations and beliefs. In an experimental study we ask subjects to estimate a future stock price for twelve real listed companies. As additional information we provide them with historical stock prices and extracts from real newspaper articles. We propose a way to manipulate the tone of news extracts without distorting its content. Subjects in different treatment groups read news items that are written either in positive or negative tone for each stock. We find that subjects tend to predict a significantly higher (lower) return for stocks after reading positive (negative) tone news. The effect is especially pronounced for stocks with poor past performance. Subjects are more likely to be optimistic (pessimistic) about the economy and to buy (sell) stocks after reading positive (negative) than negative (positive) tone news. Our results show that the news media might affect not only how investors perceive information, but also what they do in response to it.