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Welche Wissenschaft könnte es sich leisten, dass ihre Grundlagen im Universitätsstudium nur am Rande, als Wahlfach und ohne zwingende Prüfungsrelevanz gelehrt werden? Im Fall der Rechtswissenschaft ist schon die Wissenschaftlichkeit keine Selbstverständlichkeit, sondern um diesen Anspruch wird im Bermudadreieck von dogmatischer Rechtsanwendungswissenschaft, topisch-rhetorischer Argumentationskunst und methodisch geleiteter Systematisierung immer aufs Neue gerungen. Die Vermittlung der rechtswissenschaftlichen Methoden und Dogmatik in der juristischen Ausbildung sieht sich mit den Anforderungen und Zwängen der Rechtspraxis konfrontiert – das bleibt nicht ohne Wirkung auf die universitäre Rechtswissenschaft, die in der Konsequenz als "Professionswissenschaft" gedeutet wird. Vor dem Hintergrund der starken staatlichen Determinanten für die Juristenausbildung drängt sich die Frage auf, ob nicht die Normgeber des Ausbildungsrechts, einschließlich der Universitäten selbst, in naheliegender Geradlinigkeit die Ausbildung von Praktikern des Rechts anstreben und diese Aufgabe eigentlich seit jeher als Vermittlung der Kunst bzw. Technik richtiger Rechtsanwendung verstehen, auch wenn dies nicht dem Humboldt’schen Ideal einer Qualifikation durch Wissenschaft entspricht. Das mag erklären, wieso die sogen. Grundlagenfächer in der deutschen Juristenausbildung einen schweren Stand haben. ...
Die 5-Lipoxygenase (5-LOX) stellt den Startpunkt des Leukotrienstoffwechsels dar, da sie Arachidonsäure (AA) über die 5(S)-Hydroperoxy-6-trans-8,11,14-cis-eicosatetraensäure (5-HpETE) in Leukotrien A4 (LTA4) umwandelt. 5-HpETE kann zum korrespondierenden Alkohol 5(S)-Hydroxy-6-trans-8,11,14-cis-eicosatetraensäure (5-HETE) reduziert werden. LTA4 dient als Zwischenprodukt für die Synthese von LTB4 und den Cysteinyl-gebundenden LTs LTC4, LTD4 und LTE4. LTs nehmen eine wichtige Funktion in der Immunabwehr ein, sind jedoch auch an einer Vielzahl von Krankheitsgeschehen wie z. B. Asthma bronchiale, Atherosklerose und einiger Tumorarten beteiligt. Die 5-LOX teilt sich in zwei Domänen auf: der reglatorischen, N-terminalen Domäne und der katalytischen, C-terminalen Domäne. Ihre Aktivität unterliegt einer komplexen allosterischen Regulation und kinetischen Besonderheiten wie einer Substratinhibition. In vielen Fällen ist die regulatorische PLAT-(Polycystin-1, Lipoxygenase, alpha-Toxin)-Domäne involviert. Sie ist essentiell an der Bindung von Calcium, Membranen und weiterer Faktoren wie dem Coactosin-like protein (CLP) und Dicer beteiligt. Auch eine zweite Bindungsstelle für das Substrat oder einen seiner Metaboliten wird dort vermutet. Letztlich bleibt jedoch die Regulation der 5-LOX-Aktivität durch die PLAT-Domäne unzureichend geklärt. Diese Tatsache und die fortwährende Suche nach neuen Ansatzpunkten für die 5-LOX-Inhibition bilden den Hintergrund, vor dem diese Arbeit angefertigt wurde.
Das Ziel lag in der Entwicklung einer stabilen, isolierten PLAT-Domäne und deren Charakterisierung. Es stellte sich jedoch heraus, dass sich die isolierte Domäne durch eine hohe thermische Instabilität und starke Aggregationsneigung auszeichnet. Mittels Mutationsstudien auf Basis der 5-LOX AS 1-115, verbunden mit Gelfiltrationsläufen zur Analyse der Proteinaggregation, wurde schließlich ein Konstrukt entwickelt, das in Konzentrationen < 0,5 mg/ml als Monomer vorlag: die sogenannte PLAT1-115 W75G. Ein Austausch des W75 in Glycin erhöhte ebenfalls die thermische Stabilität, so dass Versuche bei 20°C durchgeführt werden konnten. Zunächst wurden jedoch die grundlegenden Eigenschaften der Mutante untersucht. Dies umfasste die Beantwortung der Frage, ob auch die PLAT1-115 W75G Calcium bindet, sowie die Aufnahme eines Circulardichroismus-(CD)-Spektrums. Der erste Aspekt konnte mit mehreren Methoden bestätigt werden. Eine Calciumzugabe zum Laufpuffer 20 mM MOPS, 50 mM KCl pH 7,4 erhöhte konzentrationsabhängig das Elutionsvolumen der PLAT1-115 W75G auf der analytischen Gelfiltrationssäule – vermutlich durch den bekannten Einfluss von Calcium auf die Hydrophobizität der PLAT-Domäne. Zusätzlich wurde die Interaktion durch differential scanning fluorimetry (DSF) und Oberflächen-Plasmonen-Resonanz-Spektroskopie (SPR) nachgewiesen. Allerdings gelang aus verschiedenen Gründen keine Quantifizierung der Bindungsaffinität. Das CD-Spektrum bestätigte die Struktur der PLAT-Domäne als sogenanntes all-beta_protein und ermöglichte die Einordnung der PLAT1-115 W75G in die Gruppe der betaII-Proteine.
Ein weiterer Fokus dieser Arbeit lag auf der vermuteten allosterischen Fettsäurebindungsstelle in der PLAT-Domäne. Es wurde versucht, die Interaktion mittels SPR nachzuweisen. Zur Vorbereitung wurde im 5-LOX-Aktivitätstest und im DSF an der isolierten Domäne ein Detergens bestimmt, das einen möglichst geringen Einfluss auf das Protein ausübt. Dabei zeigte Octyl-beta-D-glucopyranosid (beta-OG) das vorteilhafteste Profil. Auf dieser Basis wurde die kritische Mizellbildungs-Konzentration (CMC) der AA und einiger HETEs in beta-OG-haltigen Puffern bestimmt. Die SPR-Studien ergaben jedoch keine reproduzierbaren Ergebnisse. In einem weiteren Schritt wurden die Substrathemmung des Gesamtproteins 5-LOX und der Einfluss von Calcium charakterisiert. Sowohl in Gegenwart von ~ 1 mM freiem Calcium als auch von 1 mM EDTA lag mit 20 µM AA die höchste Produktbildung nach 10-minütiger Reaktion vor. Das Detergens Tween20 (T20) hob in einer Konzentration unter seiner CMC (0,001 % m/V) in Anwesenheit von Calcium die Inhibition auf. Ohne Calcium zeigte sich auch in Gegenwart von T20 die bekannte Substratinhibition der 5-LOX einschließlich ihrer Maximalaktivität bei 20 µM AA. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Calcium eine Bindung der 5-LOX an eventuell vorhandene, negativ geladene Vesikel aus AA und Detergens vermitteln und dadurch die Substratinhibition aufheben kann. In Fällen, in denen die Substratinhibition vor dem Erreichen der AA-CMC auftritt, hat Calcium folglich keinen Einfluss.
Zuletzt wurde die Interaktion der PLAT1–115 W75G mit CLP und einem C-terminalen Fragment von Dicer untersucht. Im Crosslinking ließ sich nicht auf eine Interaktion der isolierten PLAT-Domäne mit CLP schließen. Dagegen ergaben Diamid-Crosslinking-Studien, dass die isolierte PLAT-Domäne in der Lage ist, das Dicer-Fragment zu binden. Dieses Ergebnis wurde im SPR bestätigt.
In diesem Jahr feiert die Bundesrepublik fünfundzwanzig Jahre Deutsche Einheit. Ein vereintes Deutschland ist für jüngere Generationen bereits selbstverständlich und selbst bei vielen Älteren sind die brisanten Entwicklungen und historischen wie geopolitischen Veränderungen dieser Zeit bereits in Vergessenheit geraten. Die meisten Deutschen nehmen ein Leben in einem geeinten Deutschland als selbstverständlich hin! Wenn man sich jedoch mit den Umbrüchen im Herbst 1989 beschäftigt und die damalige Situation analysiert, wird einem schnell bewusst, dass es sich bei dem friedlichen Mauerfall und der anschließenden Vereinigung der beiden deutschen Staaten um ein einschneidendes, ja epochales Ereignis handelt. Nichts von dem, was heute als selbstverständlich und gegeben angesehen wird, war damals absehbar noch zu erwarten. Erst ein politischer Dreiklang – bestehend aus den vier Siegermächten sowie der Bundesregierung und den Resten der politischen Klasse der DDR unter Einflussnahme der dortigen Friedensbewegung – ermöglichte die Umsetzung der damaligen „Road-Map“. Der von Helmut Kohl präsentierte Zehn-Punkte-Plan muss im Nachhinein als vorentscheidender Schritt hin zur Wiedervereinigung betrachtet werden. Das Programm symbolisierte in gewisser Weise auch das Ende der bisherigen Bonner Deutschlandpolitik. Zudem lieferte es, so scheint es zumindest im Nachhinein, die politische Blau-Pause für einen geordneten Zusammenschluss zwischen Ost und West und trug somit de facto zur friedlichen Abwicklung der implodierten DDR bei. Im Zentrum meiner Dissertation stehen nicht die einzelnen Schritte hin zur Wiedervereinigung am 3. Oktober 1990 oder der Weg dorthin – dies ist in vielen Darstellungen bereits erörtert worden. Mein Interesse gilt der Beurteilung der Deutschlandpolitik der Regierung Kohl in ausgewählten Printmedien, um so zu zeigen, wie die öffentliche Resonanz auf einzelne deutschlandpolitische Schritte des neuen Kanzlers war und wie sein Vorgehen in dieser Frage beurteilt wurde. Hiermit soll nicht nur das Meinungsspektrum zu diesem Thema abgesteckt, sondern auch danach gefragt werden, wieweit sich die Beurteilung Kohls im Untersuchungszeitraum verändert hat. Herangezogen wurden 5 Leitmedien im Printbereich: 1. Die Welt 2. Frankfurter Allgemeine Zeitung (FAZ) 3. Süddeutsche Zeitung (SZ) 4. Die Zeit 5. Der Spiegel Wert gelegt wurde darauf, ein breites Meinungsspektrum zu repräsentieren. Bei allen Vorbehalten gegen derartige Etikettierungen können die herangezogenen Printmedien als national-konservativ (Die Welt), bürgerlich-konservativ (FAZ), sozial-liberal (SZ), bürgerlich-liberal (Die Zeit) bis links-alternativ (Der Spiegel) bezeichnet werden. Damals wie heute gelten sie als Leitmedien, was sich nicht nur in ihrer Auflage und Verbreitung, sondern auch in der Qualität und Differenziertheit ihrer Berichterstattung festmachen lässt. Als Untersuchungszeitraum habe ich die Zeit vom Amtsantritt des neuen Kanzlers am 1. Oktober 1982 bis zum Zehn-Punkte-Plan am 28. November 1989 definiert. Nach Kohls Auftritt im Deutschen Bundestag an diesem Tag traten die konkreten Schritte hin zur deutschen Einheit in den Vordergrund, was dann doch eine strategische und inhaltliche Veränderung bedeutete. Deshalb wird der weitere Weg hin zum 3. Oktober 1990 aus der Untersuchung ausgeklammert. Um das Thema wissenschaftlich handhabbar zu machen, habe ich fünf Ereignisse in den Fokus meiner Untersuchung gestellt: 1. Der Kanzlerwechsel von Helmut Schmidt zu Helmut Kohl am 1. Oktober 1982 durch ein konstruktives Misstrauensvotum. Wie beurteilten die fünf Printmedien diesen Schritt und wie schätzten sie Kohls deutschlandpolitische Agenda ein? 2. Der Milliardenkredit der BRD an die DDR, der der Stabilisierung der maroden DDR-Wirtschaft dienen sollte und von Franz-Josef Strauß eingefädelt wurde. Wie wurde diese spektakuläre Aktion in den untersuchten Zeitungen eingeschätzt, insbesondere die Rolle des bayerischen Ministerpräsidenten, der ein scharfer Kritiker der sozialliberalen Deutschlandpolitik gewesen war? 3. Helmut Kohls Besuch in Moskau vom 4. Juli bis zum 7. Juli 1983, also der offizielle Antrittsbesuch des neuen Kanzlers in der Sowjetunion. Wie sah man sein Auftreten dort? 4. Der Besuch von Erich Honecker in der BRD vom 7. September bis zum 11. September 1987, ein Höhepunkt der bisherigen Deutschlandpolitik – und zugleich ein Wendepunkt. Wie wurde die Tatsache dieses Staatsbesuchs beurteilt, aber auch das Agieren des Kanzlers bei dieser Visite? 5. Der Zehn-Punkte-Plan, der am 28. November 1989 im Deutschen Bundestag in Bonn von Helmut Kohl verkündigt wurde.
Alles, bloß kein Terrorismus
(2015)
Recently significant advances have been made in the collection, detection, and characterization of ice nucleating particles (INP). Ice nuclei are particles that facilitate the heterogeneous formation of ice within the atmospheric aerosol by lowering the free energy barrier to spontaneous nucleation and growth of ice from atmospheric water and/or vapor. The Frankfurt isostatic diiffusion chamber (FRIDGE) is an INP collection and offline detection system that has become widely deployed and shows additional potential for ambient measurements. Since its initial development FRIDGE has gone through several iterations and improvements. Here we describe improvements that have been made in the collection and analysis techniques. We detail the uncertainties inherent in the measurement method, and suggest a systematic method of error analysis for FRIDGE measurements. Thus what is presented herein should serve as a foundation for the dissemination of all current and future measurements using FRIDGE instrumentation.
Im Jahr 2014 beschäftigten sich sowohl der Deutsche Juristentag als auch die Vereinigung der Deutschen Staatsrechtslehrer mit dem Reformbedarf im Gerichtsverfassungs- bzw. (Zivil-)Prozessrecht sowie mit dem Wandel der Justiz. Das Arbeitspapier ist der methodischen Frage gewidmet, welcher Innovationen die Prozessrechtswissenschaft bedarf, um sowohl Vollzugsdefizite als auch Reformentwicklungen im Recht der Dritten Gewalt sachgerecht untersuchen zu können. Im Mittelpunkt steht die Übertragung der im Verwaltungsrecht inzwischen etablierten Perspektive der Rechtswissenschaft als Steuerungswissenschaft auf das Prozessrecht. Es wird u.a. gezeigt, dass dieser Ansatz wissenschaftsgeschichtlich anschlussfähig ist und – als Referenzbeispiel – für das Verständnis des richterlichen Verfahrensermessens ertragreich sein kann.
Glioblastoma multiforme (GBM) is treated by surgical resection followed by radiochemotherapy. Bevacizumab is commonly deployed for anti‐angiogenic therapy of recurrent GBM; however, innate immune cells have been identified as instigators of resistance to bevacizumab treatment. We identified angiopoietin‐2 (Ang‐2) as a potential target in both naive and bevacizumab‐treated glioblastoma. Ang‐2 expression was absent in normal human brain endothelium, while the highest Ang‐2 levels were observed in bevacizumab‐treated GBM. In a murine GBM model, VEGF blockade resulted in endothelial upregulation of Ang‐2, whereas the combined inhibition of VEGF and Ang‐2 leads to extended survival, decreased vascular permeability, depletion of tumor‐associated macrophages, improved pericyte coverage, and increased numbers of intratumoral T lymphocytes. CD206+ (M2‐like) macrophages were identified as potential novel targets following anti‐angiogenic therapy. Our findings imply a novel role for endothelial cells in therapy resistance and identify endothelial cell/myeloid cell crosstalk mediated by Ang‐2 as a potential resistance mechanism. Therefore, combining VEGF blockade with inhibition of Ang‐2 may potentially overcome resistance to bevacizumab therapy.
Das Enzym 5-Lipoxygenase (5-LO) spielt eine entscheidende Rolle in der Generierung von Leukotrienen. Diese fungieren als wichtige proinflammatorische Mediatoren. Darüber hinaus ist die 5-LO anhand ihrer N-terminalen Domäne in der Lage mit verschiedenen Proteinen zu interagieren. Unter den Interaktionspartnern befindet sich Dicer, ein Enzym welches für den finalen Schritt der microRNA (miRNA)-Biosynthese verantwortlich ist. MiRNA sind kurze, nicht kodierende RNA Stränge mit einer typischen Länge von etwa 23 Nukleotiden, die an der posttranskriptionalen Regulierung der Proteinbiosynthese beteiligt sind.
Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss der 5-LO auf die miRNA-Prozessierung im zellulären Kontext zu untersuchen. Als Modellsystem wurde die MonoMac6 (MM6) Zelllinie ausgewählt. MM6-Zellen exprimieren im undifferenzierten Grundzustand nur geringe Mengen an 5-LO. Erst nach Differenzierung mittels transformierenden Wachstumsfaktors ß (TGFß) und Calcitriol kommt es zur Induktion der 5-LO Proteinbiosynthese. Darüber hinaus war es Basavarajappa et al. möglich die 5-LO-Expression in diesen Zellen mittels RNA-Interferenz stark herunter zu regulieren (Δ5-LO).
Um die Frage der Auswirkungen des 5-LO knockdowns auf die miRNA-Expression analysieren zu können, wurde ein Microarray in differenzierten Kontroll-und Δ5-LO-Zellen durchgeführt.Es wurden 37 miRNAs identifiziert deren Expression 5-LO abhängig ist. Dabei war das Niveau von 30 Vertretern in Abwesenheit der 5-LO erhöht, wohingegen die Expression von sieben miRNAs reduziert war. Unter diesen sieben herunter regulierten miRNAs befanden sich miR-99b-5p und miR-125a-5p, die einem gemeinsamen Cluster entstammen. Als Cluster wird eine Gruppe von miRNAs bezeichnet, die aus einem gemeinsamen primären Transkript (pri-miRNA) hervorgeht. Diese Eigenschaft führte zur Vermutung, dass bereits die Expression dieser pri-miRNA durch die 5-LO reguliert wird. Allerdings zeigte sichim Verlauf dieser Arbeit, dass die Expression der pri-miRNA 5-LO unabhängig verläuft. Im Gegensatz dazu wies die Zwischenstufe zwischen pri-miRNA und reifer miRNA eine reduzierte Expression in Δ5-LO Zellen auf. Für die Prozessierung dieser sogenannten precursor miRNAs (pre-miRNA) ist die Ribonuklease III Drosha verantwortlich, welche die pre-miRNA aus der jeweiligen pri-miRNAs chneidet. Das verringerte pre-miR-99b-und pre-miR-125a-Niveau ist daher ein Hinweis darauf, dass überDicerhinausmöglicherweise ebenfalls die Drosha Aktivität mittels 5-LO reguliert wird.
Des Weiteren wurde untersucht iniefern Leukotriene beziehungsweise 5-LO-Inhibitoren die Expression von miR-99b-5p und miR-125a-5p beeinflussen. Dabei stellte sich heraus, dass das miRNA-Niveau unabhängig von der vorhandenen Leukotrien-Menge ist. Das 5-LO aktivierende Protein (FLAP) besitzt dahingegen einen mit der 5-LO vergleichbaren Einfluss auf die reife miRNA. FLAP ist ein weiterer Interaktionspartner der 5-LO und essentiell für die Leukotrien-Biosynthese in vivo. Anhand von Protein-Lokalisationsstudien mittels Immunofluoreszenz konnte gezeigt werden, dass FLAP außerdem in der Lage zu sein scheint die Relokalisation der 5-LO aus dem Zytoplasma in den Nukleus einzuschränken. Im Zytoplasma ist die 5-LO in der Lage mit Dicer zu interagieren. Daten bezüglich einer Interaktion zwischen Drosha und 5-LO im Zellkern liegen bisher nicht vor. Eine etwaige Interaktion könnte allerdings helfen die reduzierten pre-miRNA Spiegel in Abwesenheit der 5-LO zu erklären.
Im Laufe dieser Arbeit wurden weiterhin die Auswirkungen von proinflammatorischen Lipopolysacchariden (LPS) auf die Prozessierung von miR-99b-5p und miR-125a-5p analysiert. Ausschließlich in Anwesenheit von 5-LO zeigte sich eine differenzierungsunabhängig gesteigerte Biosynthese der pri-und der reifen miRNA. Allerdings konnte kein Einfluss von LPS auf die 5-LO-Lokalisation beziehungsweise Expression festgestellt werden. Aufgrund dessen sind weiterführende Studien, die den Zusammenhang zwischen LPS induzierter miR-99b-5p- beziehungsweise miR-125a-5p-Biosynthese und 5-LO herstellen, nötig.
Abschließend hat sich diese Arbeit mit den Zielgenen der durch 5-LO regulierten miRNAs auseinandergesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass in Abwesenheit von miR-99b-5p und miR-125a-5p die Freisetzung der beiden durch LPS stimulierten Zytokine Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor α (TNFα) gesteigert ist. Interessanterweise besitzt TNFα einen stimulierenden Effekt auf die Leukotrien-Biosynthese. Allerdings konnte kein direkter Zusammenhang zwischen miR-99b-5p/miR-125a-5p Expression, TNFα und der 5-LO Aktivität hergestellt werden. Der Einsatz von miR-99b-5p-und miR-125a-5p-Inhibitoren zeigte keine Auswirkungen auf die Leukotrien-Biosynthese nach LPS Stimulation. Im Gegensatz dazu konnte in unstimulierten Zellen eine signifikante Aktivitätssteigerung in Abwesenheit von miR-125a-5p festgestellt werden. Diese Beobachtungen legen nahe, dass miR-125a-5p einen TNFα unabhängigen Einfluss auf die 5-LO Aktivität besitzt. In LPS stimulierten Zellen kommt es möglicherweise zu Überlagerungen dieses Effektes.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass 5-LO eine regulierende Funktion auf die Reifung der beiden miRNAs miR-99b-5p und miR-125a-5p aufweist. Dieser Effekt könnte einer direkten Interaktion zwischen 5-LO und Dicer zuzuschreiben sein. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Regulierung der Expression bestimmter miRNAs mittels 5-LO nicht auf deren kanonischer enzymatischer Aktivität beruht. Diese Ergebnisse schlagen eine neue Richtung der 5-LO-Forschung ein und können in Zukunft dazu beitragen 5-LO vermittelte Effekte besser charakterisieren zu können.
The formation of particles from precursor vapors is an important source of atmospheric aerosol. Research at the Cosmics Leaving OUtdoor Droplets (CLOUD) facility at CERN tries to elucidate which vapors are responsible for this new-particle formation, and how in detail it proceeds. Initial measurement campaigns at the CLOUD stainless-steel aerosol chamber focused on investigating particle formation from ammonia (NH3) and sulfuric acid (H2SO4). Experiments were conducted in the presence of water, ozone and sulfur dioxide. Contaminant trace gases were suppressed at the technological limit. For this study, we mapped out the compositions of small NH3–H2SO4 clusters over a wide range of atmospherically relevant environmental conditions. We covered [NH3] in the range from < 2 to 1400 pptv, [H2SO4] from 3.3 × 106 to 1.4 × 109 cm−3 (0.1 to 56 pptv), and a temperature range from −25 to +20 °C. Negatively and positively charged clusters were directly measured by an atmospheric pressure interface time-of-flight (APi-TOF) mass spectrometer, as they initially formed from gas-phase NH3 and H2SO4, and then grew to larger clusters containing more than 50 molecules of NH3 and H2SO4, corresponding to mobility-equivalent diameters greater than 2 nm. Water molecules evaporate from these clusters during sampling and are not observed. We found that the composition of the NH3–H2SO4 clusters is primarily determined by the ratio of gas-phase concentrations [NH3] / [H2SO4], as well as by temperature. Pure binary H2O–H2SO4 clusters (observed as clusters of only H2SO4) only form at [NH3] / [H2SO4] < 0.1 to 1. For larger values of [NH3] / [H2SO4], the composition of NH3–H2SO4 clusters was characterized by the number of NH3 molecules m added for each added H2SO4 molecule n (Δm/Δ n), where n is in the range 4–18 (negatively charged clusters) or 1–17 (positively charged clusters). For negatively charged clusters, Δ m/Δn saturated between 1 and 1.4 for [NH3] / [H2SO4] > 10. Positively charged clusters grew on average by Δm/Δn = 1.05 and were only observed at sufficiently high [NH3] / [H2SO4]. The H2SO4 molecules of these clusters are partially neutralized by NH3, in close resemblance to the acid–base bindings of ammonium bisulfate. Supported by model simulations, we substantiate previous evidence for acid–base reactions being the essential mechanism behind the formation of these clusters under atmospheric conditions and up to sizes of at least 2 nm. Our results also suggest that electrically neutral NH3–H2SO4 clusters, unobservable in this study, have generally the same composition as ionic clusters for [NH3] / [H2SO4] > 10. We expect that NH3–H2SO4 clusters form and grow also mostly by Δm/Δn > 1 in the atmosphere's boundary layer, as [NH3] / [H2SO4] is mostly larger than 10. We compared our results from CLOUD with APi-TOF measurements of NH3–H2SO4 anion clusters during new-particle formation in the Finnish boreal forest. However, the exact role of NH3–H2SO4 clusters in boundary layer particle formation remains to be resolved.
Background: Tacrolimus once-daily formulation (TacOD) was introduced as an alternative to twice-daily formulations de novo. Dosing recommendations range between 0.1 to 0.2 mg/kg BW/d.
Material and Methods: Amended dosing with a simple bottom-up de novo algorithm is presented. Primary outcome measure was feasibility of establishing adequate target trough levels and avoidance of over-immunosuppression, with adequate safety and efficacy after liver transplantation (LT).
Results: TacOD was given to 101 patients. Standard steroid-free immunosuppression consisted of MMF 2 g/d, basiliximab 20 mg on day 0 and 4, and delayed bottom-up IS with TacOD starting with 1 mg/d and doubling the dosage every day until target trough levels of 5 to 8 ng/ml were reached. By day 7 after LT, all except 3 patients had received TacOD. The earliest time point of introduction was day 2. A median of 9 mg/d (range: 0 to 25 mg/d) of TacOD were necessary to establish the trough levels by day 10, which was then 5.4 ng/ml (range: 1.5 to 20 ng/ml). Incidence of adverse events (AE), in particular neurological AEs (n=3), were low. Efficacy failure (acute rejection) was low (4.9%). Renal function was stable and did not deteriorate under CNI treatment.
Conclusions: This is the first report of bottom-up, amended, and simple dosing of TacOD in LT. The algorithm is feasible, safe, and efficient, avoiding trough level peaks and top-down strategies.
Die allgemeine Verunsicherung lässt sich allein an der Anzahl der Sondersendungen und Talkshows zum Thema ablesen. Wie immer nach größeren Terroranschlägen in westlichen Demokratien, folgt derselbe mediale Mechanismus, der das ohnehin schon entsetzliche Ereignis in einer Art Dauerschleife in den Köpfen festsetzt und damit unvermeidlich den psychologischen Effekt steigert, auf den die Terroristen setzen. Verbunden wird das Ganze mit der fast schon doktrinären Aufforderung, sich nicht verunsichern zu lassen und „normal“ weiter zu leben. In vielen Aspekten handelt es sich um eine – seit 2001 – immer wiederkehrende Erfahrung, die zumeist mit den gleichen Fragen begleitet wird. Das eigentliche Neue an den Pariser Anschlägen ist jedoch, dass es sich um den ersten größeren, komplexeren, koordinierten und erfolgreichen Anschlag des Islamischen Staates in Europa handelt. Schon zuvor gab es kleinere Anschläge und Anschlagsversuche, offenbar vom gleichen Netzwerk belgisch-französischer Dschihadisten organisiert. Wofür stehen diese Anschläge und warum wählt der IS die Gewaltstrategie des globalen Terrorismus?
Habituation ist eine der einfachsten Formen des Gedächtnisses. Hierbei handelt es sich um die erlerne Gewöhnung an einen harmlosen Reiz. Dies bedeutet, dass nach mehrfacher wiederholter Repräsentation eines harmlosen Reizes die Reaktion darauf stetig abnimmt, bis sie völlig zum erliegen kommt. Je nach Trainingsprotokoll kann diese Gewöhnung bis zu mehren Tagen andauern. Habituation ist hoch konserviert und ein Verhaltensmuster, dass auch bei sehr einfachen vielzelligen Organismen zu finden ist und untersucht werden kann. Zur Untersuchung des Zusammenspiels innerhalb eines neuronalen Netzwerkes, welches für die Habituation des Rückzugsreflexes (Ausweichreaktion nach Berührung) verantwortlich ist wurde hier der Fadenwurm Caenohabditis elegans (C. elegans) als Modell Organismus verwendet. Aufgrund seines einfachen, nur 302 Zellen umfassenden, Nervensystems eignet sich C. elegans sehr gut für Grundlagenforschung in diesem Bereich. Das neuronale Netzwerk, das verantwortlich ist für den Rückzugsreflex ist in drei Ebenen organisiert. Wahrgenommen wird der Reiz von sensorischen Neuronen (ASH, ALM, AVM, PLM, PVM). Die Weiterleitung erfolgt über verschiedene Interneuronen (AVA, AVB, AD, AVE, PVC) hin zu den Motorneuronen, welche die Muskeln enervieren und somit die Reaktion auf den in erster Ebenen wahrgenommen Reiz auslösen.
Mit Hilfe von optogenetischen Werkzeugen wurde hier Untersucht welche Rolle einzelne Zellen innerhalb dieses Netzwerkes innehaben und an welcher Stelle innerhalb des Netzwerkes die kurzzeitige Habituation des Reizes, nach einem Einfachen Lernprotokoll stattfindet. Zuerst musste eine Möglichkeit gefunden werden die zur Verfügung stehenden optogenetischen Werkzeuge zellspezifisch zu exprimieren. In dieser Arbeit wurden hierfür Rekombinasesysteme verwendet, die es ermöglichten zur Expression eine Kombination aus 2 verschiedenen Promotoren zu verwenden. Beide Promotoren dürfen hierbei nur in einer Zelle, der Zielzelle, überlappen. Es konnte zellspezifische Expression des Kationenkanals Chanelrhodopsin 2 (ChR2) in den beiden Zellparen AVAL/R und ASHL/R (nimmt aversive Reize wahr) erreicht werden.
Zur Untersuchung der Habituation wurde zusätzlich noch ein Wurmstamm verwendet, welcher ChR2 unter dem mec-4 Promotor exprimiert. ChR2 ist hier in den Mechanorezeptorneuronen (MRN) ALM, AVM, PLM und PVM exprimiert. Die hier durchgeführten Experimente deuten darauf hin das den MRNs die Größte Rolle bei der Ausbildung einer Habituation zukommt. Es gibt jedoch auch Hinweise darauf, dass AVA zusätzlich eine Rolle spielt.
Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde die Rolle von AVA genauer untersucht. AVA gilt als der Hauptsignalgeber für eine Rückwärtsbewegung (spontan und nach Reizempfang). Es konnte gezeigt werden dass eine Unterbrechung der ’Gap Junktionen’ zwischen AVA und PVC eine stärkere Reaktion zur Folge haben. AVA scheint also durch PVC inhibiert zu werden. Ebenfalls mit AVA direkt interagierende Neuronen sind AVD und AVE. Mit den hier zur Verfügung stehenden Mitteln konnte die genaue Modulation von AVA durch diese Zellen jedoch nicht gezeigt werden.
In dieser Arbeit konnte der Grundstein für eine funktionale Aufklärung des Nervensystems von C. elegans gelegt werden. Vor allem durch die Möglichkeit der zellspezifischen Expression kann es zukünftig gelingen das Zusammenspiel der einzelnen Nervenzellen und ihren Anteil an einem bestimmtem Verhalten zu Untersuchen.
In dem vorliegenden Text wird die „Kritik des ökologischen Diskurses“ analysiert, die von Thomas Gehrig in einem monumentalen zweibändigen Werk vorgetragen wird. Darin kritisiert er fundamental die wissenschaftliche Bearbeitung des Themas in der Sozialen Ökologie. In seiner Studie zieht er 107 Texte von Autorinnen und Autoren aus dem ISOE heran, die in einem Zeitraum von 35 Jahren entstanden sind. Anhand dieser Texte versucht er seine zentralen Thesen zu beweisen: Der ökologische Diskurs lenke von der notwendigen radikalen Kapitalismuskritik ab und treibe die Modernisierung des kapitalistischen Systems voran; eine kritische Theorie der gesellschaftlichen Naturverhältnisse lasse sich philosophisch nicht begründen und sie sei wissenschaftlich unmöglich. Den Maßstab seiner Kritik entnimmt Gehrig der frühen Kritischen Theorie sowie einem von der marxistischen Interpretationsgeschichte gereinigten Marx. In der vorliegenden Analyse wird die aus einer soziologischen Dissertation hervorgegangene Studie als Dokumentation eines politischen Prozesses und eines pseudowissenschaftlichen Tribunals über die Soziale Ökologie detailliert rekonstruiert und dabei gezeigt, wie das von dem Autor beanspruchte Verfahren einer radikalen Kritik funktioniert. Diskutiert wird auch, was aus dem Gehrig’schen Werk dennoch für die Weiterarbeit am theoretischen Programm der Sozialen Ökologie zu lernen ist.
Newly emerging influenza A viruses (IAV) pose a major threat to human health by causing seasonal epidemics and/or pandemics, the latter often facilitated by the lack of pre-existing immunity in the general population. Early recognition of candidate pandemic influenza viruses (CPIV) is of crucial importance for restricting virus transmission and developing appropriate therapeutic and prophylactic strategies including effective vaccines. Often, the pandemic potential of newly emerging IAV is only fully recognized once the virus starts to spread efficiently causing serious disease in humans. Here, we used a novel phylogenetic algorithm based on the informational spectrum method (ISM) to identify potential CPIV by predicting mutations in the viral hemagglutinin (HA) gene that are likely to (differentially) affect critical interactions between the HA protein and target cells from bird and human origin, respectively. Predictions were subsequently validated by generating pseudotyped retrovirus particles and genetically engineered IAV containing these mutations and characterizing potential effects on virus entry and replication in cells expressing human and avian IAV receptors, respectively. Our data suggest that the ISM-based algorithm is suitable to identify CPIV among IAV strains that are circulating in animal hosts and thus may be a new tool for assessing pandemic risks associated with specific strains.
Schüler-Schüler-Interaktion wirkt sich als Miteinander-, Nebeneinander- oder auch Gegeneinander-Arbeiten stets auf die bildnerischen bzw. gestalterischen Prozesse im Kunstunterricht aus. Sei es als geplante aktive Zusammenarbeit oder innerhalb bestehender oder sich erst entwickelnder Beziehungen – sowohl auf den Prozess als auch auf die Qualität der bildnerischen Gestaltungen im Kunstunterricht hat die Schüler-Schüler-Interaktion Einfluss: Schülerinnen und Schüler erhalten Ideen im Gespräch mit anderen und werden durch die Werke ihrer Mitlernenden in ihrem eigenen bildnerischen Handeln beeinflusst. Die Zusammenarbeit in Gruppen ist häufig Voraussetzung für die Bewältigung komplexer Gestaltungsaufgaben, etwa beim Erstellen eines Kurzfilms oder dem Bau einer Plastik. Schülerinnen und Schüler sind sich gegenseitig Modelle, Darsteller und Assistenten und geben sich untereinander Rückmeldung zu Zwischenergebnissen und abgeschlossenen bildnerischen Gestaltungen.
Der Ausgangspunkt der Untersuchung ist die Beobachtung, dass sowohl die Schüler-Schüler-Interaktion allgemein als auch die Zusammenarbeit in Gruppen-, Partnerarbeiten und Gemeinschaftsprojekten gemessen an der hier skizzierten Relevanz für die Praxis des Kunstunterrichts in der fachdidaktischen Wissenschaft zu wenig Beachtung finden. Der spezifische Beitrag, den die Zusammenarbeit innerhalb einer Klassengemeinschaft, einer Kursgruppe oder in kleineren Arbeitsgruppen bezogen auf die bildnerischen Prozesse leistet, wird auf theoretischer Ebene in der Kunstdidaktik bzw. -pädagogik kaum untersucht und wissenschaftlich reflektiert. Historische und aktuelle Konzeptionen der Kunstdidaktik bieten keine oder nur sehr wenige Anhaltspunkte, inwiefern sich die Interaktion zwischen den Lernenden auf die Gestaltungsprozesse im Unterricht auswirkt und ob und wie diese bei der Planung und Durchführung von Kunstunterricht genutzt werden kann.
Dies muss vor dem Hintergrund aktueller gesellschaftlicher Entwicklungen noch kritischer gesehen werden, denn dort erlangen Interaktion und Kollaboration in verschiedenen Bereichen immer mehr den Status eines Wertes an sich, was hier durch den Verweis auf die immer größere Bedeutung sozialer Netzwerke, Online-Communities und kollaborativer Wissensplattformen nur angedeutet werden soll. Auch in der Bildenden Kunst werden zunehmend interaktive oder kollaborative Strategien verfolgt: Künstlerinnen und Künstler gehen bspw. vermehrt temporäre, projektbezogene Kollaborationen ein, Ausstellungen werden zunehmend von Gruppen oder Kollektiven kuratiert.
Der offenen Frage nach den Wechselbeziehungen bildnerischer und sozialer Prozesse in Gruppen im Kunstunterricht geht die Untersuchung als qualitativ-empirische Unterrichtsforschung in Form einer kunstpädagogischen Praxisforschung nach. Schwerpunktmäßig an und mit den Jugendlichen einer von der Autorin unterrichteten Kunst-Leistungskursgruppe wird über den Zeitraum eines Schulhalbjahres hinweg untersucht, welchen Einfluss die Schüler-Schüler-Interaktion bei unterschiedlichen Sozialformen und projektartigen Aufgabenstellungen auf den Kunstunterricht hat. Neben der reflektierten und theoretisch fundierten Beobachtung durch die Forscherin bzw. Lehrerin bilden die Perspektiven der Lernenden, d. h. ihre subjektiven Erfahrungen, Wahrnehmungen und Einschätzungen, den wesentlichen Zugang zur Klärung der Forschungsfragen. Die durch Fokus-Interviews mit einzelnen Schülerinnen und Schülern sowie Videografie erhobenen Daten werden hierfür in einer phänomenologischen Analyse ausgewertet. Die Untersuchung der Schüler-Schüler-Interaktion wird mit einer weiteren Fallstudie in einem nicht von der Autorin selbst unterrichteten Kunst-Leistungskurs trianguliert und der Blick auf den Forschungsgegenstand dadurch erweitert. Im Rahmen dieser Teilstudie formulieren Kursteilnehmende in Anlehnung an das partizipatorische Forschungsverfahren Photovoice im Medium der Fotografie gemeinsam Aussagen über ihre Kursgruppe und bearbeiten diese in einer Gruppendiskussion kommunikativ.
Aus der Konzeption als Praxisforschung ergibt sich der Anspruch, durch die Untersuchungsergebnisse nicht nur einen Beitrag zur Klärung der fachdidaktisch noch wenig beachteten Wechselbeziehungen zwischen sozialen und bildnerischen Prozessen zu leisten, sondern auch durch eine Rückführung der Forschung in die Unterrichtspraxis zu einer konkreten, empirisch begründeten Veränderung des Unterrichtshandelns der Lehrerin-Forscherin zu gelangen.
This paper shows equivalence of several versions of applicative similarity and contextual approximation, and hence also of applicative bisimilarity and contextual equivalence, in LR, the deterministic call-by-need lambda calculus with letrec extended by data constructors, case-expressions and Haskell's seq-operator. LR models an untyped version of the core language of Haskell. The use of bisimilarities simplifies equivalence proofs in calculi and opens a way for more convenient correctness proofs for program transformations. The proof is by a fully abstract and surjective transfer into a call-by-name calculus, which is an extension of Abramsky's lazy lambda calculus. In the latter calculus equivalence of our similarities and contextual approximation can be shown by Howe's method. Similarity is transferred back to LR on the basis of an inductively defined similarity. The translation from the call-by-need letrec calculus into the extended call-by-name lambda calculus is the composition of two translations. The first translation replaces the call-by-need strategy by a call-by-name strategy and its correctness is shown by exploiting infinite trees which emerge by unfolding the letrec expressions. The second translation encodes letrec-expressions by using multi-fixpoint combinators and its correctness is shown syntactically by comparing reductions of both calculi. A further result of this paper is an isomorphism between the mentioned calculi, which is also an identity on letrec-free expressions.