Universitätspublikationen
Refine
Year of publication
- 2015 (1739) (remove)
Document Type
- Article (603)
- Doctoral Thesis (187)
- Working Paper (169)
- Contribution to a Periodical (164)
- Book (159)
- Report (157)
- Part of Periodical (124)
- Review (70)
- Preprint (55)
- Conference Proceeding (22)
- magisterthesis (7)
- Part of a Book (6)
- Master's Thesis (5)
- Periodical (5)
- Bachelor Thesis (4)
- Habilitation (1)
- Magister's Thesis (1)
Language
- English (863)
- German (835)
- Spanish (14)
- Italian (11)
- Portuguese (11)
- French (3)
- Multiple languages (1)
- Russian (1)
Is part of the Bibliography
- no (1739)
Keywords
- Islamischer Staat (34)
- IS (25)
- Terrorismus (23)
- Deutschland (16)
- Dschihadismus (13)
- Syrien (12)
- Terror (11)
- Irak (10)
- Islamismus (10)
- Salafismus (10)
Institute
- Präsidium (336)
- Medizin (252)
- Gesellschaftswissenschaften (230)
- Physik (184)
- Wirtschaftswissenschaften (149)
- Exzellenzcluster Die Herausbildung normativer Ordnungen (116)
- Center for Financial Studies (CFS) (115)
- Biowissenschaften (99)
- Informatik (96)
- Frankfurt Institute for Advanced Studies (FIAS) (95)
This contribution1 is framed within the field of cultural studies and migration and ethnic relations, trying to examine how the Italian American experience has been imaginatively (re)created and received. It will entail an interdisciplinary approach about the cultural and literary analysis of the Italian diaspora in the United States, from a gender perspective that recovers the voice and historical presence of women as has been transmitted in the arts and critical methods. Focusing on the media and literary representations that deal with Italian migration to the United States since the last decades of the 19th century, their welcome or later development until our days, I make particular reference to a community mainly conceived in the masculine, as major receptions and persistent stereotypes about family relations and ethnicity attest. I will analyse, at the same time, the existence of other works that either contest or balance that cultural and gender stereotyping of the Italian American experience or community.
Teil X unserer Serie zum „Islamischen Staat“. Im November 2014 schworen mehrere jihadistische Gruppierungen in Ägypten, Libyen und Algerien dem Islamischen Staat (IS) zeitgleich den Treueid. Der Anführer des IS, Abu Bakr al-Baghdadi, erklärte daraufhin, seine Organisation habe weitere Territorien in Nordafrika annektiert, diese Länder seien nun Provinzen des Islamischen Staates.
Diese konzertierte Aktion sorgte weltweit für Aufsehen, vermittelte sie doch den Eindruck einer ungebrochenen Expansion des IS, der nach Landgewinnen in Syrien und dem Irak nun auch in anderen Regionen der islamischen Welt die Vorherrschaft anstrebte. Doch bei näherer Betrachtung entpuppt sich die vom Islamischen Staat erklärte Expansion nach Nordafrika vor allem als geschickte PR-Aktion: Denn die Behauptung des IS, auf einen Schlag die Herrschaft über weite Teile Nordafrikas übernommen zu haben, ist falsch. Sofern diese Expansion stattfindet, dann vorrangig in den Köpfen der Beobachter – sie entspricht jedoch nur sehr eingeschränkt den Tatsachen am Boden. Dort ist der Einfluss der IS-Anhänger lokal begrenzt, dort sind sie nur eine von vielen Gruppen, die um Macht und Einfluss kämpfen. Von der Verwaltung ganzer Städte und Landstriche kann derzeit jedoch keine Rede sein...
The hepatitis C virus (HCV) was discovered in the late 1980s. Interferon (IFN)-α was proposed as an antiviral treatment for chronic hepatitis C at about the same time. Successive improvements in IFN-α-based therapy (dose finding, pegylation, addition of ribavirin) increased the rates of sustained virologic response, i.e. the rates of curing HCV infection. These rates were further improved by adding the first available direct-acting antiviral (DAA) drugs to the combination of pegylated IFN-α and ribavirin. An IFN-free era finally started in 2014, yielding rates of sustained virologic response over 90% in patients treated for 8 to 24 weeks with all-oral regimens. Major challenges however remain in implementation of these new treatment strategies, not only in low- to middle-income countries, but also in high-income countries where the price of these therapies is still prohibitive. Elimination of HCV infection through treatment in certain areas is possible but raises major public health issues.
Emotional instability, difficulties in social adjustment, and disinhibited behavior are the most common symptoms of the psychiatric comorbidities in juvenile myoclonic epilepsy (JME). This psychopathology has been associated with dysfunctions of mesial-frontal brain circuits. The present work is a first direct test of this link and adapted a paradigm for probing frontal circuits during empathy for pain. Neural and psychophysiological parameters of pain empathy were assessed by combining functional magnetic resonance imaging (fMRI) with simultaneous pupillometry in 15 JME patients and 15 matched healthy controls. In JME patients, we observed reduced neural activation of the anterior cingulate cortex (ACC), the anterior insula (AI), and the ventrolateral prefrontal cortex (VLPFC). This modulation was paralleled by reduced pupil dilation during empathy for pain in patients. At the same time, pupil dilation was positively related to neural activity of the ACC, AI, and VLPFC. In JME patients, the ACC additionally showed reduced functional connectivity with the primary and secondary somatosensory cortex, areas fundamentally implicated in processing the somatic cause of another's pain. Our results provide first evidence that alterations of mesial-frontal circuits directly affect psychosocial functioning in JME patients and draw a link of pupil dynamics with brain activity during emotional processing. The findings of reduced pain empathy related activation of the ACC and AI and aberrant functional integration of the ACC with somatosensory cortex areas provide further evidence for this network's role in social behavior and helps explaining the JME psychopathology and patients' difficulties in social adjustment.
Objective: To evaluate two ultrafast cone-beam CT (UF-CBCT) imaging protocols with different acquisition and injection parameters regarding image quality and required contrast media during image-guided hepatic transarterial chemoembolization (TACE).
Methods: In 80 patients (male: 46, female: 34; mean age: 56.8 years; range: 33–83) UF-CBCT was performed during TACE for intraprocedural guidance. Imaging was performed using two ultrafast CBCT acquisition protocols with different acquisition and injection parameters (imaging protocol 1: acquisition time 2.54 s, and contrast 6 mL with 3 s delay; imaging protocol 2: acquisition time 2.72 s, and contrast 7 mL with 6 s delay). Image evaluation was performed with both qualitative and quantitative methods. Contrast injection volume and dose parameters were compared using values from the literature.
Results: Imaging protocol 2 provided significantly better (P < 0.05) image quality than protocol 1 at the cost of slightly higher contrast load and patient dose. Imaging protocol 1 provided good contrast perfusion but it mostly failed to delineate the tumors (P < 0.05). On the contrary, imaging protocol 2 showed excellent enhancement of hepatic parenchyma, tumor, and feeding vessels.
Conclusion: Tumor delineation, visualization of hepatic parenchyma, and feeding vessels are clearly possible using imaging protocol 2 with ultrafast CBCT imaging. A reduction of required contrast volume and patient dose were achieved due to the ultrafast CBCT imaging.
Die Endometriose ist eine gynäkologische Erkrankung, bei der epitheliale und stromale Zellen des Endometriums Läsionen außerhalb des Uterus bilden, die in ihrem Aufbau dem Endometrium gleichen. Diese Läsionen, sowie deren zyklische Proliferation, führen zu Schmerzen bei betroffenen Frauen. In isolierten, invasiven Epithelzellen (EEC145T) einer Endometriose-Läsion konnte die Expression von Shrew-1 gezeigt werden. Auch in anderen zellulären Zusammenhängen fördert die Expression von Shrew-1 den invasiven Phänotyp. Shrew-1 ist ein Transmembranprotein, das in Epithelzellen mit den Adhärenzverbindungen assoziiert ist und Interaktionen mit β-Catenin und E-Cadherin eingeht. In MCF7-Zellen fördert die Expression von Shrew-1 die EGF-induzierte Internalisierung von E-Cadherin, welche zur Verminderung der Zell-Zell-Adhäsion führt. In 12Z- und HT1080-Zellen konnte eine Interaktion mit CD147 gezeigt werden. CD147 fördert die Aktivität von MMPs und in Shrew-1-überexprimierenden HT1080-Zellen konnte eine erhöhte Aktivität der MMP9 gezeigt werden. Shrew-1 wirkt somit auf die Invasivität von Zellen und ist gleichzeitig Teil der Adhärenzverbindung. Aus diesem Grund wird Shrew-1 eine modulatorische Rolle in diesem Kontext zugeschrieben.
In immunhistologischen Färbungen von Shrew-1 und E-Cadherin konnte in Adenomyose-Läsionen eine inverse Expression der beiden Proteine in einigen epithelialen Zellen gezeigt werden, die im Endometrium nicht detektiert werden konnten. In den epithelialen Endometriose-Zelllinien 12Z und 49Z, die kein E-Cadherin exprimieren und äquivalent zu der Zelllinie EEC145T sind, führte die Herunterregulation von Shrew-1 (Shrew-1 KD) zur Reexpression von E-Cadherin. E-Cadherin ist in den 12Z Shrew-1 KD-Zellen an der Plasmamembran lokalisiert und interagiert mit β-Catenin, wodurch seine Assoziation mit den Adhärenzverbindungen wahrscheinlich ist. Die Herunterregulation von Shrew-1 führt zu einer verminderten Motilität und Invasivität der 12Z-Zellen, wobei die reduzierte Invasivität nicht alleine auf die Reexpression von E-Cadherin zurückgeführt werden kann. Es ist zu vermuten, dass das verminderte invasive Verhalten mit der ausbleibenden Interaktion von Shrew-1 mit CD147 zusammenhängt, welches die Aktivität von MMPs fördert.
Da Shrew-1 eine direkte Interaktion mit β-Catenin eingehen kann, ist es möglich, dass die Herunterregulation von Shrew-1 zu Veränderungen in der Lokalisation von β-Catenin und weiteren Proteinen, die mit den Adhärenzverbindungen assoziiert sind (p120 Catenin und Aktin), führen. Dies konnte jedoch nicht beobachtet werden. Eine verstärkte Lokalisation von Vinculin an den Enden von Aktin-Stressfasern sowohl in Zellausstülpungen als auch an Zell-Zell-Kontakten konnte in 12Z-Zellen nach der Herunterregulation von Shrew-1 beobachtet werden. Dies könnte eine Folge der E-Cadherin-Reexpression oder entscheidend für die Lokalisation von E-Cadherin an der Membran sein.
Die Reexpression von E-Cadherin, die in den 12Z Shrew-1 KD-Zellen auf mRNA- und Protein-Ebene nachgewiesen werden kann, erfolgt in den 12Z-Zellen vermutlich hauptsächlich über Veränderungen von Histon-Acetylierungen, da die Behandlung mit dem HDAC-Inhibitor TSA die Expression von E-Cadherin in den 12Z-Zellen induziert. Eine verstärkte H3K9-Acetylierung am CDH1-Promotor konnte in ChIP-Analysen in den 12Z Shrew-1 KD-Zellen gezeigt werden. Die gesteigerte Acetylierung resultiert vermutlich aus der verminderten Assoziation von HDAC1 und HDAC2 mit dem CDH1-Promotor in diesen Zellen. Eine Beteiligung der Repressoren Snail, Slug, Twist und ZEB1 an der Reexpression von E-Cadherin in den 12Z Shrew-1 KD-Zellen konnte nicht gezeigt werden. Ebenso scheinen Veränderungen am Methylierungsstatus des CDH1-Promotors nach der Herunterregulation von Shrew-1 nicht zu erfolgen.
TSA induziert auch in weiteren epithelialen Endometriose-Zelllinien (10Z und 49Z) die Expression von E-Cadherin. In stromalen Zellen führt hingegen weder TSA noch die Herunterregulation von Shrew-1 zur Expression von E-Cadherin (17B, 18B und 22B). Dies weist darauf hin, dass die Herunterregulation von Shrew-1 über die Veränderungen von Histon-Acetylierungen wirkt und dass dieser Mechanismus in epithelialen Endometriose-Zellen entscheidend ist. In den stromalen Zellen muss die Expression von E-Cadherin über einen anderen und/oder weitere Mechanismen blockiert sein.
Auch der Wnt-Signalweg scheint an der Reexpression von E-Cadherin in 12Z-Zellen beteiligt zu sein. Die Inhibierung der GSK3β (LiCl und SB216763) führt zur Expression von geringen Mengen an E-Cadherin. In 12Z Shrew-1 KD-Zellen führt die Stabilisierung von Axin (XAV939) zur verminderten Expression von E-Cadherin. Dies lässt darauf schließen, dass Shrew-1 auch einen Einfluss auf den Wnt-Signalweg hat, was vor allem durch dessen Interaktion mit β-Catenin wahrscheinlich ist.
The PANDA experiment at FAIR will study fundamental questions of strong interaction with high precision. Effcient particle identification for a wide momentum range and the full solid angle is required for successful reconstruction of the benchmark channels of the broad PANDA physics program. For this purpose a compact ring imaging Cherenkov detector is being developed for the barrel region of the PANDA detector. The concept and the baseline design of the PANDA Barrel DIRC were inspired by the BABAR DIRC and improved with important modifications, like fast photon timing, a compact expansion volume, and focusing optics. The required detector resolution was defined based on the PANDA PID specifications using the phase space distributions of the final state kaons produced in selected benchmark channels. To optimize the PANDA Barrel DIRC design in terms of performance and cost the baseline detector geometry and a number of design options were implemented in the simulation. The key options include the radiator dimensions, two types of expansion volume shapes, and a variety of focusing systems. The performance of the detector designs was quantified in terms of single photon Cherenkov angle resolution and photon yield. It was found that the number of radiators can be reduced by about 40% without loss in performance. A compound spherical lens without air gap was found to be a promising focusing system. An optimized Barrel DIRC design meeting the PID requirements includes three radiator bars per at section, the compound lens without air gap, a compact prism-shaped EV, and a total of 192 Microchannel-Plate PMTs as photosensors. The number of electronic channels can be halved without loss in performance by combining two neighbouring pixels. For such a detector design the total cost will be significantly reduced compared to the baseline version while still meeting or exceeding the PANDA PID performance goals.
A record number of 39 209 HSCT in 34 809 patients (14 950 allogeneic (43%) and 19 859 autologous (57%)) were reported by 658 centers in 48 countries to the 2013 survey. Trends include: more growth in allogeneic than in autologous HSCT, increasing use of sibling and unrelated donors and a pronounced increase in haploidentical family donors when compared with cord blood donors for those patients without a matched related or unrelated donor. Main indications were leukemias, 11 190 (32%; 96% allogeneic); lymphoid neoplasias, 19 958 (57%; 11% allogeneic); solid tumors, 1543 (4%; 4% allogeneic); and nonmalignant disorders, 1975 (6%; 91% allogeneic). In patients without a matched sibling or unrelated donor, alternative donors are used. Since 2010 there has been a marked increase of 96% in the number of transplants performed from haploidentical relatives (802 in 2010 to 1571 in 2013), whereas the number of unrelated cord blood transplants has slightly decreased (789 in 2010 to 666 in 2013). The use of donor type varies greatly throughout Europe.
El siguiente trabajo se propone como objetivo la reconstrucción de la estructura interna que constituye a las acciones con sentido (o intencionales) de los hombres tal como puede ser hecha desde la pragmática trascendental del lenguaje de Karl-Otto Apel. Resaltando (I) el papel decisivo que juega el lenguaje y el discurso en la constitución como tal de las acciones intencionales, se procede a la explicitación de una estructura interna de pretensiones de validez similar a la que es posible encontrar en el discurso explícito, tal como lo hicieron los planteos clásicos de Karl-Otto Apel. Luego de la discusión de algunas críticas que pueden hacerse a esta reconstrucción (II), se arriban finalmente a algunas conclusiones referidas a los presupuestos de las acciones no lingüísticas (III).
Exclusive measurements of quasi-free proton scattering reactions in inverse and complete kinematics
(2015)
Quasi-free scattering reactions of the type (p, 2p) were measured for the first time exclusively in complete and inverse kinematics, using a 12C beam at an energy of ∼400 MeV/u as a benchmark. This new technique has been developed to study the single-particle structure of exotic nuclei in experiments with radioactive-ion beams. The outgoing pair of protons and the fragments were measured simultaneously, enabling an unambiguous identification of the reaction channels and a redundant measurement of the kinematic observables. Both valence and deeply-bound nucleon orbits are probed, including those leading to unbound states of the daughter nucleus. Exclusive (p, 2p) cross sections of 15.8(18) mb, 1.9(2) mb and 1.5(2) mb to the low-lying 0p-hole states overlapping with the ground state (3/2−) and with the bound excited states of 11B at 2.125 MeV (1/2−) and 5.02 MeV (3/2−), respectively, were determined via γ -ray spectroscopy. Particle-unstable deep-hole states, corresponding to proton removal from the 0s-orbital, were studied via the invariant-mass technique. Cross sections and momentum distributions were extracted and compared to theoretical calculations employing the eikonal formalism. The obtained results are in a good agreement with this theory and with direct-kinematics experiments. The dependence of the proton–proton scattering kinematics on the internal momentum of the struck proton and on its separation energy was investigated for the first time in inverse kinematics employing a large-acceptance measurement.
Exclusive measurements of quasi-free proton scattering reactions in inverse and complete kinematics
(2015)
Quasi-free scattering reactions of the type (p, 2p)were measured for the first time exclusively in com-plete and inverse kinematics, using a 12C beam at an energy of ∼400MeV/u as a benchmark. This new technique has been developed to study the single-particle structure of exotic nuclei in experiments with radioactive-ion beams. The outgoing pair of protons and the fragments were measured simultaneously, enabling an unambiguous identification of the reaction channels and a redundant measurement of the kinematic observables. Both valence and deeply-bound nucleon orbits are probed, including those leading to unbound states of the daughter nucleus. Exclusive (p, 2p)cross sections of 15.8(18)mb, 1.9(2)mb and 1.5(2)mb to the low-lying 0p-hole states overlapping with the ground state (3/2−) and with the bound excited states of 11B at 2.125MeV (1/2−) and 5.02MeV (3/2−), respectively, were determined via γ-ray spectroscopy. Particle-unstable deep-hole states, corresponding to proton removal from the 0s-orbital, were studied via the invariant-mass technique. Cross sections and momentum distributions were ex-tracted and compared to theoretical calculations employing the eikonal formalism. The obtained results are in a good agreement with this theory and with direct-kinematics experiments. The dependence of the proton–proton scattering kinematics on the internal momentum of the struck proton and on its sep-aration energy was investigated for the first time in inverse kinematics employing a large-acceptance measurement.
Snake bite envenoming often results in disability or death of breadwinners of poor families in the rural tropics and the subtropics of Nepal. Identification of the medically relevant snake species, circumstances of venomous snake bites, prehospital care of their bites and human responses to snakes and snake bite is, therefore, crucial to enable victims or first aider to select the appropriate first aid measures, physicians to anticipate complications and to use appropriate treatment protocols as well as the local community to implement prevention strategies. Inadequate educational gaps exist in Nepal and hinder identification of snakes involved in bites. To fill this gap, I aim to provide an evidence-based list of medically relevant snake species. Snake specimens brought by patients bitten or their attendants from the tropical and subtropical regions in southeastern, southcentral, and southwestern Nepal to snake bite treatment centres over a period from 2010 through 2014, were taxonomically identified and medical records of envenoming were evaluated.
In Nepal, the epidemiology of snake bite is poorly known. Here I describe the ecological circumstances of proven krait (Bungarus spp.) and Russell´s Viper (Daboia russelii) bites to elucidate and examine, whether environmental circumstances or human behaviour contributed to envenoming. In a cross-sectional study, data about prehospital care, environmental circumstances of 46 krait and 10 Russell´s Viper bites were evaluated. Patients were interviewed using structured interview forms. Snake bite prone communities were surveyed to test people´s knowledge on snakes and their attitude towards venomous snakes in general.
Of 349 snakes involved in bites, 199 (57%) specimens were found to be medically relevant venomous snakes that included 11 species belonging to six genera and two families. Among them, Naja naja (n = 76, 22%), Bungarus caeruleus (n = 65, 19%) and Trimeresusurs albolabris (n = 10, 3%) were the most widely distributed snakes. Daboia russelii (n = 10, 3%) was found to be restricted to the southwestern part of Nepal. For B. walli, a previously poorly known species, 13 voucher specimens represent the first country records of this species as well as the first documented cases of involvement in snake bite envenoming by this species in Nepal.
Numerous snake bites (33%) occurred at night, during the rainy season, and are mainly due to Bungarus species, particularly B. caeruleus. Bites of cobras and Russell’s Vipers are a risk at daytime. Evaluation of data regarding the place where the bite happened, indicates that the snake bite risks appear to be as high in residential areas, in and around houses, as in rural areas. In cases of kraits (n = 46), 61% of the bites occurred while the victim was sleeping indoors, those of Russell´s Vipers mainly during agricultural activities in the fields. Analysis of socio-demographic data revealed that both krait and viper bites predominantly affected farmers or their family members. However, snake bites involved also people of higher socio-economic status, which suggests that it is not a health problem of poor people only living in the rural areas of Nepal.
A small number of snake bite victims (n = 7) sought help from traditional healers, but most patients went to hospitals for medical treatment using motorbikes (65%) or were transferred by ambulance cars (22%). As a first aid measure, most patients (78%) had used a tourniquet, which is of doubtful value and has often severe sequelae, instead of applying the WHO recommended pressure immobilisation bandage or local compression pad. The overall case fatality rate was calculated to be 10%, but up to 17% in cases of Bungarus spp. bites.
Rural community people were found to be extremely afraid of snakes, a major reason for indiscriminate killing of even harmless snakes, e.g., Lycodon aulicus, which were wrongly considered to be venomous. This is mainly due to the poor knowledge on snakes in general and on their role in providing ecological services, which may eventually lead to a decline in snake populations and even the extinction of rare species.
The results of the present study strongly emphasize that snake bite is an important public health issue in Nepal. There is an urgent need to improve the knowledge of people on snakes and to try changing their attitudes towards these reptiles, in addition to documenting the biodiversity and distribution of medically relevant snakes, the epidemiology and circumstances of their bites. Avoiding high-risk behaviour (e.g., killing of snakes), using screened doors and windows are some of the suggested measures preventing snake bite. Early and accurate identification of the snakes involved should help physicians to apply timely treatment, eventually referring the patient to the appropriate hospital. This also has important implications in developing public health and conservation strategies, to the benefit of the people of Nepal.
The c-MYC proto-oncogene is a regulator of fundamental cellular processes such as cell cycle progression and apoptosis. The development of novel c-MYC inhibitors that can act by targeting the c-MYC DNA G-quadruplex at the level of transcription would provide potential insight into structure-based design of small molecules and lead to a promising arena for cancer therapy. Herein we report our finding that two simple bis-triazolylcarbazole derivatives can inhibit c-MYC transcription, possibly by stabilizing the c-MYC G-quadruplex. These compounds are prepared using a facile and modular approach based on Cu(I) catalysed azide and alkyne cycloaddition. A carbazole ligand with carboxamide side chains is found to be microenvironment-sensitive and highly selective for "turn-on" detection of c-MYC quadruplex over duplex DNA. This fluorescent probe is applicable to visualize the cellular nucleus in living cells. Interestingly, the ligand binds to c-MYC in an asymmetric fashion and selects the minor-populated conformer via conformational selection.
IKKβ acts as a tumor suppressor in cancer-associated fibroblasts during intestinal tumorigenesis
(2015)
Cancer-associated fibroblasts (CAFs) comprise one of the most important cell types in the tumor microenvironment. A proinflammatory NF-κB gene signature in CAFs has been suggested to promote tumorigenesis in models of pancreatic and mammary skin cancer. Using an autochthonous model of colitis-associated cancer (CAC) and sporadic cancer, we now provide evidence for a tumor-suppressive function of IKKβ/NF-κB in CAFs. Fibroblast-restricted deletion of Ikkβ stimulates intestinal epithelial cell proliferation, suppresses tumor cell death, enhances accumulation of CD4+Foxp3+ regulatory T cells, and induces angiogenesis, ultimately promoting colonic tumor growth. In Ikkβ-deficient fibroblasts, transcription of negative regulators of TGFβ signaling, including Smad7 and Smurf1, is impaired, causing up-regulation of a TGFβ gene signature and elevated hepatocyte growth factor (HGF) secretion. Overexpression of Smad7 in Ikkβ-deficient fibroblasts prevents HGF secretion, and pharmacological inhibition of Met during the CAC model confirms that enhanced tumor promotion is dependent on HGF–Met signaling in mucosa of Ikkβ-mutant animals. Collectively, these results highlight an unexpected tumor suppressive function of IKKβ/NF-κB in CAFs linked to HGF release and raise potential concerns about the use of IKK inhibitors in colorectal cancer patients.
Single-molecule super-resolution microscopy allows imaging of fluorescently-tagged proteins in live cells with a precision well below that of the diffraction limit. Here, we demonstrate 3D sectioning with single-molecule super-resolution microscopy by making use of the fitting information that is usually discarded to reject fluorophores that emit from above or below a virtual-'light-sheet', a thin volume centred on the focal plane of the microscope. We describe an easy-to-use routine (implemented as an open-source ImageJ plug-in) to quickly analyse a calibration sample to define and use such a virtual light-sheet. In addition, the plug-in is easily usable on almost any existing 2D super-resolution instrumentation. This optical sectioning of super-resolution images is achieved by applying well-characterised width and amplitude thresholds to diffraction-limited spots that can be used to tune the thickness of the virtual light-sheet. This allows qualitative and quantitative imaging improvements: by rejecting out-of-focus fluorophores, the super-resolution image gains contrast and local features may be revealed; by retaining only fluorophores close to the focal plane, virtual-'light-sheet' single-molecule localisation microscopy improves the probability that all emitting fluorophores will be detected, fitted and quantitatively evaluated.
Prehistoric dental treatments were extremely rare, and the few documented cases are known from the Neolithic, when the adoption of early farming culture caused an increase of carious lesions. Here we report the earliest evidence of dental caries intervention on a Late Upper Palaeolithic modern human specimen (Villabruna) from a burial in Northern Italy. Using Scanning Electron Microscopy we show the presence of striations deriving from the manipulation of a large occlusal carious cavity of the lower right third molar. The striations have a "V"-shaped transverse section and several parallel micro-scratches at their base, as typically displayed by cutmarks on teeth. Based on in vitro experimental replication and a complete functional reconstruction of the Villabruna dental arches, we confirm that the identified striations and the associated extensive enamel chipping on the mesial wall of the cavity were produced ante-mortem by pointed flint tools during scratching and levering activities. The Villabruna specimen is therefore the oldest known evidence of dental caries intervention, suggesting at least some knowledge of disease treatment well before the Neolithic. This study suggests that primitive forms of carious treatment in human evolution entail an adaptation of the well-known toothpicking for levering and scratching rather than drilling practices.
A novel series of ribonucleosides of 1,2,3-triazolylbenzyl-aminophosphonates was synthesized through the Kabachnik–Fields reaction using I2 as catalyst followed by copper-catalyzed cycloaddition of the azide–alkyne reaction (CuAAC). All structures of the newly prepared compounds were characterized by 1H NMR, 13C NMR, and HRMS spectra. The structures of 2e, 2f, 3d, and 3g were further confirmed by X-ray diffraction analysis. These compounds were tested against various strains of DNA and RNA viruses; compounds 4b and 4c showed a modest inhibitory activity against respiratory syncytial virus (RSV) and compound 4h displayed modest inhibitory activity against Coxsackie virus B4.
In the title compound, C20H24N2O4, both peptide bonds adopt a trans configuration with respect to the —N—H and —C=O groups. The dihedral angle between the aromatic rings is 53.58 (4)°. The molecular conformation is stabilized by an intramolecular N—H⋯O hydrogen bond. The crystal packing is characterized by zigzag chains of N—H⋯O hydrogen-bonded molecules running along the b-axis direction.
Ausgehend von dem gesellschaftlichen Problem des Übergewichts im Kindesalter wird die besondere Bedeutung und Verantwortung des Sportunterrichts für diese Klientel herausgestellt. Dabei wird die These vertreten, dass der Sportunterricht seinem Auftrag nur dann gerecht werden kann, wenn es gelingt, auch übergewichtigen Kindern positive Erfahrungen in Bezug auf Bewegung, Spiel und Sport zu vermitteln. Im Rahmen dieses sportpädagogischen Problemfeldes wurde zunächst ein Fragebogen konzipiert und validiert, der das Wohlbefinden als Indikator für positive Erfahrungen übergewichtiger Schüler mit dem von normalgewichtigen Kindern vergleicht (n = 336). Eine anschließende qualitative Untersuchung in Form von Leitfadeninterviews (mit acht übergewichtigen/adipösen Kindern) ergänzt und konkretisiert die Ergebnisse.
Als wesentliches Resultat konnte die Erkenntnis gewonnen werden, dass das Wohlbefinden – gemessen durch ein faktorenanalytisch generiertes Modell mit den drei Faktoren „Sportunterricht/Sportlehrer“ (Faktor I), „sportliches Selbstwertgefühl“ (Faktor II) und „Mitschüler/Schulzufriedenheit“ (Faktor III) – keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gewichtsklassen zeigt (Faktor I p = .57; Faktor II p = .04; Faktor III p = .23). Übergewichtige Schüler fühlen sich demnach nicht weniger wohl als ihre normalgewichtigen Klassenkameraden, in der Skala sportliches Selbstwertgefühl erzielten sie sogar höhere Werte (Normalgewichtige m = 2,06 ± 0,96; Übergewichtige m = 2,27 ± 0,89). Trotz dieses positiven Befundes verspüren Übergewichtige durchaus so manche Unzufriedenheit. Die Frage nach der Wichtigkeit der bzw. der Zufriedenheit mit den Komponenten Sportunterricht, eigene sportliche Leistung, Zusammenarbeit mit den Mitschülern, Figur und Sportlehrer machte deutlich, dass den Übergewichtigen Figur und sportliche Leistung sehr wichtig sind, sie jedoch nur bedingt damit zufrieden sind. Die Unterschiede in den entsprechenden Skalen erwiesen sich als hoch signifikant (Figur p = .00 d = .28; sportliche Leistung p = .01 d = .29). Die Überprüfung der Frage F1.2 hinsichtlich der geschlechtsspezifischen Unterschiede in den Aussagen zum Wohlbefinden lieferte lediglich ein signifikantes Ergebnis (p = .01) mit mittlerem Effekt (d = .48). Übergewichtige Mädchen gaben im Faktor „Mitschüler/Schulzufriedenheit“ höhere Werte an (m = 3,27 ± 0,66) als übergewichtige Jungen (m = 2,93 ± 0,75). Daraus lässt sich schließen, dass sich die weiblichen Übergewichtigen besser von ihren Mitschülern verstanden und unterstützt fühlen und sie eine allgemein größere Schulzufriedenheit verspüren als die männliche Vergleichsgruppe.
Die Auswertung in Bezug auf die Herkunft der Schüler lieferte keine signifikanten Ergebnisse. Dieser Befund deutet auf eine gelungene Integration der ausländischen Schüler hin, die aber möglicherweise aufgrund des hohen Ausländeranteils im Stadtgebiet Offenbach nicht repräsentativ ist.
Die Auswertung der Interviews zeigte, dass der positive Selbstwert auf ein hohes Maß an sozialer Anerkennung zurückzuführen ist. Entgegen zahlreichen theoretischen Vorannahmen berichtete kein Kind von anhaltenden Diskriminierungen oder Schamgefühlen aufgrund seines Gewichts. Die Bedeutung der eigenen sportlichen Leistung zeichnete sich mehrfach als Schlüsselkriterium im Umgang mit der pädagogischen Herausforderung, dem Erschaffen eines Problembewusstseins, ohne den Selbstwert und die Freude am Sporttreiben zu trüben, ab. Übergewichtige Kinder messen der Leistung einen hohen Stellenwert bei und erkennen in der Hoffnung einer möglichen Verbesserung, dass eine Reduktion des Gewichtes vorteilhaft ist.
Teil XII unserer Serie zum „Islamischen Staat“. „Die Obama Administration ist fälschlicherweise der Überzeugung, es gibt Radikale mit denen man sprechen kann, wie das Regime in Iran und Radikale, die eine Bedrohung der Welt darstellen, wie der Islamische Staat. Von dieser naiven Unterscheidung profitieren alle sunnitischen Extremisten.“ Der schiitische libanesische Politiker Ahmad El Assaad, von dem diese Zeilen stammen, ist dieser Tage wahrhaft nicht der einzige im Nahen Osten, der fast schon verzweifelt die USA vor einer weiteren Annäherung an Teheran warnt und mit Entsetzen beobachtet, wie der Iran weitgehend ungebremst im Nahen Osten expandiert...
Part II of our series on ISIS : Blogforum "Kalifat des Terrors: Interdisziplinäre Perspektiven auf den Islamischen Staat"
On Thursday January 15, only a week after the bloodyattacks in Paris by the Kouachi brothers and AmedyCoulibali, Belgium was on high alert. In a raid carriedout by police and security forces in the small villageof Verviers, two alleged terrorists were shot dead, a third suspect wasarrested. The action was part of a larger operation carried out throughout thecountry to prevent imminent attacks by a group of Islamists, some of whomwere directly tied to the war in Syria and Iraq. In the days that followed itbecame clear that the prevented attacks probably were aimed at a highranking police official. The terror threat level was subsequently raised tolevel three, indicating that the threat of attacks was imminent. What makesBelgium such a hub for Jihadis?..
Freundschaftsvorstellungen des Mittelalters und die politisch-soziale Bedeutung der Freundschaft sind keine "jungen" Gegenstände mehr: Schon in den 1990er Jahren unterstrich Gerd Althoff die Bedeutung der hochmittelalterlichen amicitiae, und seinen Pionierarbeiten folgten weitere Studien, die das Mittelalter räumlich und zeitlich recht breit erfassten. In dieser Forschungslandschaft müssen sich neue Beiträge entsprechend sorgfältig positionieren. ...
Freund und Favorit: Begriffliche Reflexionen zu zwei Bindungstypen an spätmittelalterlichen Höfen
(2015)
Am Anfang der folgenden Überlegungen steht eine Irritation: Sie resultiert aus der Bourdieu’schen Theorie von der Existenz unterschiedlicher Kapitalformen – des ökonomischen, sozialen und kulturellen Kapitals –, die im sozialen Miteinander mehr oder weniger konvertierbar sein sollten und vom Individuum zur sozialen Positionierung eingesetzt werden können. Zur Erklärung der sozialen Dynamik spätmittelalterlicher Höfe ist dieses Modell gleichermaßen einleuchtend und hilfreich. Es weist aber mindestens eine Bruchstelle auf: So gut es viele (wenn auch nicht alle) Prozesse und Strategien des Handelns im höfischen Kontext erklärt, ist die Dynamik erst einmal angelaufen, so lässt es doch die Frage nach dem Eintritt in das Spiel offen. Woher kommt das Kapital, das Bewegung über die ständige Konvertierung hinaus ermöglicht? Oder anders gefragt: Wie gelingt Neuankömmlingen der Eintritt? ...
The Federal Reserve’s muddled mandate to attain simultaneously the incompatible goals of maximum employment and price stability invites short-term-oriented discretionary policymaking inconsistent with the systematic approach needed for monetary policy to contribute best to the economy over time. Fear of liftoff—the reluctance to start the process of policy normalization after the end of a recession—serves as an example. Causes of the problem are discussed, drawing on public choice and cognitive psychology perspectives. The Federal Reserve could adopt a framework that relies on a simple policy rule subject to periodic reviews and adaptation. Replacing meeting-by-meeting discretion with a simple policy rule would eschew discretion in favor of systematic policy. Periodic review of the rule would allow the Federal Reserve the flexibility to account for and occasionally adapt to the evolving understanding of the economy. Congressional legislation could guide the Federal Reserve in this direction. However the Federal Reserve may be best placed to select the simple rule and could embrace this improvement on its own, within its current mandate, with the publication of a simple rule along the lines of its statement of longer-run goals.
Prostaglandin E2 (PGE2) favors multiple aspects of tumor development and immune evasion. Therefore, microsomal prostaglandin E synthase (mPGES-1/-2), is a potential target for cancer therapy. We explored whether inhibiting mPGES-1 in human and mouse models of breast cancer affects tumor-associated immunity. A new model of breast tumor spheroid killing by human PBMCs was developed. In this model, tumor killing required CD80 expression by tumor-associated phagocytes to trigger cytotoxic T cell activation. Pharmacological mPGES-1 inhibition increased CD80 expression, whereas addition of PGE2, a prostaglandin E2 receptor 2 (EP2) agonist, or activation of signaling downstream of EP2 reduced CD80 expression. Genetic ablation of mPGES-1 resulted in markedly reduced tumor growth in PyMT mice. Macrophages of mPGES-1-/- PyMT mice indeed expressed elevated levels of CD80 compared to their wildtype counterparts. CD80 expression in tumor-spheroid infiltrating mPGES-1-/- macrophages translated into antigen-specific cytotoxic T cell activation. In conclusion, mPGES-1 inhibition elevates CD80 expression by tumor-associated phagocytes to restrict tumor growth. We propose that mPGES-1 inhibition in combination with immune cell activation might be part of a therapeutic strategy to overcome the immunosuppressive tumor microenvironment.
Der interdisziplinäre Doktoranden-Workshop "Neue Tendenzen der Italienforschung zu Mittelalter und Renaissance" fand erstmalig vom 13. bis 15. November 2014 am Kunsthistorischen Institut in Florenz, Max-Planck-Institut, statt. Initiatoren und Organisatoren waren seitens der Geschichte INGRID BAUMGÄRTNER (Kassel) und KLAUS HERBERS (Erlangen-Nürnberg) sowie seitens der Kunstgeschichte ALESSANDRO NOVA (Florenz/Frankfurt am Main) und GERHARD WOLF (Florenz/Berlin). Ziel des gut besuchten Workshops war es, aktuelle Ansätze der Italienforschung gemeinsam zu kommentieren und kritisch zu würdigen. Nachwuchswissenschaftler/innen aus verschiedenen Disziplinen, insbesondere Geschichte, Kunstgeschichte und Philosophie, stellten ihre Projekte zur Diskussion. ...
GIUSEPPE CUSA (Frankfurt am Main) referierte über die Laiengeschichtsschreibung in der Mark Verona-Treviso am Übergang von der Kommune zur Signorie. Er fragte nach Unterschieden und Gemeinsamkeiten in den verschiedenen Städten sowie danach, welchen Berufen die geschichtsschreibenden Laien nachgingen und aus welcher Motivation heraus sie Zeitgeschichte dokumentierten. ...
Psychological ownership is a cognitive–affective construct based on individuals’ feelings of possessiveness towards and of being psychologically tied/attached to objects that are material (e.g. tools or work) and immaterial (e.g. ideas or workspace) in nature. Research suggests that psychological ownership could be influenced by various individual, organisational and contextual factors. The South African Employment Equity Act, which was implemented to grant equitable opportunities to previously disadvantaged employees, could be a significant contextual factor affecting psychological ownership, due to perceptions associated with inequality. Ethnicity may also act as a moderator for the relationship between perceptions of employment equity and psychological ownership. The objective of this study was to investigate the relationship between employment equity perceptions and psychological ownership and to explore whether ethnicity plays a moderating role in the relationship. A cross-sectional survey design was employed with a purposeful sample of 202 respondents employed in a large South African mining house. Pearson product–moment correlations and structural equation modelling confirmed that employment equity perceptions could predict the five components of psychological ownership. However, the results revealed that ethnicity has no moderating effect on the relationship between perceptions of employment equity and the emergence of psychological ownership. By implication, organisations that seek to retain employees targeted through equity initiatives need to find ways to enhance and develop the psychological ownership of these employees. The research contributes new insights into and knowledge of how contextual factors could influence employees’ psychological ownership.
Polygenic risk scores, based on risk variants identified in genome-wide-association-studies (GWAS), explain a considerable portion of the heritability for schizophrenia (SZ) and bipolar disorder (BD). However, little is known about the combined effects of these variants, although polygenic neuroimaging has developed into a powerful tool of translational neuroscience. In this study, we used genome wide significant SZ risk variants to test the predictive capacity of the polygenic model and explored potential associations with white matter volume, a key candidate in imaging phenotype for psychotic disorders.
By calculating the combined additive schizophrenia risk of seven SNPs (significant hits from a recent schizophrenia GWAS study), we show that increased additive genetic risk for SZ was associated with reduced white matter volume in a group of participants (n = 94) consisting of healthy individuals, SZ first-degree relatives, SZ patients and BD patients. This effect was also seen in a second independent sample of healthy individuals (n = 89). We suggest that a moderate portion of variance (~4%) of white matter volume can be explained by the seven hits from the recent schizophrenia GWAS.
These results provide evidence for associations between cumulative genetic risk for schizophrenia and intermediate neuroimaging phenotypes in models of psychosis. Our work contributes to a growing body of literature suggesting that polygenic risk may help to explain white matter alterations associated with familial risk for psychosis.
We present the characterization and application of a new gas chromatography time-of-flight mass spectrometry instrument (GC-TOFMS) for the quantitative analysis of halocarbons in air samples. The setup comprises three fundamental enhancements compared to our earlier work (Hoker et al., 2015): (1) full automation, (2) a mass resolving power R = m/Δm of the TOFMS (Tofwerk AG, Switzerland) increased up to 4000 and (3) a fully accessible data format of the mass spectrometric data. Automation in combination with the accessible data allowed an in-depth characterization of the instrument. Mass accuracy was found to be approximately 5 ppm in mean after automatic recalibration of the mass axis in each measurement. A TOFMS configuration giving R = 3500 was chosen to provide an R-to-sensitivity ratio suitable for our purpose. Calculated detection limits are as low as a few femtograms by means of the accurate mass information. The precision for substance quantification was 0.15 % at the best for an individual measurement and in general mainly determined by the signal-to-noise ratio of the chromatographic peak. Detector non-linearity was found to be insignificant up to a mixing ratio of roughly 150 ppt at 0.5 L sampled volume. At higher concentrations, non-linearities of a few percent were observed (precision level: 0.2 %) but could be attributed to a potential source within the detection system. A straightforward correction for those non-linearities was applied in data processing, again by exploiting the accurate mass information. Based on the overall characterization results, the GC-TOFMS instrument was found to be very well suited for the task of quantitative halocarbon trace gas observation and a big step forward compared to scanning, quadrupole MS with low mass resolving power and a TOFMS technique reported to be non-linear and restricted by a small dynamical range.
Vascular tumors associated with chronic B. henselae infections are unique examples of infection-associated pathological angiogenesis. The chaotic vascular architecture and prominent myeloid infiltrate of B. henselae induced vascular lesions show many similarities with malignant tumors.
In human cancers infiltrating myeloid cells play a decisive role in tumor progression and vascularization. In particular, tumor associated macrophages (TAMs) transform the tumor microenvironment, drive tumor invasion and vascularization through secretion of pro-angiogenic and immune modulatory cytokines and participation in matrix remodeling processes.
Myeloid angiogenic cells (MACs) are a subset of circulating myeloid progenitors with important roles in regenerative and pathological angiogenesis and a critical involvement in tumor vascularization. The phenotypic plasticity and importance of MACs in pathological angiogenic processes, position these cells as key potential players in B. henselae associated vascular tumor formation.
To investigate the possible role of MACs in B henselae induced pathological angiogenesis, the objective of this study was to examine the interaction of B. henselae with MACs and determine how this may affect their angiogenic capacity.
Building on previous work by Mӓndle (2005) this study has demonstrated that MACs are susceptible to infection with B. henselae and reside in intracellular vacuoles. As in endothelial cells, infection of MACs with B. henselae was associated with inhibition of apoptosis and activation of endogenous angiogenic programs including activation of the angiogenic transcription factor HIF-1.
In addition to angiogenic re-programming on a molecular level B. henselae infection increases MAC functional angiogenic capacity. B. henselae infected MACs were found to integrate into growing endothelium and increase the rate of angiogenic sprouting in a paracrine manner.
When cultured in a Matrigel capillary formation assay, infected MACs were also found to form networks of capillary-like structures that were stable over long periods of time. The B. henselae pathogenicity factor BadA was essential for the induction of this vascular mimicry phenotype as well as the activation of HIF-1 in infected MACs indicating that this factor may play an important role in MAC angiogenic re-programming.
Examination of infected MACs via FACS analysis, cytospin immunohistochemistry and qRT-PCR revealed that endothelial differentiation does not play a role in the B. henselae induced pro-angiogenic phenotype. Instead, MACs were shown to be myeloid in phenotype displaying typical macrophage markers which were upregulated upon B. henselae infection and maintained over long-term culture.
The increased angiogenic activity of B. henselae infected MACs was found to be associated with a broad phenotypic reprogramming in infected cells. In particular, gene expression programs related to angiogenesis, structural organization, apoptosis, sterol metabolism and immune regulation, were upregulated. Further examination of microarray gene expression profiles revealed that B. henselae infected MACs display a predominantly M2 anti-inflammatory macrophage activation status.
Finally, examination of the paracrine microenvironment created by B. henselae infected MACs revealed a diverse cytokine secretion profile dominated by inflammatory-angiogenic cytokines and matrix remodeling elements and lacking expression of some of the most important cytokines involved in the expansion of the inflammatory response. This B. henselae induced activation status was demonstrated to be distinct from the general inflammatory response induced by E. coli LPS treatment.
Comparison of B. henselae infected MACs to TAMs revealed many parallels in functional and phenotypic characteristics. Both TAMs and B. henselae infected MACs demonstrate increased angiogenic capacity, invasive, and immune modulatory phenotypes and the ability to participate in the formation of vascular mimicry phenotypes under angiogenic pressure. Furthermore, the pro-angiogenic paracrine microenvironment created by B. henselae infected MACs shows many similarities to the TAM-created tumor-microenvironment.
In conclusion, these investigations have demonstrated that the infection of MACs with B. henselae results in the phenotypic re-programming towards TAM-like cells with increased pro-angiogenic, invasive and immune-modulatory qualities. The results of this study elucidate new aspects of B. henselae pathogenicity in myeloid cells and highlight the role of these cells as paracrine mediators of B. henselae induced vascular tumor formation. In addition, these findings demonstrate that manipulation of myeloid cells by pathogenic bacteria can contribute to microenvironmental regulation of pathological tissue growth and suggest parallels underlying bacterial infections and cancer.
Folgende zentrale Befunde lassen sich für Ergebnisse der Befragung 2014 festhalten: Im Herbst 2014 konnten knapp 20 Prozent aller Betriebe in der Region Rhein-Main offene Stellen nicht besetzen. Dies ist im Vergleich zu den zurückliegenden Jahren ein hoher Wert. Hochgerechnet entspricht dies etwa 38.000 offenen Stellen, was ebenfalls einen hohen Wert darstellt, der aber in der Vergangenheit schon übertroffen wurde. Größere Probleme bei der Stellenbesetzung gibt es sowohl in den personenbezogenen als auch den technischen Dienstleistungen wie auch im Baugewerbe. Besonders viele offene Stellen finden sich in den Kleinstbetrieben, nur wenige in Großbetrieben. Dieses Muster hat sich in den letzten Jahren nochmals deutlich verstärkt. Bei Ausbildungsstellen haben Betriebe die relativ höchsten Schwierigkeiten bei der Rekrutierung, bei Stellen mit niedrigem Anforderungsprofil hingegen kaum. Der Mangel an Bewerbungen ist bei allen Qualifikationsgruppen der Hauptgrund für die Schwierigkeit der Betriebe, offene Stellen zu besetzen. Sieben Jahre zuvor waren es hingegen vor allem fehlende Qualifikationen der Bewerber.
Bereits heute stellt jeder fünfte Betrieb der Region einen Arbeitskräfterückgang fest. Besonders spürbar ist dies in Sektoren, die auch über Stellenbesetzungsprobleme klagen: Erziehung und Unterricht, Gesundheits- und Sozialwesen, Baugewerbe. Als Reaktion auf den zunehmenden Mangel an Arbeitskräften setzen die Betriebe auf vielfältige interne und externe Maßnahmen, am häufigsten zeigen sie sich bei Einstellungen kompromissbereiter als in der Vergangenheit. Die Ausweitung betrieblicher Aus- und Weiterbildung hat hingegen als Strategie deutlich an Bedeutung verloren. Grund hierfür könnte sein, dass die entsprechenden Potenziale vielfach ausgereizt sind. Trotzdem bilden 44 Prozent der Betriebe der Region grundsätzlich aus. Von diesen ist knapp die Hälfte nicht zu Kompromissen bei der Besetzung von Ausbildungsstellen bereit. Am ehesten werden Zugeständnisse bei den schulischen Vorkenntnissen gemacht, aber auch Kompromisse bei den sozialen Qualifikationen finden sich deutlich häufiger als in der Vergangenheit. Die Gründe für die Nichtausbildung sind unterschiedlich, für die Mehrheit der nichtausbildenden Betriebe kommt eine Ausbildung jedoch generell nicht in Frage.
Beschäftigungsprognose 2015/2016 für die Region Rhein-Main :
IWAK-Betriebsbefragung im Herbst 2014
(2015)
Folgende Beschäftigungstrends in der Region Rhein-Main sind für die Jahre 2015 und 2016 zu erwarten: Die Gesamtbeschäftigung in der Region Rhein-Main wird bis Ende 2015 voraussichtlich um 1,2 Prozent steigen, was einem Zuwachs von hochgerechnet 24.500 Beschäftigten entspricht. Die Zahl der sozialversicherungspflichtig Beschäftigten steigt nach Einschätzung der Betriebe noch leicht stärker an – eine Verdrängung sozialversicherungspflichtiger Beschäftigung durch andere Beschäftigungsformen findet demnach 2015 nicht statt. Die künftige Beschäftigungsentwicklung verläuft in den Sektoren unterschiedlich. Mit einem Stellenabbau rechnet in 2015 nur das Gastgewerbe, aber auch im verarbeitenden Gewerbe und der Öffentlichen Verwaltung werden nur geringe Zuwächse erwartet. Insbesondere im Informations- und Kommunikationssektor, aber auch im Bereich der wirtschaftsnahen Dienstleistungen sowie der Sonstigen Dienstleistungen werden deutliche Beschäftigungsanstiege prognostiziert. Dies gilt überraschender Weise auch für das Baugewerbe, das den zweithöchsten Zuwachs aller Branchen erwartet. Die Unterschiede zwischen der Gesamtbeschäftigung und der sozialversicherungspflichtigen Beschäftigung sind in den Sektoren eher gering. Ein Jobmotor der Region sind erneut die sehr kleinen Betriebe, die bis Ende 2015 mit einem kräftigen Beschäftigungszuwachs rechnen. Klein- und Mittelbetriebe erwarten eher durchschnittliche Zuwächse. Anders ist dies bei den Großbetrieben, die von einer Stagnation der Gesamtbeschäftigung und einem nur leichten Zuwachs der sozialversicherungspflichtigen Beschäftigung ausgehen. Mittelfristig erwarten die Betriebe in der Region Rhein-Main eher einen weiteren Anstieg der Beschäftigung; bis Ende 2016 wird mit einem Zuwachs von zwei Prozent gerechnet. Hierbei ist aber – wie bereits bei den letztjährigen Prognosen - zu berücksichtigen, dass Prognosen über einen längeren Zeitraum auch mit höheren Unsicherheiten verbunden sind. Auch in diesem Zeithorizont rechnen die Kleinstbetriebe sowie die Dienstleistungsbetriebe, insbesondere der IuK-Sektor mit deutlich mehr Beschäftigten, während in der Öffentlichen Verwaltung sowie dem Verarbeitenden Gewerbe eine Stagnation bzw. im Finanzbereich ein leichter Rückgang der Beschäftigtenzahlen erwartet werden kann.
Beschäftigungsprognose 2016/2017 für die Region Rhein-Main :
IWAK-Betriebsbefragung im Herbst 2015
(2015)
Folgende Beschäftigungstrends in der Region Rhein-Main sind für die Jahre 2016 und 2017 zu erwarten: Die Gesamtbeschäftigung in der Region Rhein-Main wird bis Ende 2016 voraussichtlich um 1,3 Prozent steigen, was einem Zuwachs von hochgerechnet 27.400 Beschäftigten entspricht. Die Zahl der sozialversicherungspflichtig Beschäftigten steigt nach Einschätzung der Betriebe etwas weniger an, nachdem in den vergangenen Jahren hier meist höhere Zuwächse zu beobachten waren. Die künftige Beschäftigungsentwicklung verläuft in den Wirtschaftszweigen unterschiedlich. Mit einem leichten Stellenabbau rechnen in 2016 nur die Öffentliche Verwaltung und die Betriebe des Logistiksektors. Insbesondere im IuK-Sektor und im Handel werden deutliche Beschäftigungsanstiege prognostiziert. Dies gilt auch für das Gastgewerbe, das den dritthöchsten Zuwachs aller Branchen erwartet. Die Unterschiede zwischen der erwarteten Entwicklung der Gesamtbeschäftigung und der sozialversicherungspflichtigen Beschäftigung sind in den Wirtschaftszweigen eher gering. Ein Jobmotor der Region sind erneut die kleineren Betriebe, die bis Ende 2016 mit einem Beschäftigungszuwachs von zwei Prozent rechnen. Mittel- und Großbetriebe erwarten eher unterdurchschnittliche Zuwächse, wobei letztere in der Vergangenheit zumeist rückläufige Beschäftigtenzahlen meldeten. Auch mittelfristig erwarten die Betriebe in der Region Rhein-Main eher einen Anstieg der Beschäftigung; für 2017 wird mit einem weiteren Zuwachs um rund ein Prozent gerechnet. Hierbei ist aber, wie bereits bei den letztjährigen Prognosen, zu berücksichtigen, dass Prognosen über einen längeren Zeitraum auch mit höheren Unsicherheiten verbunden sind. Auch in diesem Zeithorizont rechnen die Kleinstbetriebe sowie die Gastronomiebetriebe mit deutlich mehr Beschäftigten, während in der Öffentlichen Verwaltung bzw. im Finanz-und Versicherungsbereich sowie in Großbetrieben 2017 ein leichter Rückgang der Beschäftigtenzahlen erwartet werden kann.
Die Bestandsaufnahme der Fachkräftesituation 2014 zeigt, dass sich aus Sicht der hessischen Betriebe die Anzeichen für künftige Probleme eher verdichten. Deutlich mehr Betriebe erwarten, bei einzelnen der neu zu besetzenden Fachkraft-stellen Probleme zu bekommen, und nur noch wenige Betriebe erwarten gar keine Probleme. Hierbei ließe sich einwenden, dass negative Erwartungen noch keine realen Schwierigkeiten bedeuten müssen, zumal der Anteil der Betriebe, die aktuell bereits Stellen nicht besetzen können, weiterhin eher gering ausfällt, und die Beurteilung vor dem Hintergrund einer sehr hohen Arbeitskräftenachfrage stattfindet, die sich in dieser Form nicht fortsetzen muss. Demgegenüber stehen aber andere Daten, die einen skeptischen Blick in die Zukunft eher stützen. Insbesondere der deutliche Anstieg der Zahl der Fachkraftstellen, die im letzten halben Jahr nicht besetzt wurden, ist hier zu nennen; darüber hinaus sind hiervon, anders als in der Vergangenheit, nicht nur die kleinsten Betriebe, sondern auch kleine und mittelgroße Betriebe häufiger betroffen. Es lässt sich demnach festhalten, dass bereits heute bei der Besetzung von Fachkraftstellen nicht nur punktuell Schwierigkeiten bestehen, die sich aus Sicht der hessischen Betriebe tendenziell verstärken werden. Diese Erwartung führt mehrheitlich zu der Reaktion, stärker in das eigene betriebliche Humankapital zu investieren, insbesondere durch Qualifizierungsmaßnahmen, aber auch durch betriebliche Ausbildung. Besonders an Bedeutung gewonnen haben aber Strategien, die die Erhaltung der innerbetrieblichen Potenziale zum Ziel haben, wie eine längerfristig angelegte spezifische Personalentwicklung oder die längere Bindung älterer Fachkräfte an den Betrieb. Die Hinwendung zu den eigenen, bereits vorhandenen Potenzialen zeigt, dass die Betriebe um die Schwierigkeiten bei der externen Besetzung wissen. Absehbar ist jedoch darüber hinaus, dass für eine effektive Hebung bislang ungenutzter Potenziale die Betriebe Impulse und Unterstützungen durch Dritte brauchen. Dies betrifft z.B. die Ausweitung der Beschäftigung von Frauen, aber auch die rasche und qualifikationsadäquate berufliche Integration von Zuwanderern, bei denen die Betriebe allein und ohne flankierende Maßnahmenrasch überfordert sind. Eines der Instrumente, mittels derer eine bessere Arbeitsmarktintegration von Nichtdeutschen und somit einer Erschließung von ungenutzten Potenzialen erreicht werden kann, ist das sog. Anerkennungsgesetz. Eine erste Bilanz der betrieblichen Einschätzung des Gesetzes fällt jedoch schwer. Das Gesetz ist einer Mehrheit der Betriebe bislang unbekannt, und auch die Betriebe, die damit vertraut sind, sehen nur selten eine Relevanz für die eigene Personalgewinnung. Es gibt jedoch Anzeichen, dass insbesondere Betriebe, die aktuell oder zukünftig mit Stellenbesetzungsproblemen kämpfen, das Gesetz für ihre Personalrekrutierung nutzen möchten, auch in Branchen, in denen das bislang kaum geschah. Somit erscheint es förderlich für die Fachkräftesicherung, die Möglichkeiten des Anerkennungsgesetzes spezifisch für diese Betriebe bekannter zu machen, so dass ein höherer Anteil der Betriebe dieses Instrumentarium nutzen kann.
Anfangs war die Erwartung skizziert worden, dass aufgrund der bislang nur sehr langsamen Angleichung der Beschäftigungs‐ und Karrierechancen zwischen den Geschlechtern größere Veränderungen binnen zwei Jahren eher nicht zu beobachten sein werden.
Die aktuellen Ergebnisse des IAB‐Betriebspanels bestätigen dies weitgehend: Die strukturellen Differenzen in der Beschäftigungssituation haben sich im Wesentlichen erneut gezeigt. Frauen sind in qualifizierten Tätigkeiten noch immer unterrepräsentiert, zugleich aber deutlich häufiger auf Teilzeitstellen beschäftigt oder befristet eingestellt als ihre männlichen Kollegen, zudem bleibt die Verteilung der Geschlechter auf die Sektoren sehr ungleich. Dass die Zahl der beschäftigten Frauen generell ebenso wie die Zahl der teilzeit‐ und befristet beschäftigten Frauen einen neuen Höchststand erreicht hat, ist dem generellen Beschäftigungsaufschwungs geschuldet und unterstreicht die strukturellen Differenzen eher noch. Auch bei Betrachtung der betrieblichen Führungsetagen bietet sich ein ähnliches Bild: Die Zahl der Frauen, die die höchste Hierarchiestufe erreichen, hat sich zwar erhöht, ihr Anteil liegt nahezu unverändert bei knapp einem Viertel aller Führungskräfte. Auf der zweiten Führungsebene findet sich eine deutlich größere Zahl von Frauen, aber auch hier war zuletzt kein Zuwachs mehr zu verzeichnen. Zudem konzentriert sich dies auf spezifische Wirtschaftszweige mit ohnehin hohen Frauenanteilen – im Produzierenden Gewerbe arbeiten und führen nur wenige Frauen. Nur punktuell finden sich auch Anzeichen für eine Verbesserung der Situation. So steigt in Großbetrieben der Anteil weiblicher Führungskräfte auf der zweiten Ebene kontinuierlich und deutlich, was Anlass zu der Erwartung gibt, dass dies mittelfristig auch auf der ersten Ebene wirksam wird. In mittelgroßen Betrieben ist dies bereits der Fall – dort hat sich der Anteil der Frauen auf der ersten Führungsebene in den letzten zehn Jahren mehr als verdoppelt. Die erstmals erhobene Verbreitung von Führungskräften, die ihre Aufgabe in Teilzeit wahrnehmen, liefert ebenfalls interessante Erkenntnisse. In jedem fünften hessischen Betrieb besteht diese Möglichkeit, und über 22.000 Führungskräfte machen hiervon Gebrauch. Von diesen ist immerhin ein Drittel männlich, wobei vor allem in Branchen mit vielen beschäftigten Frauen beide Geschlechter an Teilzeitführung partizipieren. Zusammengenommen zeigt dies, dass weiterhin große Anstrengungen nötig sind, wenn am Ziel einer größeren Gleichverteilung der Beschäftigungs‐ und Karrierechancen festgehalten werden soll. Zudem gibt es Anhaltspunkte, dass die stetige Etablierung von Maßnahmen zur Chancengleichheit in den betrieblichen Alltag zu deren Akzeptanz beiträgt, weshalb die gezielte Werbung und Unterstützung der Betriebe somit eine wichtige Aufgabe für die Akteure bleibt.
Die Ursachen für eine vorzeitige Lösung von Ausbildungsverträgen können vielfältig sein. Falls das Ausbildungsverhältnis gleich zu Beginn wieder gelöst wird oder der Auszubildende seine Stelle gar nicht erst antritt, liegt es nahe, die Ursachen in einer defizitären Berufsorientierung und Berufswahl auf Seiten der Jugendlichen zu suchen. Hierbei können unzureichende Kenntnisse über die Ausbildung selbst ebenso wie falsche Erwartungen an die Berufsinhalte oder auch eine mangelnde Integration in die betriebliche Praxis maßgeblich sein; auf der anderen Seite kann auch von Seiten der Betriebe eine nicht adäquate Betreuung der Auszubildenden für ein schnelles Ende des Ausbildungsverhältnisses sorgen. Die Daten des IAB-Betriebspanels Hessen 2014 belegen, dass dies ein durchaus auch quantitativ nennenswertes Problem ist: Jeder neunte im Ausbildungsjahr 2013/2014 abgeschlossene Ausbildungsvertrag wurde noch im gleichen Jahr wieder aufgelöst,
und 15 Prozent der ausbildenden Betriebe in Hessen waren von einer vorzeitigen Lösung betroffen.
Von den frei werdenden Stellen wiederum wird ein sehr kleiner Anteil nachbesetzt, der Großteil der Ausbildungsplätze bleibt vakant.Dieses Problem trifft nicht die gesamte betriebliche Ausbildungslandschaft gleichermaßen. Besonders häufig finden sich vorzeitige Vertragslösungen im Verarbeitenden Gewerbe, wo jeder fünfte Neuvertrag wieder gelöst wird, und in den kleineren betrieben Hessens mit weniger als 50 Beschäftigten. Im Bereich der wirtschaftsnahen und wissenschaftlichen Dienstleistungen kommen vorzeitige Vertragslösungen hingegen nahezu gar nicht vor, und auch in der Öffentlichen Verwaltung und den Großbetrieben werden nur selten Ausbildungsverträge gleich zu Beginn wieder aufgehoben. Die deutlichen Unterschiede belegen, dass es einer genauen Analyse der Gründe für die Vertragslösungen bedarf, die mit den Daten des IAB-Betriebspanels allerdings nicht möglich ist. Bei aller Differenziertheit der Betrachtung bleibt festzuhalten: Die vorzeitige Lösung eines abgeschlossenen Ausbildungsvertrags ist in der Regel weder für den Betrieb noch für den Auszubildenden wünschenswert. Die Anstrengungen aller Beteiligten sollten daher auf eine Vermeidung einer Vertragslösung zielen, wobei alle Phasen von der Berufsorientierung über die Berufswahl und die Einmündung in den Betrieb bis hin zur Begleitung der Ausbildung betrachtet und bei Bedarf fachlich begleitet werden sollten.
Betriebliche Ausbildung in Hessen 2014 : Stand und Entwicklung
IAB-Betriebspanel-Report Hessen
(2015)
Die Daten des IAB-Betriebspanels zeigen, dass sich die Verbreitung und die Intensität der betrieblichen Ausbildung in Hessen über die Jahre nicht massiv verändert hat. Auch 2014 ist die Ausbildungsbereitschaft ähnlich hoch wie in den Vorjahren, die Ausbildungsquote ist leicht höher als zuletzt.
Dass dies nicht Ausdruck von Stagnation ist, im Ausbildungsmarkt vielmehr große Bewegung herrscht, zeigen vor allem zwei andere Daten: Noch nie im Zeitraum der Panelbeobachtung boten die hessischen Betriebe mehr Ausbildungsstellen an und noch nie konnten so viele angebotene Stellen nicht besetzt werden wie im Jahr 2014. Die Betriebe sind demnach bereit, mehr auszubilden als in Vergangenheit; dass dies auch aufgrund der demografischen Erwartungen geschieht, liegt dabei nahe und wird von einer anderen Erkenntnis gestützt: Besonders hoch ist die Ausbildungsbeteiligung bei Betreiben, die bereits heute Schwierigkeiten bei der Rekrutierung von Fachkräften haben oder eine Überalterung der Belegschaft erwarten. Eigene Ausbildung ist hier ein quasi „natürliches“ Gegenmittel, das allerdings angesichts des zurückgehenden Potenzials an ausbildungswilligen und ausbildungsfähigen Jugendlichen ebenfalls schwieriger wird. Besonders große Schwierigkeiten, Ausbildungsstellen zu besetzen, haben wie in der Vergangenheit die kleineren Betriebe sowie Betriebe des Produzierenden Gewerbes. Dies sind Betriebe die traditionell viele Auszubildende beschäftigen, aber möglicherweise seitens der Jugendlichen gegenüber Großbetrieben und Betrieben aus dem Bereich der Öffentlichen Verwaltung weniger attraktiv gesehen werden.
Es lässt sich also festhalten: Das Bemühen der hessischen Betriebe, eigene Fachkräfte auszubilden, ist überaus groß, die hierbei auftretenden Schwierigkeiten derzeit offenkundig auch. Was von den Betrieben getan wird, um trotzdem viele Jugendliche für eine Ausbildung zu gewinnen und sie dort zu halten, wird Gegenstand des zweiten Ausbildungsreports sein.
For the environs of the Late Bronze Age fortification enclosure Iarcuri the hydro-morphological relief characteristics are combined with archaeological evidences. Target of the study is to evaluate the impact of settlement activities in the surroundings of Iarcuri on the development of the channel network. Data analysis is based on topographic map-derived and high resolution DEMs provided by LiDAR scanning; derivatives of the DEMs are used to characterize the different sub-catchments that show varying influences by the fortification ramparts. The tributaries reaching the receiving stream close to the central settlement area source close to the gates in the ramparts in the Late Bronze Age built-up areas. Additionally, also the geometry of these tributaries differs from that of other tributaries. The distinct character of the channel network with repeatedly occurring rectangular bends indicates the capture of channels, which developed as gullies along paths by retrogressive erosion.
Eine Erkrankung wird als monogen bezeichnet, wenn sie auf einen Gendefekt eines einzelnen Gens zurückzuführen ist. Durch einen angeborenen Gendefekt kann bei den sog. primären Immundefekten (PIDs) das Immunsystem von asymptomatisch bis lebensbedrohlich mehr oder weniger stark beeinträchtigt werden. Für lebensbedrohliche Immundefekte gilt die allogene Stammzelltransplantation eines passenden Spenders als einzig kurative Therapie. Weil jedoch für etwa 30 % aller Patienten kein passender Spender verfügbar ist, bietet die Gentherapie in Kombination mit einer autologen Stammzelltransplantation eine häufig lebensrettende Alternative. Dabei werden patienteneigene CD34+-Blutstammzellen isoliert, ex vivo mit einer funktionalen Kopie des defekten Gens genetisch modifiziert und anschließend zurück in den Patienten infundiert. Die dabei eingesetzten Genfähren basieren in der Regel auf viralen Vektoren, mit denen das gesunde Gen in die Patientenzellen eingeschleust wird. Retrovirale Vektoren wurden für die Gentherapie am häufigsten eingesetzt.
In mehreren klinischen Gentherapie-Studien zur Behandlung diverser PIDs kam es aufgrund insertionsbedingter Transaktivierung benachbarter Proto-Onkogene zur Leukämieentwicklung. Deswegen wurde gezielt an der Sicherheit retroviraler Genfähren gearbeitet. Insbesondere wurden die in der ersten Generation benutzten retroviralen Promotor/Enhancer-Elemente aus der U3-Region des 5’ LTRs deletiert (self-inactivating, SIN-Vektoren) und durch interne, gewebespezifische Promotoren ersetzt. Auf Genfallen basierende Vektoren (gene trap, GT-Vektoren) könnten eine sicherere Alternative zu den Standardvektoren bieten, weil sie zum einen auf den γ-retroviralen SIN-Vektoren basieren und zum anderen keinen internen Promotor enthalten, der zur Transaktivierung benachbarter Gene führen kann. Bei GT-Vektoren wird das integrierte Transgen von endogenen Promotoren kontrolliert, was zu einer robusteren Transgenexpression und zu einem erhöhten Sicherheitsprofil führen sollte.
Ziel dieser Arbeit war, GT-Vektoren hinsichtlich ihres Potentials als Vektoren für die Gentherapie zu bewerten. Dafür wurde zunächst die Gentransduktionseffizienz unterschiedlicher GT-Vektoren in murinen, embryonalen Stammzellen (mES-Zellen) untersucht. In einem klassischen GT-Vektor ist das Therapiegen von einem 5‘ liegenden Spleißakzeptor (SA) und einer 3‘ liegenden Polyadenylierungssequenz (pA) flankiert. Dies bewirkt, dass das Therapiegen nach Integration in ein exprimiertes Gen als Fusionstranskript mit den 5‘ liegenden endogenen Genfragmenten exprimiert wird. Sind diese kodierend, entsteht ein Fusionsprotein, das die Funktionalität des Therapiegens beeinträchtigen kann. Zu Vermeidung einer derartigen Konstellation wurden drei Strategien zur Verhinderung N-terminaler Fusionen getestet: Die Fusion (i) einer internen ribosomalen Eintrittsstelle (IRES) und (ii) eines viralen Proteinspaltungspeptids (T2A) an das 5‘ Ende des Therapiegens sowie (iii) die Insertion von drei Stop-Codons hinter den SA. Die Versuche in mES-Zellen zeigten, dass die GT-Variante mit den Stop-Codons am effizientesten war, weshalb sie für alle weiteren Ansätze verwendet wurde.
Dieser Arbeit vorangegangen war die Entwicklung einer Genfallenstrategie zur Korrektur des septischen Granulomatose (X-CGD) verursachenden gp91phox (CYBB)-Gendefektes in einer gp91phox-defizienten Leukämiezelllinie (PLB-XCGD). Obwohl Genfallen transduzierte PLB-XCGD-Zellen das Therapiegen gp91phox exprimierten, war diese Expression im Vergleich zu den mit einem positiven, Promotor-enthaltenden Kontrollvektor (FES-gp91phox) transduzierten Zellen sehr gering. Deswegen war es notwendig eine effiziente Selektionsstrategie für Genfallenereignisse in hämatopoetischen Zellen zu entwickeln. Eine Strategie basierte auf einem FKBP12/Thrombopoetinrezeptor-Fusionsprotein, dessen Expression in hämatopoetischen BaF3 Zellen eine 25-fache Anreicherung von Genfallen exprimierenden Zellen nach Zugabe des chemischen Liganden AP20187 ermöglichte. Allerdings konnte dieses System in primären, hämatopoetischen Zellen leider nicht etabliert werden.
Die andere Selektionsstrategie basierte auf dem X-SCID Krankheitsmodell, in dem IL2RG-Mutationen, einer Untereinheit verschiedenster Zytokinrezeptoren (z. B. des IL-2-Rezeptors), zu einem kompletten Verlust von T-Zellen und somit zur Reduktion funktionaler B-Zellen führen. Nach ex vivo Korrektur und Transplantation der korrigierten, autologen hämatopoetischen Stammzellen (HSZ), kann eine Expansion der IL2RG exprimierenden T-Zellen erzielt werden. Initiale Versuche wurden an der IL2RG-/--Zelllinie ED-7R in vitro durchgeführt. Nachdem über die durchflusszytometrische Analyse der pSTAT5-Expression eine Aktivierung des IL2RG-abhängigen Signalweges in GT-IL2RG-Genfallen transduzierten ED-7R-Zellen nachgewiesen werden konnte, wurde in einem X-SCID-Mausmodell (IL2RG-/-) überprüft, ob es zu der erwarteten Anreicherung von IL2RG exprimierenden T-Zellen nach Transplantation autologer GT-IL2RG transduzierter HSZ kommt. Dabei wurde sowohl die immunologische Rekonstitution der Mäuse als auch die Funktionalität der rekonstituierten Lymphozyten untersucht. In der GT-Gruppe konnte nach Transplantation genetisch modifizierter Zellen weder ein Unterschied der absoluten Zahl an Lymphozyten (B-Zellen, T-Zellen) im Blut, noch ein erhöhter Prozentsatz der verschiedenen Lymphozyten-subpopulationen in KM, Milz oder Thymus beobachtet werden. Lediglich im Thymus einer Maus aus der GT-Gruppe konnten IL2RG exprimierende Zellen nachgewiesen werden. Andererseits konnten aus der Milz transplantierter GT-Mäuse T-Zellen isoliert werden, die nach Interleukin-2-Stimulation STAT5-Phosphorylierung aufwiesen, was eine erfolgreiche obgleich geringe GT-IL2RG Transduktion belegt. Durch die Beurteilung des Engraftments, also des Anwachsens der transplantierten Spenderzellen im Empfängerorganismus, konnte gezeigt werden, dass die niedrigere IL2RG-Rekonstitutionseffizienz durch Genfallen nicht auf einem suboptimalen Engraftment, sondern auf einer zu geringen Anzahl an produktiven Genfallenereignissen beruht.
Zusammenfassend legen die Ergebnisse nahe, dass Genfallen zu diesem Zeitpunkt keine realistische Alternative gegenüber konventionellen Gentherapievektoren zur Korrektur monogener Bluterkrankungen bieten. Neue Entwicklungen, die eine Genkorrektur mittels sog. „Designer Endonukleasen“ vor Ort ermöglichen, werden sicherlich in der nahen Zukunft sämtliche, beliebig ins Genom integrierende Gentherapievektoren ersetzen.
Eine Erkrankung wird als monogen bezeichnet, wenn sie auf einen Gendefekt eines einzelnen Gens zurückzuführen ist. Durch einen angeborenen Gendefekt kann bei den sog. primären Immundefekten (PIDs) das Immunsystem von asymptomatisch bis lebensbedrohlich mehr oder weniger stark beeinträchtigt werden. Für lebensbedrohliche Immundefekte gilt die allogene Stammzelltransplantation eines passenden Spenders als einzig kurative Therapie. Weil jedoch für etwa 30 % aller Patienten kein passender Spender verfügbar ist, bietet die Gentherapie in Kombination mit einer autologen Stammzelltransplantation eine häufig lebensrettende Alternative. Dabei werden patienteneigene CD34+-Blutstammzellen isoliert, ex vivo mit einer funktionalen Kopie des defekten Gens genetisch modifiziert und anschließend zurück in den Patienten infundiert. Die dabei eingesetzten Genfähren basieren in der Regel auf viralen Vektoren, mit denen das gesunde Gen in die Patientenzellen eingeschleust wird. Retrovirale Vektoren wurden für die Gentherapie am häufigsten eingesetzt.
In mehreren klinischen Gentherapie-Studien zur Behandlung diverser PIDs kam es aufgrund insertionsbedingter Transaktivierung benachbarter Proto-Onkogene zur Leukämieentwicklung. Deswegen wurde gezielt an der Sicherheit retroviraler Genfähren gearbeitet. Insbesondere wurden die in der ersten Generation benutzten retroviralen Promotor/Enhancer-Elemente aus der U3-Region des 5’ LTRs deletiert (self-inactivating, SIN-Vektoren) und durch interne, gewebespezifische Promotoren ersetzt. Auf Genfallen basierende Vektoren (gene trap, GT-Vektoren) könnten eine sicherere Alternative zu den Standardvektoren bieten, weil sie zum einen auf den γ-retroviralen SIN-Vektoren basieren und zum anderen keinen internen Promotor enthalten, der zur Transaktivierung benachbarter Gene führen kann. Bei GT-Vektoren wird das integrierte Transgen von endogenen Promotoren kontrolliert, was zu einer robusteren Transgenexpression und zu einem erhöhten Sicherheitsprofil führen sollte.
Ziel dieser Arbeit war, GT-Vektoren hinsichtlich ihres Potentials als Vektoren für die Gentherapie zu bewerten. Dafür wurde zunächst die Gentransduktionseffizienz unterschiedlicher GT-Vektoren in murinen, embryonalen Stammzellen (mES-Zellen) untersucht. In einem klassischen GT-Vektor ist das Therapiegen von einem 5‘ liegenden Spleißakzeptor (SA) und einer 3‘ liegenden Polyadenylierungssequenz (pA) flankiert. Dies bewirkt, dass das Therapiegen nach Integration in ein exprimiertes Gen als Fusionstranskript mit den 5‘ liegenden endogenen Genfragmenten exprimiert wird. Sind diese kodierend, entsteht ein Fusionsprotein, das die Funktionalität des Therapiegens beeinträchtigen kann. Zu Vermeidung einer derartigen Konstellation wurden drei Strategien zur Verhinderung N-terminaler Fusionen getestet: Die Fusion (i) einer internen ribosomalen Eintrittsstelle (IRES) und (ii) eines viralen Proteinspaltungspeptids (T2A) an das 5‘ Ende des Therapiegens sowie (iii) die Insertion von drei Stop-Codons hinter den SA. Die Versuche in mES-Zellen zeigten, dass die GT-Variante mit den Stop-Codons am effizientesten war, weshalb sie für alle weiteren Ansätze verwendet wurde.
Dieser Arbeit vorangegangen war die Entwicklung einer Genfallenstrategie zur Korrektur des septischen Granulomatose (X-CGD) verursachenden gp91phox (CYBB)-Gendefektes in einer gp91phox-defizienten Leukämiezelllinie (PLB-XCGD). Obwohl Genfallen transduzierte PLB-XCGD-Zellen das Therapiegen gp91phox exprimierten, war diese Expression im Vergleich zu den mit einem positiven, Promotor-enthaltenden Kontrollvektor (FES-gp91phox) transduzierten Zellen sehr gering. Deswegen war es notwendig eine effiziente Selektionsstrategie für Genfallenereignisse in hämatopoetischen Zellen zu entwickeln. Eine Strategie basierte auf einem FKBP12/Thrombopoetinrezeptor-Fusionsprotein, dessen Expression in hämatopoetischen BaF3 Zellen eine 25-fache Anreicherung von Genfallen exprimierenden Zellen nach Zugabe des chemischen Liganden AP20187 ermöglichte. Allerdings konnte dieses System in primären, hämatopoetischen Zellen leider nicht etabliert werden.
Die andere Selektionsstrategie basierte auf dem X-SCID Krankheitsmodell, in dem IL2RG-Mutationen, einer Untereinheit verschiedenster Zytokinrezeptoren (z. B. des IL-2-Rezeptors), zu einem kompletten Verlust von T-Zellen und somit zur Reduktion funktionaler B-Zellen führen. Nach ex vivo Korrektur und Transplantation der korrigierten, autologen hämatopoetischen Stammzellen (HSZ), kann eine Expansion der IL2RG exprimierenden T-Zellen erzielt werden. Initiale Versuche wurden an der IL2RG-/--Zelllinie ED-7R in vitro durchgeführt. Nachdem über die durchflusszytometrische Analyse der pSTAT5-Expression eine Aktivierung des IL2RG-abhängigen Signalweges in GT-IL2RG-Genfallen transduzierten ED-7R-Zellen nachgewiesen werden konnte, wurde in einem X-SCID-Mausmodell (IL2RG-/-) überprüft, ob es zu der erwarteten Anreicherung von IL2RG exprimierenden T-Zellen nach Transplantation autologer GT-IL2RG transduzierter HSZ kommt. Dabei wurde sowohl die immunologische Rekonstitution der Mäuse als auch die Funktionalität der rekonstituierten Lymphozyten untersucht. In der GT-Gruppe konnte nach Transplantation genetisch modifizierter Zellen weder ein Unterschied der absoluten Zahl an Lymphozyten (B-Zellen, T-Zellen) im Blut, noch ein erhöhter Prozentsatz der verschiedenen Lymphozyten-subpopulationen in KM, Milz oder Thymus beobachtet werden. Lediglich im Thymus einer Maus aus der GT-Gruppe konnten IL2RG exprimierende Zellen nachgewiesen werden. Andererseits konnten aus der Milz transplantierter GT-Mäuse T-Zellen isoliert werden, die nach Interleukin-2-Stimulation STAT5-Phosphorylierung aufwiesen, was eine erfolgreiche obgleich geringe GT-IL2RG Transduktion belegt. Durch die Beurteilung des Engraftments, also des Anwachsens der transplantierten Spenderzellen im Empfängerorganismus, konnte gezeigt werden, dass die niedrigere IL2RG-Rekonstitutionseffizienz durch Genfallen nicht auf einem suboptimalen Engraftment, sondern auf einer zu geringen Anzahl an produktiven Genfallenereignissen beruht.
Zusammenfassend legen die Ergebnisse nahe, dass Genfallen zu diesem Zeitpunkt keine realistische Alternative gegenüber konventionellen Gentherapievektoren zur Korrektur monogener Bluterkrankungen bieten. Neue Entwicklungen, die eine Genkorrektur mittels sog. „Designer Endonukleasen“ vor Ort ermöglichen, werden sicherlich in der nahen Zukunft sämtliche, beliebig ins Genom integrierende Gentherapievektoren ersetzen.
Plant communities provide floral resource-landscapes for pollinators. Yet, it is insufficiently understood how these landscapes shape pollinator-mediated interactions among multiple plant species. Here, we study how pollinators and the seed set of plants respond to the distribution of a floral resource (nectar sugar) in space and across plant species, inflorescences and flowering phenologies. In a global biodiversity hotspot, we quantified floral resource-landscapes on 27 sites of 4 ha comprising 127,993 shrubs of 19 species. Visitation rates of key bird pollinators strongly depended on the phenology of site-scale resource amounts. Seed set of focal plants increased with resources of conspecific neighbours and with site-scale resources, notably with heterospecific resources of lower quality (less sugar per inflorescence). Floral resources are thus a common currency determining how multiple plant species interact via pollinators. These interactions may alter conditions for species coexistence in plant communities and cause community-level Allee effects that promote extinction cascades.
Die hier vorliegende Dissertation befasst sich mit der Synthese von Naturstoffen aus Xenorhabdus und Photorhabdus spp. Da 6,0 - 7,5% ihres Genoms Sekundärmetabolit Clustern zuzuordnen sind, gelten diese entomopathogenen Bakterien als vielversprechende Naturstoffproduzenten. Die Palette der von ihnen produzierten Naturstoffe reicht von Antibiotika über Insektizide bis hin zu potentiellen Zytostatika. Die im Rahmen dieser Arbeit synthetisierten und charakterisierten Substanzen lassen sich in vier Kategorien einteilen: kleine Sekundärmetabolite (Phurealipide), zyklische Makrolaktame (Xenotetrapeptide, GameXPeptide und Ambactin), zyklische Makrolaktone (Szentiamide, Xentrivalpeptide und Xenephematide) und methylierte lineare Peptide (Rhabdopeptide und Rhabdopeptid-ähnliche Moleküle).
In diesem Artikel wird am Beispiel des Fremdsprachenlernens der wissenschaftlich noch wenig bearbeitete Zusammenhang zwischen Identität und Lernen thematisiert. Annahme ist, dass trotz des bildungspolitischen Appells zum Lebenslangen Lernen das Lernen im Lebenslauf nicht kontinuierlich, sondern diskontinuierlich ist. Es wird die Frage gestellt, wie die Lernenden mit diesen Diskontinuitäten umgehen. Die Wahrnehmung, Beschreibung und Ordnung dieser Diskontinuitäten ist – so die These des Beitrags – abhängig vom Selbstbild als Lerner bzw. von dessen Identität. Drei Formen werden empirisch herausgearbeitet: die Identität als heroische(r) Lerner(in), die Identität als selbstverständliche(r) Lerner(in) und die Identität als potenzielle(r) Lerner(in). In allen drei Formen, die keineswegs ausschließend sind, sondern sich individuell im Lebenslauf abwechseln können und zugleich zeitbezogen unterschiedliche Verbindungen eingehen können, wird Kontinuität als lebenslanger Lerner her- bzw. dargestellt; und dies auch dann, wenn das Lernen diskontinuierlich verläuft.
[Nachruf] Lothar Schmidt
(2015)
Dieser Leitfaden ist im Rahmen des Projektes "IndUK – Individuelles Umwelthandeln und Klimaschutz – Ergebnisintegration und transdisziplinäre Verwertung von Erkenntnissen aus der SÖF-Forschung zu den sozialen Dimensionen von Klimaschutz und Klimawandel" entstanden. Das Projekt IndUK wurde vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im Förderschwerpunkt Sozial-ökologische Forschung gefördert.
The Liikanen Group proposes contingent convertible (CoCo) bonds as a potential mechanism to enhance financial stability in the banking industry. Especially life insurance companies could serve as CoCo bond holders as they are already the largest purchasers of bank bonds in Europe. We develop a stylized model with a direct financial connection between banking and insurance and study the effects of various types of bonds such as non-convertible bonds, write-down bonds and CoCos on banks' and insurers' risk situations. In addition, we compare insurers' capital requirements under the proposed Solvency II standard model as well as under an internal model that ex-ante anticipates additional risks due to possible conversion of the CoCo bond into bank shares. In order to check the robustness of our findings, we consider different CoCo designs (write-down factor, trigger value, holding time of bank shares) and compare the resulting capital requirements with those for holding non-convertible bonds. We identify situations in which insurers benefit from buying CoCo bonds due to lower capital requirements and higher coupon rates. Furthermore, our results highlight how the Solvency II standard model can mislead insurers in their CoCo investment decision due to economically irrational incentives.