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Die Arbeit mit Rechnungen bietet den Vorteil, dass es sich dabei fast immer um Originalquellen handelt. Rechnungen wurden üblicherweise nicht in Kompilationen aufgenommen oder nicht in Urkunden inseriert. Wenn sie abgeschrieben wurden, geschah das höchstens im Zuge des Abrechnungsprozesses und nicht, wie etwa bei Chroniken, um für ihre weitere Verbreitung zu sorgen. Unter den schriftlichen Quellen kommen die Rechnungen damit wohl der Definition eines Überrestes am nächsten: Sie wurden für die Mit-, nicht die Nachwelt erstellt. Das bringt allerdings den Nachteil mit sich, dass wir selten genau wissen, zu welchem Zweck eine Rechnung eigentlich verfertigt wurde. Keine Arenga klärt den Forscher über die Vorgeschichte und den Zusammenhang der Niederschrift auf. Erklärende Dokumente sind fast nie überliefert. Die Menschen, die Rechnungen erstellten und mit ihnen arbeiteten, lernten das durch und bei ihrer Arbeit, eventuell unter mündlicher Anleitung. ...
The planned Facility for Antiproton and Ion Research (FAIR) at GSI has to cope with a wide range of beam intensities in its high-energy beam transport systems and in the storage rings. To meet the requirements of a non-intercepting intensity measurement down to nA range, it is planned to install a number of Cryogenic Current Comparator (CCC) units at different locations in the FAIR beamlines. In this work, the first CCC system for intensity measurement of heavy ion beams, which was developed at GSI, was re-commissioned and upgraded to be used as a 'GSI - CCC prototype' for extensive optimization and development of an improved CCC for FAIR. After installation of a new SQUID sensor and related electronics, as well as implementation of improved data acquisition components, successful beam current measurements were performed at a SIS18 extraction line. The measured intensity values were compared with those of a Secondary Electron Monitor (SEM). Furthermore, the spill-structure of a slowly extracted beam was measured and analyzed, investigating its improvement due to bunching during the slow-extraction process. Due to the extreme sensitivity of the superconducting sensor, the determined intensity values as well as the adjustment of the system for optimal performance are strongly influenced by the numerous noise sources of the accelerators environment. For this reason, detailed studies of different effects caused by noise have been carried out, which are presented together with proposals to reduce them. Similarly, studies were performed to increase the dynamic range and overcome slew rate limitations, the results of which are illustrated and discussed as well. By combining the various optimizations and characterizations of the GSI CCC prototype with the experiences made during beam operation, criteria for a more efficient CCC System could be worked out, which are presented in this work. The details of this new design are worked out with respect to the corresponding boundary conditions at FAIR. Larger beam tube diameters, higher radiation resistivity and UHV requirements are of particular importance for the cryostat. At the same time these parameters affect the CCC superconducting magnetic shielding, which again has significant influence on the current resolution of the system. In order to investigate the influence of the geometry of the superconducting magnetic shield on different magnetic field components and to optimize the attenuation, FEM simulations have been performed. Based on the results of these calculations, modifications of the shield geometry for optimum damping behavior are proposed and discussed in the thesis.
This work proposes to employ the (bursty) GLO model from Bingmer et. al (2011) to model the occurrence of tropical cyclones. We develop a Bayesian framework to estimate the parameters of the model and, particularly, employ a Markov chain Monte Carlo algorithm. This also allows us to develop a forecasting framework for future events.
Moreover, we assess the default probability of an insurance company that is exposed to claims that occur according to a GLO process and show that the model is able to substantially improve actuarial risk management if events occur in oscillatory bursts.
Euro crash risk
(2015)
"Mehr Licht!", um die "Seele" der Natur zu erfassen – das verband die Impressionisten mit der vorangegangenen Künstlergeneration um Camille Corot. Claude Monet und seine Kollegen suchten die Wälder und Parks auf, um Licht, Atmosphäre und Farbigkeit in ihrer Malerei festzuhalten. Dabei reagierten sie eher intuitiv auf die in jener Zeit intensiv erforschten optischen Gesetzmäßigkeiten.
n this paper we compute the optimal tax and education policy transition in an economy where progressive taxes provide social insurance against idiosyncratic wage risk, but distort the education decision of households. Optimally chosen tertiary education subsidies mitigate these distortions. We highlight the importance of two different channels through which academic talent is transmitted across generations (persistence of innate ability vs. the impact of parental education) for the optimal design of these policies and model different forms of labor as imperfect substitutes, thereby generating general equilibrium feedback effects from policies to relative wages of skilled and unskilled workers. We show that subsidizing higher education has important redistributive benefits, by shrinking the college wage premium in general equilibrium. We also argue that a full characterization of the transition path is crucial for policy evaluation. We find that optimal education policies are always characterized by generous tuition subsidies, but the optimal degree of income tax progressivity depends crucially on whether transitional costs of policies are explicitly taken into account and how strongly the college premium responds to policy changes in general equilibrium.
Peter Oestmann unterscheidet in seiner Intervention drei Arten der Rechtsgeschichtsschreibung, die er Normen-, Wissenschafts- und Praxisgeschichte nennt. Als bekennender Vertreter der letzten Kategorie setzt er sich für deren Emanzipation von der rechtsdogmatischen "Normenkontrolle" ein. Er bezeichnet es als "unfair, wenn Vertreter der Normengeschichte erwarten, diejenigen, die sich mit der Rechtspraxis beschäftigen, müssten im gleichen Maße die Rechtsliteratur und normative Quellen in ihre Untersuchungen einbeziehen wie andere Rechtshistoriker auch" (8). Zugleich bricht er eine Lanze für die "erheblich unjuristischere" Rechtsgeschichte der Praxis (ebd.). Wir pflichten diesem Anliegen vorbehaltlos bei. Zugleich beobachten wir, dass Oestmanns Kritik an Grundlagen des rechtshistorischen Selbstverständnisses rührt, die zur Diskussion zu stellen im deutschsprachigen Raum erfahrungsgemäß schwer fällt. Auch bleibt Oestmann zu oft in den Kategorien des von ihm Kritisierten befangen. Unsere Replik setzt sich mit den historischen Ursachen dieses strukturellen Unbehagens in der Rechtsgeschichte auseinander.
The inhibitor of the nuclear factor-κB (IκB) kinase (IKK) complex is a key regulator of the canonical NF-κB signalling cascade and is crucial for fundamental cellular functions, including stress and immune responses. The majority of IKK complex functions are attributed to NF-κB activation; however, there is increasing evidence for NF-κB pathway-independent signalling. Here we combine quantitative mass spectrometry with random forest bioinformatics to dissect the TNF-α-IKKβ-induced phosphoproteome in MCF-7 breast cancer cells. In total, we identify over 20,000 phosphorylation sites, of which ∼1% are regulated up on TNF-α stimulation. We identify various potential novel IKKβ substrates including kinases and regulators of cellular trafficking. Moreover, we show that one of the candidates, AEG-1/MTDH/LYRIC, is directly phosphorylated by IKKβ on serine 298. We provide evidence that IKKβ-mediated AEG-1 phosphorylation is essential for IκBα degradation as well as NF-κB-dependent gene expression and cell proliferation, which correlate with cancer patient survival in vivo.
Dies ist der achte Artikel unseres Blogfokus „Salafismus in Deutschland“.
Die salafistische Propaganda kultiviert ein dichotomisches Weltbild, in dem den Muslimen die Rolle des kollektiven Opfers westlicher Expansionsgelüste zufällt. Die historischen Fakten, die dies untermauern sollen, werden jedoch arg strapaziert und sehr einseitig interpretiert. Die Realität ist sehr viel komplexer, als die salafistische Schwarz-Weiß-Malerei der Öffentlichkeit weismachen will...
Little attention so-far has been paid to the influence of chronobiology on the processes of nanoparticle uptake and transport into the brain, even though this transport appears to be chronobiologically controlled to a significant degree. Nanoparticles with specific surface properties enable the transport across the blood–brain barrier of many drugs that normally cannot cross this barrier. A clear dependence of the central antinociceptive (analgesic) effects of a nanoparticle-bound model drug, i.e., the hexapeptide dalargin, on the time of day was observable after intravenous injection in mice. In addition to the strongly enhanced antinociceptive effect due to the binding to the nanoparticles, the minima and maxima of the pain reaction with the nanoparticle-bound drug were shifted by almost half a day compared to the normal circadian nociception: The maximum in the pain reaction after i.v. injection of the nanoparticle-bound dalargin occurred during the later rest phase of the animals whereas the normal pain reaction and that of a dalargin solution was highest during the active phase of the mice in the night. This important shift could be caused by an enhanced endo- and exocytotic particulates transport activity of the brain capillary endothelial cells or within the brain during the rest phase.
Data-parallel programming is more important than ever since serial performance is stagnating. All mainstream computing architectures have been and are still enhancing their support for general purpose computing with explicitly data-parallel execution. For CPUs, data-parallel execution is implemented via SIMD instructions and registers. GPU hardware works very similar allowing very efficient parallel processing of wide data streams with a common instruction stream.
These advances in parallel hardware have not been accompanied by the necessary advances in established programming languages. Developers have thus not been enabled to explicitly state the data-parallelism inherent in their algorithms. Some approaches of GPU and CPU vendors have introduced new programming languages, language extensions, or dialects enabling explicit data-parallel programming. However, it is arguable whether the programming models introduced by these approaches deliver the best solution. In addition, some of these approaches have shortcomings from a hardware-specific focus of the language design. There are several programming problems for which the aforementioned language approaches are not expressive and flexible enough.
This thesis presents a solution tailored to the C++ programming language. The concepts and interfaces are presented specifically for C++ but as abstract as possible facilitating adoption by other programming languages as well. The approach builds upon the observation that C++ is very expressive in terms of types. Types communicate intention and semantics to developers as well as compilers. It allows developers to clearly state their intentions and allows compilers to optimize via explicitly defined semantics of the type system.
Since data-parallelism affects data structures and algorithms, it is not sufficient to enhance the language's expressivity in only one area. The definition of types whose operators express data-parallel execution automatically enhances the possibilities for building data structures. This thesis therefore defines low-level, but fully portable, arithmetic and mask types required to build a flexible and portable abstraction for data-parallel programming. On top of these, it presents higher-level abstractions such as fixed-width vectors and masks, abstractions for interfacing with containers of scalar types, and an approach for automated vectorization of structured types.
The Vc library is an implementation of these types. I developed the Vc library for researching data-parallel types and as a solution for explicitly data-parallel programming. This thesis discusses a few example applications using the Vc library showing the real-world relevance of the library. The Vc types enable parallelization of search algorithms and data structures in a way unique to this solution. It shows the importance of using the type system for expressing data-parallelism. Vc has also become an important building block in the high energy physics community. Their reliance on Vc shows that the library and its interfaces were developed to production quality.
Zu Beginn dieser Arbeit stand die Vermutung, dass die Klangsprache von Arnold Schönbergs Werk Pierrot lunaire stark durch Albert Girauds gleichnamigen, von Otto Erich Hartleben ins Deutsche übertragenen Gedichtzyklus beeinflusst worden ist.
Um genauer herauszuarbeiten, wie ein Gedichtzyklus die Klangsprache eines Komponisten beeinflussen kann, wurde zuerst Girauds Originaltext mithilfe der symbolistischen Ästhetik sowie der ästhetischen Kategorien des Capriccio und der Groteske analysiert. In einem zweiten Schritt wurde - mithilfe von Walter Benjamins Überlegungen zur Aufgabe des Übersetzers - Otto Erich Hartlebens Übertragung von Girauds Zyklus untersucht. Im Laufe dieser jeweiligen Analysen kristallisierte sich die Rolle des Ephemeren sowohl in der Gestaltung des Originaltextes als auch innerhalb des Vorgangs der Übersetzung heraus.
Das Wirken des Ephemeren im Kunstwerk wurde mithilfe von Theodor W. Adornos Ästhetische Theorie genauer dargestellt und mündete in der Hauptfrage der vorliegenden Untersuchung: Wie gestaltet das Ephemere den Pierrot lunaire bei Albert Giraud, Otto Erich Hartleben und Arnold Schönberg? In Bezug auf Schönbergs Werk wurden dabei in erster Linie der Sprechgesang, die Wechselwirkung von Instrumentation und Klangfarbe sowie einzelne Elemente der Klangsprache behandelt.
Dies ist der vierte Artikel unseres Blogfokus zu Flucht und Migration. Seit einigen Jahren ist ein Anstieg von Feldforschungsprojekten in den Sozialwissenschaften in Deutschland zu verzeichnen. Doch wie finden solche Projekte statt? Werden Flüchtlinge zu reinen Gegenständen der Untersuchungen oder können sie in der Forschung involviert werden?
Viele auf allgemeinen Graphen NP-schwere Probleme (z.B. Hamiltonkreis, k-Färbbarkeit) sind auf Bäumen einfach effizient zu lösen. Baumzerlegungen, Zerlegungen von Graphen in kleine Teilgraphen entlang von Bäumen, erlauben, dies zu effizienten Algorithmen auf baumähnlichen Graphen zu verallgemeinern. Die Baumähnlichkeit wird dabei durch die Baumweite abgebildet: Je kleiner die Baumweite, desto baumähnlicher der Graph.
Die Bedeutung der Baumzerlegungen wurde seit ihrer Verwendung in einer Reihe von 23 Veröffentlichungen von Robertson und Seymour zur Graphminorentheorie allgemein erkannt. Das Hauptresultat der Reihe war der Beweis des Graphminorensatzes, der aussagt, dass die Minorenrelation auf den Graphen Wohlquasiordnung ist. Baumzerlegungen wurden in verschiedenen Bereichen angewandt. So bei probabilistischen Netzen, in der Biologie, bei kombinatorischen Problemen und im Übersetzerbau. Außerdem gibt es algorithmische Metatheoreme, die zeigen, dass sie für weite Problemklassen nützlich sind. Baumzerlegungen sind in dieser Arbeit von zentraler Bedeutung. Die mittels Baumzerlegungen erzielten Erfolge auf baumähnlichen Graphen motivieren Versuche, diese auf größere Graphklassen zu verallgemeinern. Ein erfolgreicher Ansatz beruht auf irrelevanten Knoten und reduziert damit die Probleme auf der größeren Graphklasse auf Probleme auf einer Graphklasse kleiner Baumweite: Wenn der Eingabegraph zu einem Problem kleine Baumweite hat, wird das Problem mittels Baumzerlegungen gelöst. Andernfalls gibt es einen irrelevanten Knoten, so dass das Problem genau dann eine Lösung auf dem ursprünglichen Graphen hat, wenn es auch im Graphen ohne diesen irrelevanten Knoten eine Lösung hat. Es werden solange irrelevante Knoten gefunden und entfernt, bis ein Graph kleiner Baumweite verbleibt.
Ein wichtiges Hilfsmittel zum Finden irrelevanter Knoten ist der Gitterminorensatz: Nach diesem Satz enthalten Graphen großer Baumweite auch große Gitter als Minoren. Die Gitter Baumweite-Dualität ist auch in der Bidimensionalitätstheorie, einem weiteren erfolgreichen Ansatz, um auf größeren Graphklassen, als nur denen kleiner Baumweite, Probleme effizient zu lösen, von zentraler Bedeutung.
This work deals with so-called wh-determination. The notion of D-linking (Discourse-linking) is used to uncover and explain properties of constructions involving wh-determiners. The central claim is that there are two types of wh-determination: Token-whs and Kind-whs. These two forms of wh-determination trigger different syntactic effects. Three structural triggers for the syntactic effects exhibited by D-linked wh-phrases (DWH) are discussed. DWH are argued to be instances of Token-whs since triggers for the syntactic effects of D-linking are identical to the once for the token-reading of a wh-phrase.
In chapter 2, which-phrases are shown to be canonical DWH with a special syntax labelled DL-S(yntax). The five most prominent and frequent DL-S effects are the absence of superiority-effects with DWH, the ability of DWH to be extracted out of weak islands, the fact that DWH licence resumptive elements, the obviation of WCO effects by DWH, and the possibility for DWH to stay in-situ. The syntax of Token-whs and Kind-whs are compared. It is demonstrated that regardless of the actual form of the wh-determiner, there are only these two types of wh-determination. These data support the idea that the DL-S effects observable with DWH are triggered by structural properties of the wh-determiners heading DWH.
In chapter 3, it is demonstrated that although presuppositions projected by the Nominal Restrictor are important for triggering DL-I(nterpretation), they do not directly influence DL-S. The ambiguity of Amount-whs is also examined and the conclusion reached is that there are two #P projections: A NumP and a CardP. The dissertation proceeds with the structurally represented notions of definiteness and specificity and examines how these can help capturing the wh-determiner typology proposed. The idea that D-linking can be explained by recourse to topicality is discussed in detail. Empirical evidence is provided for the existence of wh-topics in general and for the claim that many DWH can be construed as wh-topics.
In chapter 4, the general pattern on which wh-pronouns are built are examined, and it is argued that the results bear directly on the topic of this thesis since wh-determiners are universally derived from pronouns. Wh-pronouns are diachronically built out of an element indicating the function of the proform (wh-morpheme), and an element denoting the range of the proform (Range Restrictor). Among other things, it is argued that the wh-morpheme does not mark interrogativity, leading to the adoption of a version of Q-theory. It is also briefly discussed whether the results are compatible with the hypothesis that wh-determiner phrases are Small Clauses. One claim is that all wh-pronouns are fossilized interrogative sentences, lending further support to the parallelism between sentential and nominal structures. It is then argued that Morphological Restrictors can be subdivided into Formal Features and Functional Nouns (and that elements which can become Functional Nouns are taken from the pool of Basic Ontological Categories). The question answered is how these elements synchronically contribute to the meaning of the wh-determiners. After examining the role of the Nominal Restrictor to the syntax of wh-determiners, the thesis continues investigating how Nominal Restrictor are related to Functional Nouns. Finally, the discussion expands to the structural correlates for DL-S effects. It is demonstrated how the results can formally be applied to wh-split constructions in order to explain differences between empty categories. Then, the results of the section on partitivity support the idea that the occurrences of most of the DL-S effects seem to strongly depend on the presence of a second nominal constituent in the structure of wh-phrases. This second nominal can be either a Functional Noun inside the wh-item used as wh-pronoun or an overt second noun as in wh-partitive phrases.
The contribution of this thesis to linguistic theorizing is not a full-fledged technical analysis of every single DL-S effect, but rather the systemisation proposed. Although a lot of terminology is introduced, the outcome of this proliferation of terms is a sharper picture of the intricate relations between the constituents of the wh-items used as wh-determiners and the Nominal Restrictor. Another main conclusion is that the concept of D-linking is not a basic notion. It is comprised of four components (of which DL-Syntax and Morphological-DL have been scrutinized in this thesis). This assumption explains why DWH do not constitute a homogeneous class. The gradual character of D-linking (i.e. the fact that certain wh-determiner constructions show only a subset of DL-S effects even if they are headed by what could faithfully be classified as a/the Token-wh determiner of the respective language) is argued to be related to the fact that the Token-reading itself can have several triggers.
Mit Blick auf die gescheiterten Verhandlungen mit Griechenland, argumentiert Jan Krahnen im vorliegenden Policy Beitrag, dass eine zielführende Reformagenda nur von der gewählten Regierung Griechenlands formuliert werden kann. Die Euro-Staaten müssten Griechenland für die Zeitdauer einer Restrukturierungszeit eine Grundsicherung zusagen. Die EU-Staaten fordert Krahnen dazu auf, aus der Griechenlandkrise die notwendigen Konsequenzen zu ziehen. Auch die Eurozone brauche eine effektive Reformagenda. Die Verschuldungsdynamik innerhalb der Währungsunion, deren Auswüchse am Beispiel Griechenlands besonders deutlich werden, könne bei fehlendem guten Willen nur durch eine politische Union und eine in sie eingebettete Fiskalunion aufgelöst werden. Krahnen argumentiert, dass ein Weiterverhandeln über Restrukturierungsauflagen aus der derzeitigen verfahrenen Situation nicht herausführen wird. Entscheidend sei, ein mehr oder weniger umfassendes Paket zu schnüren, das Elemente eines teilweisen internationalen Haftungsverbunds mit Elementen eines partiellen nationalen Souveränitätsverzichts verbindet.
In light of the failed negotiations with Greece, Jan Krahnen argues that an effective reform agenda for Greece can only be designed by the elected government. Fundamental reforms will take time to take full effect and euro area member states will, in the meantime, have to offer Greece a basic level of economic security.
Krahnen demands that policy makers and the professional public involved view the Greek crisis as an opportunity to take the next necessary steps to formulate a reform agenda for the European Monetary Union. A community of supranational and non-party researchers and intellectuals could take the initiative and in a structured process develop a trustworthy and realistic concept that drafts the next big step towards a political union of Europe, including elements of a fiscal union.
Plasma fibronectin is a circulating protein that facilitates phagocytosis by connecting bacteria to immune cells. A fibronectin isoform, which includes a sequence of 90 AA called extra-domain B (EDB), is synthesized de novo at the messenger RNA (mRNA) level in immune cells, but the reason for its expression remains elusive. We detected an 80-fold increase in EDB-containing fibronectin in the cerebrospinal fluid of patients with bacterial meningitis that was most pronounced in staphylococcal infections. A role for this isoform in phagocytosis was further suggested by enhanced EDB fibronectin release after internalization of Staphylococcus aureus in vitro. Using transgenic mouse models, we established that immune cell production of fibronectin contributes to phagocytosis, more so than circulating plasma fibronectin, and that accentuated release of EDB-containing fibronectin by immune cells improved phagocytosis. In line with this, administration of EDB fibronectin enhanced in vitro phagocytosis to a larger extent than plasma fibronectin. This enhancement was mediated by αvβ3 integrin as shown using inhibitors or cells from β3 integrin knockout mice. Thus, we identified both a novel function for EDB fibronectin in augmenting phagocytosis over circulating plasma fibronectin, as well as the mediating receptor. Our data also establish for the first time, a direct role for β3 integrin in bacterial phagocytosis in mammals.
We set up and solve a rich life-cycle model of household decisions involving consumption of both perishable goods and housing services, stochastic and unspanned labor income, stochastic house prices, home renting and owning, stock investments, and portfolio constraints. The model features habit formation for housing consumption, which leads to optimal decisions closer in line with empirical observations. Our model can explain (i) that stock investments are low or zero for many young agents and then gradually increasing over life, (ii) that the housing expenditure share is age- and wealth-dependent, (iii) that perishable consumption is more sensitive to wealth and income shocks than housing consumption, and (iv) that non-housing consumption is hump-shaped over life.
Background: Cardiovascular magnetic resonance (CMR) offers quantification of phasic atrial functions based on volumetric assessment and more recently, on CMR feature tracking (CMR-FT) quantitative strain and strain rate (SR) deformation imaging. Inter-study reproducibility is a key requirement for longitudinal studies but has not been defined for CMR-based quantification of left atrial (LA) and right atrial (RA) dynamics.
Methods: Long-axis 2- and 4-chamber cine images were acquired at 9:00 (Exam A), 9:30 (Exam B) and 14:00 (Exam C) in 16 healthy volunteers. LA and RA reservoir, conduit and contractile booster pump functions were quantified by volumetric indexes as derived from fractional volume changes and by strain and SR as derived from CMR-FT. Exam A and B were compared to assess the inter-study reproducibility. Morning and afternoon scans were compared to address possible diurnal variation of atrial function.
Results: Inter-study reproducibility was within acceptable limits for all LA and RA volumetric, strain and SR parameters. Inter-study reproducibility was better for volumetric indexes and strain than for SR parameters and better for LA than for RA dynamics. For the LA, reservoir function showed the best reproducibility (intraclass correlation coefficient (ICC) 0.94–0.97, coefficient of variation (CoV) 4.5–8.2 %), followed by conduit (ICC 0.78–0.97, CoV 8.2–18.5 %) and booster pump function (ICC 0.71–0.95, CoV 18.3–22.7). Similarly, for the RA, reproducibility was best for reservoir function (ICC 0.76–0.96, CoV 7.5–24.0 %) followed by conduit (ICC 0.67–0.91, CoV 13.9–35.9) and booster pump function (ICC 0.73–0.90, CoV 19.4–32.3). Atrial dynamics were not measurably affected by diurnal variation between morning and afternoon scans.
Conclusions: Inter-study reproducibility for CMR-based derivation of LA and RA functions is acceptable using either volumetric, strain or SR parameters with LA function showing higher reproducibility than RA function assessment. Amongst the different functional components, reservoir function is most reproducibly assessed by either technique followed by conduit and booster pump function, which needs to be considered in future longitudinal research studies.
Osteosarcomas are aggressive bone tumours with a high degree of genetic heterogeneity, which has historically complicated driver gene discovery. Here we sequence exomes of 31 tumours and decipher their evolutionary landscape by inferring clonality of the individual mutation events. Exome findings are interpreted in the context of mutation and SNP array data from a replication set of 92 tumours. We identify 14 genes as the main drivers, of which some were formerly unknown in the context of osteosarcoma. None of the drivers is clearly responsible for the majority of tumours and even TP53 mutations are frequently mapped into subclones. However, >80% of osteosarcomas exhibit a specific combination of single-base substitutions, LOH, or large-scale genome instability signatures characteristic of BRCA1/2-deficient tumours. Our findings imply that multiple oncogenic pathways drive chromosomal instability during osteosarcoma evolution and result in the acquisition of BRCA-like traits, which could be therapeutically exploited.
Device-related infections in recipients of left ventricular assist devices (LVAD) have been recognized as a major source of morbidity and mortality. They require a high level of diagnostic effort as part of the overall burden resulting from infectious complications in LVAD recipients. We present a multi-allergic patient who was treated for persistent sterile intrathoracic abscess formation and pericardial empyema following minimally invasive LVAD implantation including use of a sheet of e-polytetrafluoroethylene (ePTFE) membrane to restore pericardial integrity. Sterile abscess formation and pericardial empyema recurred after surgical removal until the ePTFE membrane was removed, suggesting that in disposed patients, ePTFE may be related to sterile abscess formation or sterile empyema.
Leben braucht Licht und den täglichen Wechsel von Licht und Dunkel. Das gilt auch für den Menschen. Licht dient unserer Orientierung – nicht nur im Raum, sondern auch in der Zeit. Der Tag-Nacht-Wechsel ist der wichtigste Umweltreiz für die Taktung unserer Inneren Uhr. Zu wenig Licht am Tag und zu viel Licht in der Nacht kann sie aus dem Takt bringen und zu Schlafstörungen und Depressionen führen.
Data supporting the role of the non-glycosylated isoform of MIC26 in determining cristae morphology
(2015)
Membrane architecture is crucially important for mitochondrial function and integrity. The MICOS complex is located at crista junctions and determines cristae membrane morphology and the formation of crista junctions. Here we provide data of the bona fide MICOS subunit MIC26 for determining cristae morphology. MiRNA-mediated downregulation of MIC26 results in higher protein levels of MIC27 and in lower levels of Mic10. Using a miRNA-resistant form to MIC26 we show that this effect is specific to MIC26. Our data further demonstrate that depletion of MIC26 primarily affects the level of the 22 kDa mitochondrial isoform of MIC26 but not the amount of the secreted 55 kDa isoform of MIC26. Depletion of MIC27, however, increases secretion of the latter isoform. Overexpression of a myc-tagged version of MIC26 resulted in altered cristae morphology with swollen and partly vesicular cristae-structures.
Die vorliegende Dissertation mit dem Titel: Ecophysiological monitoring of Oaks in Central Europe, introduced in the framework of proactive climate change mitigation beschäftigt sich mit der Anwendung zerstörungsfreier, radiometrischer Methoden zur Bestimmung von Pigment- und Stickstoffkonzentrationen und der photosynthetischen Funktionalität in Blättern von heimischen und gebietsfremden Eichen und ihre Beeinflussung durch Trocken-, Hitze- und Kältestress.
Die Eichenarten Quercus robur L. (Stieleiche), Q. pubescens Willd. (Flaumeiche), Q. frainetto Ten. (Ungarische Eiche), Q. ilex L. (immergrüne Steineiche) und Q. rubra L. (amerikanische Roteiche) wurden im Frühjahr 2011 auf einer Versuchsfläche im Frankfurter Stadtwald gepflanzt, um ihre Nutzung als potentielle Waldbäume in einem sich ändernden Klima zu untersuchen. Über eine Dauer von zwei Jahren wurden diese Arten mit einem hohen Maß an blattspezifischer Merkmalsvariabilität beobachtet und beprobt. Ziel war es, die interspezifischen Unterschiede und die jahreszeitliche Dynamik von morphologischen und chemischen Blattmerkmalen sowie die Beeinflussung der radiometrischen Bestimmung des Chlorophyllgehaltes (und damit assoziierten Komponenten wie z.B. Blattstickstoffgehalt und Karotinoiden) und der photosynthetischen Funktionalität durch klimatische Umweltbelastungen in Eichen zu untersuchen. Die Analyse der Blattproben zielte neben der Bestimmung der Beziehung zwischen absoluten und optisch ermittelten Pigmentgehalten auf die Ermittlung des Einflusses der Blattstruktur auf die Lichttransmission im roten und infrarotem Bereich des Elektromagnetischen Spektrums ab, sowie auf die artspezifische Korrelation von Blattstickstoff zu Blattchlorophyll zu dessen indirekte Quantifizierung. Des Weiteren wurden Versuche zur Trocken- und Hitzestressanpassung durchgeführt, um eine potentiell artspezifische Stressantwort, sowie eine mögliche Beeinflussung der aufgenommenen radiometrischen Messwerte zu ermitteln. Ein zusätzliches Monitoringprogramm im Winter 2012/2013 mit einer Dauer von sechs Monaten ermöglichte die Überprüfung der Anpassungsfähigkeit der immergrünen Steineiche (Q. ilex) an mitteleuropäische Winterbedingungen und die Veränderung der photosynthetischen Funktionalität unter Kältestress. Messungen im Zusammenhang mit der praktischen Anwendbarkeit der zerstörungsfreien, optischen Methode und zur Bereitstellung von Referenzdaten für zukünftige Evaluierungen komplementieren die Untersuchungen.
Signifikante, artspezifische Unterschiede wurden in den blattmorphologischen Schlüsselmerkmalen in den Quercus-Arten ermittelt. Die artspezifischen Unterschiede in den morphologischen Blattmerkmalen beeinflussten auf signifikante Weise die Beziehung zwischen absoluten, massebasierten Pigment- und Stickstoffgehalten und deren radiometrischen Bestimmung. Wurden die Pigmentgehalte hingegen auf die Blattfläche bezogen und die Stickstoffgehalte mittels des Verhältnisses von Blattfläche zu Trockenmasse korrigiert, zeichnete sich eine Beziehung zwischen absoluten und optisch ermittelten Werten ab, der jegliche jahreszeitliche oder artspezifisch morphologische Variabilität fehlte und die somit für alle Quercus-taxa anwendbar ist. Koeffizienten für die Berechnung von flächenbezogenen Gehalten von Gesamtchlorophyll, Chl a, Chl b und Carotinoiden für die jeweiligen Quercus-taxa, wie auch für ein artübergreifendes Modell wurden ermittelt, um die Bestimmung dieser Gehalte während aller Entwicklungsstufen zu ermöglich. Aus der jahreszeitlichen Entwicklung der Pigmentgehalte konnten drei deutliche Phasen abgeleitet werden: Die Phase der Blattentwicklung im Frühling, einer Plateauphase mit geringen Veränderungen (“core vegetation time”) und die Phase des Pigmentabbaus während der Herbstlaubfärbung. Die Übergänge zwischen diesen Phasen variierten zum Teil erheblich zwischen einzelnen Individuen einer Art sowie zwischen den Arten, was Unterschiede in der potentiellen, jährlichen Kohlenstoffaufnahme nach sich zieht. Stressbedingungen, wie Hitze- Kälte- oder Trockenstress, können zu Veränderung von Fluoreszenzparametern ohne gleichzeitige Änderung des Pigmentgehaltes führen, wie auch die indirekte Bestimmung von mit Chl assoziierten Komponenten (Carotinoide, Chl a, Chl b) mittels optischer Bestimmung (durch die Veränderungen von Pigmentverhältnissen) beeinflussen.
Im Rahmen des Forschungsprojektes konnten, Modelle zur Berechnung von Blattpigmenten und Blattstickstoff aus optischem Messdaten, Veränderungen der photosynthetischen Funktionalität, sowie Referenzdaten für die zukünftig nutzbaren Eichenarten hinsichtlich artspezifischer und jahreszeitlicher Variabilität unter mitteleuropäischen Umweltbedingungen ermittelt werden, die eine Nutzung und Einordnung von zerstörungsfreien, optischen Messwerten zur Ermittlung von Vitalitätsunterschieden in Eichen ermöglichen.
"Die Flüchtlinge", "die Rassisten" und "Wir" – zu den Ambivalenzen im aktuellen Flüchtlingsdiskurs
(2015)
Dies ist der dritte Artikel unseres Blogfokus zu Flucht und Migration. Die vehemente Verurteilung der verbalen und gewaltvollen Übergriffe auf Geflüchtete, die zivilgesellschaftliche Solidarität, mit der Geflüchtete an Bahnhöfen, in Vereinen und Nachbarschaften Willkommen geheißen werden, die kleinen und großen Gesten privater Flüchtlingshilfe – all dies sind wichtige Signale gegen rassistische Hetze und Abschreckungspolitik. Der Flüchtlingshilfediskurs bleibt dennoch ambivalent und lässt sich aktuell an mindestens drei Fragen diskutieren: Wann verfehlen Positionierungen ‚gegen Rechts‘ das Ziel, rassistische Verhältnisse in der Gesellschaft aufzubrechen? Wann läuft das private Engagement im Flüchtlingsbereich Gefahr, politisches Handeln zu ersetzen? Und welche Schwierigkeiten gehen mit der Konjunktur des ‚Helfer-Wirs‘ einher? Eine Gratwanderung.
This report was written by the organizers of the workshop "Accounting for Combat-Related Killings," which took place at the Goethe University Frankfurt in July 2014. Scholars from Israel, the United Kingdom, the United States,, Canada, and Germany came together to present and discuss case studies on the discourse practices involved in accounting for combat-related killings in different national and transnational contexts. Intending to reflect on the methodological skills needed to analyze newly available process data, the workshop brought together scholars using different methodological approaches (here mainly ethnomethodology and critical discourse analysis). In regard to the global trend towards increasing numbers of so called permanent, asymmetric, small, and permanent wars, the report turns to concepts, methods, and empirical findings that foster understandings of the difficulties war generates at social, cultural and political levels as well as the manner in which these predicaments are negotiated, denied, or deflected. The report summarizes the workshop by presenting the papers in a specific order, beginning with accounting in combat, followed by tribunals of accounting, and finally the sedimentation of accounting in cultural representations.
Thrombopoietin (Thpo) signals via its receptor Mpl and regulates megakaryopoiesis, hematopoietic stem cell (HSC) maintenance and post-transplant expansion. Mpl expression is tightly controlled and deregulation of Thpo/Mpl-signaling is linked to hematological disorders. Here, we constructed an intracellular-truncated, signaling-deficient Mpl protein which is presented on the cell surface (dnMpl). The transplantation of bone marrow cells retrovirally transduced to express dnMpl into wildtype mice induced thrombocytopenia, and a progressive loss of HSC. The aplastic BM allowed the engraftment of a second BM transplant without further conditioning. Functional analysis of the truncated Mpl in vitro and in vivo demonstrated no internalization after Thpo binding and the inhibition of Thpo/Mpl-signaling in wildtype cells due to dominant-negative (dn) effects by receptor competition with wildtype Mpl for Thpo binding. Intracellular inhibition of Mpl could be excluded as the major mechanism by the use of a constitutive-dimerized dnMpl. To further elucidate the molecular changes induced by Thpo/Mpl-inhibition on the HSC-enriched cell population in the BM, we performed gene expression analysis of Lin-Sca1+cKit+ (LSK) cells isolated from mice transplanted with dnMpl transduced BM cells. The gene expression profile supported the exhaustion of HSC due to increased cell cycle progression and identified new and known downstream effectors of Thpo/Mpl-signaling in HSC (namely TIE2, ESAM1 and EPCR detected on the HSC-enriched LSK cell population). We further compared gene expression profiles in LSK cells of dnMpl mice with human CD34+ cells of aplastic anemia patients and identified similar deregulations of important stemness genes in both cell populations. In summary, we established a novel way of Thpo/Mpl inhibition in the adult mouse and performed in depth analysis of the phenotype including gene expression profiling.
Translation elongation factor Tuf of Acinetobacter baumannii is a plasminogen-binding protein
(2015)
Acinetobacter baumannii is an important nosocomial pathogen, causing a variety of opportunistic infections of the skin, soft tissues and wounds, urinary tract infections, secondary meningitis, pneumonia and bacteremia. Over 63% of A. baumannii infections occurring in the United States are caused by multidrug resistant isolates, and pan-resistant isolates have begun to emerge that are resistant to all clinically relevant antibiotics. The complement system represents the first line of defense against invading pathogens. However, many A. baumannii isolates, especially those causing severe bacteremia are resistant to complement-mediated killing, though the underlying mechanisms remain poorly understood. Here we show for the first time that A. baumannii binds host-derived plasminogen and we identify the translation elongation factor Tuf as a moonlighting plasminogen-binding protein that is exposed on the outer surface of A. baumannii. Binding of plasminogen to Tuf is at least partly dependent on lysine residues and ionic interactions. Plasminogen, once bound to Tuf can be converted to active plasmin and proteolytically degrade fibrinogen as well as the key complement component C3b. Thus, Tuf acts as a multifunctional protein that may contribute to virulence of A. baumannii by aiding in dissemination and evasion of the complement system.
In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals die Interaktion von A. baumannii mit humanem Plasminogen untersucht. Mit dem Translations-Elongationsfaktor TufAb, dem äußeren Membranprotein OmpW sowie dem Lipoprotein p41 konnten insgesamt drei Plasminogen-bindende Proteine von A. baumannii identifiziert werden. Außerdem wurde ein grundlegender Beitrag zur funktionellen Charakterisierung von TufAb sowie p41 von A. baumannii erbracht.
Es konnte nachgewiesen werden, dass gereinigtes TufAb humanes Plasminogen bindet und diese Interaktion teilweise durch Lysin-Reste vermittelt und von der Ionenstärke beeinflusst ist. An TufAb-gebundenes Plasminogen war für den Plasminogen-Aktivator u-PA zugänglich und konnte zu Plasmin aktiviert werden, welches das chromogene Substrat S-2251, das physiologische Substrat Fibrinogen und die zentrale Komplementkomponente C3b proteolytisch spaltete. Schließlich konnte TufAb als „Moonlighting“-Protein auf der Zelloberfläche von A. baumannii identifiziert werden.
Für das Lipoprotein p41 konnte ebenfalls gezeigt werden, dass dieses an Plasminogen bindet. Die Bindung von Plasminogen an p41 erfolgte ebenfalls über Lysin-Reste, zeigte sich allerdings von der Ionenstärke unbeeinflusst. Im Fall von p41 konnte mit Hilfe von C-terminal verkürzten p41-Konstrukten gezeigt werden, dass C-terminale Lysin-Reste an der Bindung von Plasminogen beteiligt sind. Weitere Versuche mit p41-Proteinen, bei welchen vier C-terminale Lysin-Reste durch Alanin-Reste substituiert wurden, ergaben, dass die beiden Lysin-Reste K368 und K369 essentiell für die Bindung von Plasminogen an p41 sind. Zudem konnte gezeigt werden, dass sowohl Kringle-Domäne 1 als auch Kringle-Domäne 4 von Plasminogen bei der Interaktion mit p41 involviert sind. An p41 gebundenes Plasminogen ließ sich durch u-PA zu Plasmin aktivieren, welches Fibrinogen sowie die zentrale Komplementkomponente C3b degradierte. p41 ist außerdem in der Lage, die Komplementkomponenten C3, C3b und C5 zu binden und den alternativen Weg zu inhibieren. Zudem ergaben Untersuchungen im Rahmen dieser Arbeit erste Hinweise darauf, dass zumindest die Plasminogen-bindende Region auf der Zelloberfläche von A. baumannii lokalisiert ist.
Die Inaktivierung des p41-kodierenden Gens führte zu einer signifikanten Abnahme im Überleben von A. baumannii-Zellen in der Gegenwart von NHS. Zudem zeigte die Mutante Δp41 einen Defekt in der Plasmin-abhängigen Transmigration durch einen Endothelzell-Monolayer. Beide Versuche untermauern die physiologische Relevanz für die Interaktion von A. baumannii mit Plasminogen.
Background: Curcuminoids (curcumin, demethoxycurcumin, bis-demethoxycurcumin) are lipophilic polyphenols thought to be effective in the prevention and treatment of neurodegenerative disorders, of which mitochondrial dysfunction is a prominent feature. In particular, older people may thus benefit from increasing their curcuminoid intake. However until now, it is not investigated if there exist age differences in the bioavailability of curcuminoids and therefore, it is unclear if curcumin doses have to be adjusted to age. Thus, we explored if the tissue concentrations and biological activities of curcuminoids are affected by age.
Methods: We investigated age-differences in the bioavailability and tissue distribution of curcuminoids and mitochondrial function in 3- and 18-months old mice fed a control diet or identical diets fortified with 500 or 2000 mg curcuminoids/kg for 3 weeks. Therefore, we measured curcuminoid concentrations in plasma, liver, kidney, and brain, basal and stress-induced levels of adenosine triphosphate (ATP) and mitochondrial membrane potential (MMP) in dissociated brain cells and citrate synthase activity of isolated mitochondria.
Results: Plasma but not liver and kidney curcuminoid concentrations were significantly higher in older mice. Age did not affect ATP concentrations and MMP in dissociated brain cells. After damaging cells with nitrosative stress, dissociated brain cells from old mice had a higher MMP than cells from young animals and were therefore more resistant. Furthermore, this effect was enhanced by curcumin.
Conclusion: Our data suggest that age may affect plasma concentrations, but not the tissue distribution of curcuminoids in mice, but has little impact on mitochondrial function in brain cells.
An increasing body of evidences from preclinical as well as epidemiological and clinical studies suggest a potential beneficial role of dietary intake of omega-3 fatty acids for cognitive functioning. In this narrative review, we will summarize and discuss recent findings from epidemiological, interventional and experimental studies linking dietary consumption of omega-3 fatty acids to cognitive function in healthy adults. Furthermore, affective disorders and schizophrenia (SZ) are characterized by cognitive dysfunction encompassing several domains. Cognitive dysfunction is closely related to impaired functioning and quality of life across these conditions. Therefore, the current review focues on the potential influence of omega-3 fatty acids on cognition in SZ and affective disorders. In sum, current data predominantly from mechanistic models and animal studies suggest that adjunctive omega-3 fatty acid supplementation could lead to improved cognitive functioning in SZ and affective disorders. However, besides its translational promise, evidence for clinical benefits in humans has been mixed. Notwithstanding evidences indicate that adjunctive omega-3 fatty acids may have benefit for affective symptoms in both unipolar and bipolar depression, to date no randomized controlled trial had evaluated omega-3 as cognitive enhancer for mood disorders, while a single published controlled trial suggested no therapeutic benefit for cognitive improvement in SZ. Considering the pleiotropic mechanisms of action of omega-3 fatty acids, the design of well-designed controlled trials of omega-3 supplementation as a novel, domain-specific, target for cognitive impairment in SZ and affective disorders is warranted.
The current Review article provides a narrative review about the neurobiological underpinnings and treatment of treatment resistant late-life depression (TRLLD). The manuscript focuses on therapeutic targets of late-life depression, which include pharmacological, psychological, biophysical and exercise treatment approaches. Therefore, we summarize available evidences on that kind of therapies for patients suffering from late-life depression. The search for evidences of therapeutic options of late-life depression were done using searching websites as “pubmed”, and using the searching terms “depression”, “late-life depression”, “treatment”, “biophysical therapy”, “exercise therapy”, “pharmacological therapy” and “psychological therapy”. To the end, we summarize and discuss current data, providing some directions for further research.
Treatment recommendations for elderly depressive patients favour a multimodal approach, containing psychological, pharmacological and secondary biophysical therapeutic options. Particularly, a combination of psychotherapy and antidepressant medication reflects the best therapeutic option. However, mostly accepted and used is the pharmacological treatment although evidence suggests that the drug therapy is not as effective as it is in younger depressive patients. Further studies employing larger samples and longer follow-up periods are necessary and may focus on comparability of study designs and involve novel approaches to establish the validity and reliability of multimodal treatment programs.
Introduction: In this article three research questions are addressed: (1) Is there an association between socioeconomic status (SES) and patient-reported outcomes in a cohort of multimorbid patients? (2) Does the association vary according to SES indicator used (income, education, occupational position)? (3) Can the association between SES and patient-reported outcomes (self-rated health, health-related quality of life and functional status) be (partly) explained by burden of disease?
Methods: Analyses are based on the MultiCare Cohort Study, a German multicentre, prospective, observational cohort study of multimorbid patients from general practice. We analysed baseline data and data from the first follow-up after 15 months (N = 2,729). To assess burden of disease we used the patients’ morbidity data from standardized general practitioner (GP) interviews based on a list of 46 groups of chronic conditions including the GP’s severity rating of each chronic condition ranging from marginal to very severe.
Results: In the cross-sectional analyses SES was significantly associated with the patient-reported outcomes at baseline. Associations with income were more consistent and stronger than with education and occupational position. Associations were partly explained (17% to 44%) by burden of disease. In the longitudinal analyses only income (but not education and occupational position) was significantly related to the patient-reported outcomes at follow-up. Associations between income and the outcomes were reduced by 18% to 27% after adjustment for burden of disease.
Conclusions: Results indicate social inequalities in self-rated health, functional status and health related quality of life among older multimorbid patients. As associations with education and occupational position were inconsistent, these inequalities were mainly due to income. Inequalities were partly explained by burden of disease. However, even among patients with a similar disease burden, those with a low income were worse off in terms of the three patient-reported outcomes under study.
Die aktuelle Debatte um Pornographie stellt sich andere Fragen als in den kämpferischen 70er Jahren. In den interdisziplinären Beiträgen des Sammelbandes wird Pornographie als kulturelles Artefakt behandelt, als Begriff, der in Diskurse über Sexualität und Moderne, über Identität und Jugend verwoben ist. Die Autor_innen arbeiten mit empirisch-sozialwissenschaftlichen Methoden Fragen nach dem Nutzer_innenverhalten von Onlinepornographie und jugendlichem Pornokonsum auf, bieten theoriegeleitete Zugänge zur Unbestimmbarkeit von Pornographie, zu ihrer notwendigen Einbettung in andere gesellschaftliche Kontexte sowie künstlerische Interventionen zu ihrem emanzipatorischen Potential. Die Beiträge bieten einen gelungenen Einblick in den aktuellen Stand der Debatte dieses noch jungen Feldes.
Im Rahmen dieser Dissertation wurden drei bakterielle Enzyme, die Metallo-β-Lactamasen NDM-1 (New Delhi Metallo-β-Lactamase 1), VIM-1 (Verona-Integron Encoded Metallo-β-Lactamase 1) und IMP-7 (Imipenemase 7), sowie ein humanes Enzym, die sEH-Phosphatase, behandelt.
Das Auftreten multiresistenter Bakterien ist eine alarmierende Entwicklung. Dabei ist das vermehrte Erscheinen von Metallo-β-Lactamasen (MBLs) in Gramnegativen Bakterien zu beobachten, die von Inhibitoren anderer β-Lactamasen unbeeinflusst bleiben. MBLs sind Enzyme, die β-Lactam-Antibiotika hydrolysieren und somit unwirksam machen. β-Lactam-Antibiotika hemmen die Zellwandsynthese von Bakterien und haben keinen Einfluss auf menschliche Zellen. Daher sind sie für den Menschen sehr gut verträglich und werden oft eingesetzt. Gerade diese häufige Verwendung und der Fehleinsatz führen vermehrt zur Resistenzbildung. Suche nach neuen Wirkstoffen zur Behandlung von Pathogenen mit Resistenz ist von äußerster Dringlichkeit, da die Resistenzen sich in kürzester Zeit über den kompletten Planeten verbreiten.
NDM-1, VIM-1 und IMP-5 wurden in E.coli überexprimiert und aufgereinigt, um die rekombinanten Enzyme zu erhalten. Damit wurde zunächst ein Fluoreszenz-Intensitäts-Assay entwickelt, um die Wirksamkeit möglicher Inhibitoren zu quantifizieren. Als Testsubstanzen wurden elf zugelassene Wirkstoffe gewählt, die eine Thiol-Gruppe enthalten, da bekannt ist, das Thiole Zink-abhängige Proteine inhibieren. Weiterhin wurden Thermal Shift Assays durchgeführt, um zwischen Liganden, die durch Bindung an die MBL inhibieren, und Liganden, die nur dadurch inhibieren, dass sie der Bindetasche das nötige Zink entziehen, unterscheiden zu können. Substanzen, die Inhibition im Assay zeigten und keine Zink-Chelatoren waren, wurden weiterhin auf Aktivität in bakteriellen Zellen untersucht. Dafür wurden pathogenene Stämme aus Patienten sowie mit den Resistenzplasmiden transfizierte Laborstämme einem Test auf Antibiotikaempfindlichkeit unterzogen. Die Wirksamkeit von Imipenem sollte in Kombination mit den Testsubstanzen wieder hergestellt werden. Insgesamt wurden vier Substanzen mit nicht-antiinfektiösen Indikationen gefunden, die MBLs im niedrig-mikromolaren Bereich inhibieren und die Wirksamkeit von Imipenem in Bakterien partiell wieder herstellen.
In einem zweiten Ansatz wurden Fragmente mittels Docking ausgewählt und ebenfalls im Fluoreszenz-basierten Assay getestet. Die Bestätigung der Bindung erfolgte in diesem Fall mit STD-NMR und die Bestimmung der Dissoziationskonstante des besten Fragments mittels Messung der Chemical Shift Perturbation im NMR. In diesem Projekt wurde leider kein pan-Inhibitor für alle MBLs gefunden, allerdings ein Fragment mit hoher Bindeeffizienz zur NDM-1.
Die lösliche Epoxid-Hydrolase (englisch: soluble Epoxid Hydolase, sEH) katalysiert die Umsetzung von Epoxyeicosatriensäuren (EETs), Lipidmediatoren mit entzündungshemmenden und kardiovaskulär-protektiven Eigenschaften, zu Dihydroxyeicosatriensäuren (DHETs). Diese Reaktion ist ein Bestandteil der Arachidonsäurekaskade. Das Enzym besteht aus zwei Domänen mit unterschiedlichen katalytischen Funktionen, einerseits der viel erforschten Cterminalen Epoxid-Hydrolase-Domäne, aber auch der N-terminalen Domäne, die eine Phosphatase-Eigenschaft zeigt. Die N-terminale Domäne katalysiert die Hydrolyse von Phosphat-Monoestern, Isoprenoid- sowie Lipid-Phosphaten. Die biologische Funktion dieser Domäne ist nicht aufgeklärt, und die Phosphatase Aktivität wird von typischen Phosphatase-Inhibitoren nicht beeinflusst. Daher ist es von Interesse, einen Inhibitor zu entwickeln.
Zunächst wurde ein Aktivitätsassay mit einem fluorogenen Substrat entwickelt und dieser in verschiedene Formate überführt, um in unterschiedlichen Größen testen zu können. Im 96well Format wurden mögliche Inhibitoren getestet, die mittels Docking ausgesucht wurden. Allerdings wurden nur Inhibitoren mit IC50s über 100 μM gefunden oder Inhibitoren, die Sulfonsäure-Strukturen aufweisen. Im 384well Format wurde, in Kollaboration mit dem European ScreeningPort Hamburg, ein High-Throughput Screening von ca. 17000 Substanzen durchgeführt. So wurde Oxaprozin gefunden, ein Inhibitor, der strukturelle Ähnlichkeit zu bereits bekannten Inhibitoren zeigt.
We present in this paper spectral and spatial characteristics of terahertz emission from standard dipole antenna structures used as emitters depending on the substrate material. All antenna structures were lithographically fabricated on low-temperature (LT) grown, few-micrometers-thick gallium arsenide (GaAs) layers. To investigate the effect of the substrate material on the radiation pattern of terahertz beams, either semi-insulating gallium arsenide or high-resistivity silicon substrate wafers have been used. As detector a standard 40 µm long dipole antenna on a semi-insulating GaAs substrate with a low-temperature grown gallium arsenide layer on it has been employed; this configuration allows for broadband detection and is still efficient enough for the characterization purpose. Strong dependence of the radiation pattern on the substrate used for the terahertz source is demonstrated. The measured patterns and differences between the two cases of substrates are well explained by means of classical diffraction.
Previous research on working memory (WM) in children with poor mathematical skills has yielded heterogeneous results, possibly due to inconsistent consideration of the IQ-achievement discrepancy and additional reading and spelling difficulties. To examine the impact of both, the WM of 68 average-achieving and 68 low-achieving third-graders in mathematics was assessed. Preliminary analyses showed that poor mathematical skills were associated with poor WM. Afterwards, children with isolated mathematical difficulties were separated from those with additional reading and spelling difficulties. Half of each group fulfilled the IQ-achievement discrepancy, resulting in a 2 (additional reading and spelling difficulties: yes/no) by 2 (IQ-achievement discrepancy: yes/no) factorial design. Analyses revealed that not fulfilling the IQ achievement discrepancy was associated with poor visual WM, whereas additional reading and spelling difficulties were associated with poor central executive functioning in children fulfilling the IQ-achievement discrepancy. Therefore, WM in children with poor mathematical skills differs according to the IQ-achievement discrepancy and additional reading and spelling difficulties.
Im Zuge der (wieder) zunehmenden Aufmerksamkeit verschiedenster IB-Theorien für postkoloniale Problemlagen hat unter ‚nördlichen‘ IB-Forschern das Interesse an Dialog und Auseinandersetzung mit den IB-Communities des ‚globalen Südens‘ zugenommen. Dieser Beitrag will Möglichkeiten und Hindernisse dieses Dialogs für den Fall der südamerikanischen IB-Communities aufzeigen. Es soll gewissermaßen eine ‚Bedienungsanleitung‘ erstellt werden, um dem interessierten Außenseiter das Verständnis der Interessenlagen, theoretischen Präferenzen und der konkreten Arbeitssituationen südamerikanischer IB-Forscher zu erleichtern. Dies geschieht selbstredend unter Betonung der Unvollständigkeit der Beschreibung sowie der Perspektivenabhängigkeit des Beobachters.
Die bisher nicht lückenlos aufgeklärte, vermutlich aber Gruppen der organisierten Kriminalität zuzurechnende Ermordung von über 40 Lehramtsstudenten in der südmexikanischen Kleinstadt Ayotzinapa Ende 2014 hat ebenso wie die seit dem Abschuss eines Militärhubschraubers im Mai 2015 eskalierende Gewalt im westlichen Bundesstaat Jalisco wieder einmal schmerzlich in Erinnerung gerufen, dass in Mexiko bereits seit fast neun Jahren ein blutiger Gewaltkonflikt im Gange ist, der angesichts der wirtschaftlichen Erfolge des „Aztec tiger“ teils fast schon vergessen schien.
Future FAIR experiments have to deal with very high input rates, large track multiplicities, make full event reconstruction and selection on-line on a large dedicated computer farm equipped with heterogeneous many-core CPU/GPU compute nodes. To develop efficient and fast algorithms, which are optimized for parallel computations, is a challenge for the groups of experts dealing with the HPC computing. Here we present and discuss the status and perspectives of the data reconstruction and physics analysis software of one of the future FAIR experiments, namely, the CBM experiment.