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This is the eleventh article in our series on refugees. I came to Frankfurt four months ago. Before that, I had lived in Trentino, Italy, for 14 years. But with the European economic crisis, everything has become difficult; I finally lost my job and decided to go to Germany to give it a new try. Everybody knows that in Germany there are much better chances to get work because the economy doesn’t have such big problems like in Italy, Greece and Spain...
G protein coupled receptors (GPCRs) constitute the largest family of cell-surface receptors in mammals and are key players in signal transduction. By responding to a plethora of extracellular stimuli ranging from photons to amines to fatty acids to peptides and proteins, these receptors trigger intracellular signalling cascades and regulate a variety of cellular responses. Approximately 800 genes in humans encode GPCRs which are classified according to sequence conservation into rhodopsin-like, glutamate, adhesion, frizzled/taste2 and secretin receptors. GPCRs share a seven transmembrane domain fold undergoing a conformational change upon ligand binding which is translated to the intracellular surface of the receptor thereby allowing a heterotrimeric G protein to couple. Heterotrimeric G proteins consist of a Ga, Gb and Gg subunit and dissociate into their Ga and Gbg entities upon activation by a GPCR. Subsequently, distinct signalling cascades are triggered by each G protein protomer.
Membrane proteins and GPCRs in particular, are highly important targets in drug design and development as currently approximately 60% of all marketed drugs target membrane proteins. Although these classes of proteins are of high therapeutic interest, our understanding of their mechanism of action and structure remains limited. The first structure of a human GPCR was determined in 2007 and required the development of protein engineering and innovative crystallisation techniques. Since then, approximately 130 GPCR structures of less than 40 individual receptors have been determined providing insights into the structural arrangement of the transmembrane helices, ligand binding pockets and G protein interactions. Combined with spectroscopic methods, these studies allowed a more detailed understanding of the molecular aspects of GPCR activation and signalling. Despite the tremendous advances in GPCR structural biology, certain aspects of GPCR function still remain poorly understood. Due to their size and inherent flexibility, the interaction of protein and peptide ligands with their receptors remains a challenging aspect in the structural characterisation of GPCRs. Moreover, structural information on subtype selectivity of peptide ligands continues to be scarce. To contribute functional and structural information on the molecular mechanisms of peptide interactions with GPCRs, this thesis focused on characterising receptors from the chemoattractant cluster using radioligand binding assays as well as NMR spectroscopy.
The chemoattractant cluster mainly groups the kinin, angiotensin, anaphylatoxin chemotactic complement and apelin receptors according to conserved residues in their ligand binding cavities. All receptors in this cluster bind to peptide ligands deriving from high molecular weight protein precursors upon proteolytic processing. Comparable to the conserved binding pocket of the chemoattractant receptors, the peptide ligands display a certain sequence conservation although they differ strongly in size. The largest ligands used in this thesis are the anaphylatoxins complement 3a and 5a, comprising 77 or 74 residues, respectively. Due to their size and complex fold involving three intramolecular disulphide bonds, solid phase synthesis is impossible, which prompted us to develop a modified cell-free expression system to produce these ligands in tritiated form for subsequent functional characterisation of the complement receptors. To demonstrate the versatility of the developed system, it was applied to another disulphidebond containing peptide ligand, the 21 amino acid endothelin-1. We describe a reliable and multifaceted tool to generate custom labelled peptide ligands for the structural and functional characterisation of GPCRs. The system allows the production of custom radioligands, peptides labelled for NMR studies or with fluorescent amino acids.
Apart from the modulation of GPCR activity by orthosteric ligands, GPCR signalling has long been described to be regulated by allosteric ligands including peptides, small molecules and ions. In this thesis, the influence of sodium ions on the activity state of the chemoattractant cluster receptors and in particular on the apelin, bradykinin 2 and angiotensin II type 1 receptors was examined. In recent high resolution crystal structures an allosteric sodium ion pocket beneath the orthosteric ligand binding cavity was identified and residues contributing to the coordination of sodium ions are conserved throughout the chemoattractant cluster receptors. This allosteric sodium ion coordinated within the transmembrane domain bundle has been described to negatively influence the affinity of agonists but not of antagonists. It was found that sodium ions have distinct influences on the affinity state as well as the available number of binding sites of the chemoattractant receptors. In case of the apelin and bradykinin 2 receptors, sodium ions drastically reduced the number of available binding sites whereas the affinity of peptide ligands to the bradykinin 2 receptors remained constant and the ligand binding affinities to the apelin receptor were completely abolished. In contrast, the angiotensin II type 1 receptor affinity state towards the endogenous peptide ligand angiotensin II is highly dependent on the presence of sodium ions, whereas binding of the synthetic peptide antagonist Sar1-Ile8-angiotensin II remained unaffected by the sodium ion concentration. As differential effects irrespective of the efficacy class but dependent on the amino acid composition of the applied ligands are observed, it can be concluded that electrostatic interactions between charged residues of the peptide ligands and amino acids on the extracellular surface of the receptors are influenced by sodium ions thereby adding another layer of complexity on GPCR signalling.
To elucidate the structure-function relationship of ligand selectivity between the kinin receptors, the structure of desArg10-kallidin (DAK) bound to the bradykinin 1 receptor was determined using solid state NMR (SSNMR) in the course of this thesis. The kinin peptides DAK and bradykinin bind with high affinity and high selectivity to either the bradykinin 1 or bradykinin 2 receptor, respectively. The binding pockets of the receptors are highly conserved and the two peptide ligands only differ in one amino acid at their N- and C-termini whereas the remaining eight amino acids are fully conserved. DAK adopts a U-shaped structure when bound to the bradykinin 1 receptor which resembles a horse shoe-like conformation. Using 2D TEDOR spectroscopy it could furthermore be demonstrated that positively charged residues at the N-terminal part of the peptide engage in ionic interactions with negatively charged amino acids on the extracellular surface of the bradykinin 1 receptor. In contrast, bradykinin displays a distinct b-turn at the C-terminus and an S-shaped conformation of the N-terminal segment when bound to the bradykinin 2 receptor. By using SSNMR to study the binding mode of DAK on the bradykinin 1 receptor we could determine that subtype selectivity between the kinin receptors is conferred by distinct conformational restraints within the peptide ligands and by the formation of specific ionic interaction between charged residues on the peptide and receptor, respectively.
In brief, this thesis contributes structural and functional data on the binding mechanisms and binding mode of different peptide-ligand GPCRs helping to understand subtype selectivity and allosteric modulation of the chemoattractant cluster receptors. In addition, a versatile cell-free expression system was developed that allows the custom synthesis of isotopically labelled peptides containing disulphide bonds for the functional characterisation of GPCRs.
Under certain conditions, secondary organic aerosol (SOA) particles can exist in the atmosphere in an amorphous solid or semi-solid state. To determine their relevance to processes such as ice nucleation or chemistry occurring within particles requires knowledge of the temperature and relative humidity (RH) range for SOA to exist in these states. In the CLOUD experiment at CERN, we deployed a new in-situ optical method to detect the viscosity of α-pinene SOA particles and measured their transition from the amorphous viscous to liquid state. The method is based on the depolarising properties of laboratory-produced non-spherical SOA particles and their transformation to non-depolarising spherical liquid particles during deliquescence. We found that particles formed and grown in the chamber developed an asymmetric shape through coagulation. A transition to spherical shape was observed as the RH was increased to between 35 % at −10 ◦C and 80 % at −38 ◦C, confirming previous calculations of the viscosity transition conditions. Consequently, α-pinene SOA particles exist in a viscous state over a wide range of ambient conditions, including the cirrus region of the free troposphere. This has implications for the physical, chemical and ice-nucleation properties of SOA and SOA-coated particles in the atmosphere.
In vivo long-term monitoring of circulating tumor cells fluctuation during medical interventions
(2015)
The goal of this research was to study the long-term impact of medical interventions on circulating tumor cell (CTC) dynamics. We have explored whether tumor compression, punch biopsy or tumor resection cause dissemination of CTCs into peripheral blood circulation using in vivo fluorescent flow cytometry and breast cancer-bearing mouse model inoculated with MDA-MB-231-Luc2-GFP cells in the mammary gland. Two weeks after tumor inoculation, three groups of mice were the subject of the following interventions: (1) tumor compression for 15 minutes using 400 g weight to approximate the pressure during mammography; (2) punch biopsy; or (3) surgery. The CTC dynamics were determined before, during and six weeks after these interventions. An additional group of tumor-bearing mice was used as control and did not receive an intervention. The CTC dynamics in all mice were monitored weekly for eight weeks after tumor inoculation. We determined that tumor compression did not significantly affect CTC dynamics, either during the procedure itself (P = 0.28), or during the 6-week follow-up. In the punch biopsy group, we observed a significant increase in CTC immediately after the biopsy (P = 0.02), and the rate stayed elevated up to six weeks after the procedure in comparison to the tumor control group. The CTCs in the group of mice that received a tumor resection disappeared immediately after the surgery (P = 0.03). However, CTC recurrence in small numbers was detected during six weeks after the surgery. In the future, to prevent these side effects of medical interventions, the defined dynamics of intervention-induced CTCs may be used as a basis for initiation of aggressive anti-CTC therapy at time-points of increasing CTC number.
Effiziente kryptographische Algorithmen sind ein wichtiger Grundstein für viele neue Anwendungen, wie zum Beispiel das Internet der Dinge (IoT) oder kontaktlose Zahlungssysteme. Daher ist es wichtig, dass neue Algorithmen mit verbesserten Sicherheitseigenschaften und speziellen Leistungseigenschaften entwickelt und analysiert werden. Ein Beispiel ist der aktuelle Trend zu leichtgewichtigen Algorithmen. Diese Entwicklungen erleichtern die Implementierung neuartiger Systeme und ermöglichen auch einen Schutz von bestehenden Systemen durch eine Anpassung auf den neuesten Stand der Technik. Neben der kryptologischen Analyse, ist die Bewertung von Implementierungs-Aspekten sehr wichtig, damit eine realistische Einschätzung der erzielbaren Leistung möglich ist.
Daher müssen für jeden neuen Algorithmus unterschiedliche Software- und Hardwarearchitekturen evaluiert werden. Die systematische Bewertung von Software-Implementierungen für unterschiedliche Hardware-Architekturen hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht, zum Beispiel durch den SHA-3 Wettbewerb. Im Vergleich dazu ist die Evaluation für Hardware-Plattformen wie z.B. FPGAs weiterhin sehr zeitaufwendig und fehleranfällig. Dies liegt an vielen Faktoren, z.B. an den mannigfaltigen Möglichkeiten der verschiedenen Zieltechnologien. Ein möglicher Verbesserungsansatz besteht darin, die Bewertung mit einem abstrakteren Ansatz zu beginnen, um interessante Architekturen und Implementierungen anhand von theoretischen Eigenschaften auszuwählen.
Der erste Hauptbeitrag dieser Arbeit ist die Entwicklung einer abstrakten Bewertungsmethodik, die auf einem theoretischen Modell von getakteten Schaltungen basiert. Das Modell verbessert das Verständnis von Grundeigenschaften dieser Schaltungen und erleichtert auch die abstrakte Modellierung von Architekturen für einen spezifischen Algorithmus. Wenn mehrere verschiedene Architekturen für den gleichen Algorithmus ausgewertet werden, ist es auch möglich zu bestimmen, ob ein Algorithmus gut skaliert. Beispielsweise können Auswirkungen einer Verkleinerung des Datenpfades auf die Größe des Speicherverbrauchs analysiert werden. Basierend auf der entwickelten Methodik können wichtige Eigenschaften, wie der Speicherbedarf, die Anzahl an Taktzyklen oder die Pipeline-Tiefe systematisch bewertet werden. Damit kann eine grobe Schätzung für die Effektivtät einer Architektur abgeleitet werden.
Die Performance-Abschätzung wird auch durch ein theoretisches Konzept der Optimalität der Anzahl an Taktzyklen untermauert. Optimal in diesem Sinne ist eine Architektur, wenn sie verzögerungsfrei ist, d.h. keine Wartezyklen benötigt. Durch die Betrachtung von Datenabhängigkeiten zwischen den einzelnen Runden kann eine minimale und maximale Anzahl an Taktzyklen ermittelt werden. Eine Verletzung dieser Grenzen würde bedeuten, dass die Berechnung der Runden-Funktion nicht alle Ausgangs-Bits produziert hat, wenn diese für die nächste Runde benötigt werden und somit würden Wartezyklen entstehen.
Der zweite Beitrag der Dissertation nutzt die Analysemethodik für mehrere Hash-Funktion. Es werden sechs Hash-Funktionen bewertet: BLAKE, Grøstl, Keccak, JH, Skein und Photon. Die ersten fünf Hash-Funktionen sind die Finalisten des SHA-3 Wettbewerb. Die SHA-3 Finalisten haben eine hohe Sicherheit als oberstes Design-Ziel und nur in zweiter Linie eine hohe Performance. Im Gegensatz dazu wurde Photon für leichtgewichtige Anwendungen konzipiert, z.B. RFID-Tags. Dazu wurde auch die Sicherheit von Photon reduziert. Für jeden Algorithmus wird eine oder mehrere mögliche Organisationensformen des Speichers entwickelt. Als nächstes wird die Anzahl von Taktzyklen auf der Grundlage der Speicherorganisation ermittelt. Das generelle Ziel dabei ist die Entwicklung von Architekturen mit einer optimalen Anzahl von Taktzyklen. Die Diskussion konzentriert sich als nächstes auf verschiedene Möglichkeiten die Runden-Funktion optimal umzusetzen. Das Ergebnis der Evaluierung umfasst mindestens die Schätzung der minimalen Speicheranforderung, die analysierte Pipeline-Tiefe und den theoretischen Durchsatz für lange Nachrichten mit einer festgelegten Taktfrequenz. Diese Ergebnisse lassen eine Einschätzung über die mögliche Leistung der jeweiligen Architekturen zu.
Der dritte Beitrag der Arbeit besteht aus mehreren Implementierungs-Ergebnissen. Zunächst werden Ergebnisse für die SHA-3 Finalisten BLAKE, Grøstl, JH, Keccak und Skein gezeigt. Von den fünf Algorithmen haben alle außer Skein eine relativ hohe Performanz, während Skein abgeschlagen ist. Eine weitere Untersuchung konzentriert sich auf kleinere Implementierungen des SHA-3 Siegers Keccak. Dazu gehören auch nicht standardisierte Varianten mit einem kleineren Zustand. Diese kleineren Versionen werden mit ersten FPGA-Ergebnissen für die Photon Hash-Funktion verglichen. Eine wesentliche Erkenntnis davon ist, dass Keccak auch für FPGA-Anwendungen mit beschränktem Ressourcen-Bedarf prinzipiell sehr wettbewerbsfähig ist.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden grundlegende Eigenschaften von GEM-Verstärkungsstrukturen untersucht. Dies waren der Einfluss des Alignmenteffektes auf die Reproduzierbarkeit von Messungen, die Elektronenextraktionseffizienz von GEMs im allgemeinen und die Auswirkungen von Druckschwankungen auf die Gasverstärkung. Weiterhin wurden verschiedene vierlagige GEM-Verstärkungssysteme mit einer MP-GEM an erster Stelle in Hinblick auf Ionenrückfluss und Energieauflösung untersucht.
Der Alignmenteffekt ist noch nicht vollkommen verstanden und verlangt weitere Untersuchungen. Was aber definitiv gesagt werden kann ist, dass das Drehen der GEMs um 90° die Reproduzierbarkeit der Messergebnisse sicherstellt.
Die unterschiedlichen Elektronenextraktionseffizienzen der verschiedenen GEM-Typen sind noch unverstanden. Auch wenn die grundsätzliche Zunahme der Extraktion mit zunehmenden Transferfeld verständlich ist, so bleibt vor allem das Verhalten einer LP-GEM in diesem Kontext bis jetzt unerklärlich.
Die Versuche mit einer MP-GEM an erster Stelle einer vierlagigen Verstärkungsstruktur haben sich als keine Verbesserung im Vergleich zu den S-Konfigurationen herausgestellt. Auch wenn manche gefundenen Einstellungen die Kriterien von einem IBF von weniger als 1 % und einem σ(55Fe) von weniger als 12 % gleichzeitig erfüllen, liegen diese Messpunkte so knapp an den definierten Grenzen, dass sie nicht für den Betrieb in der Spurendriftkammer von ALICE geeignet sind. Eine Erkenntnis, die trotzdem gewonnen werden konnte, ist, dass sich das Verhalten von verschiedenen Konfigurationen verstehen lässt. So ist die beste untersuchte Konfiguration die MP-LP-LP-S-Konfiguration gewesen, danach folgte die MP-S-LP-S und als schlechteste hat die MP-S-LP-SP-Konfiguration abgeschnitten. Dies ist genau die gleiche Reihenfolge, wie sie auch bei den S-Konfigurationen auftritt: S-LP-LP-S, dann S-S-LP-S und danach S-S-LP-SP. Ein wichtiger Schritt in einem guten Kompromiss zwischen Ionenrückfluss und σ(55Fe), scheinen zwei LP-GEMs an zweiter und dritter Stelle zu sein und weniger der Lochabstand der letzten GEM.
Die Druckabhängigkeit der Gasverstärkung hat einen großen Einfluss auf die Verstärkung und damit auf die Reproduzierbarkeit von Messungen. Bei einem Höhenunterschied von ca. 400 m ergibt sich eine Änderung der Verstärkung von ca. 35 %. Zusätzlich wird dieser Effekt von lokalen Wetterbedingungen überlagert. Der Einfluss des Luftdruckes kann jedoch mit dem Fit in Abbildung 43 berücksichtigt und damit herausgerechnet werden
In seinem unlängst erschienenen Buch „Citizen Science“ untersucht der Wissenschaftstheoretiker Peter Finke die Rolle von Laiinnen und Laien für die Wissenschaft. Sein Anliegen ist es, ihre Bedeutung für den Erkenntnisfortschritt wie auch für ein praxisbezogenes bürgerschaftliches Engagement darzulegen. Aus zahlreichen Blickwinkeln variiert Finke den Grundgedanken einer Kontinuität des Handelns von Laiinnen und Laien zu dem von Fachwissenschaftlerinnen und Fachwissenschaftlern, die durch die institutionalisierten Erscheinungsformen der Wissenschaft verschleiert wird. Demgegenüber sollen im vorliegenden Beitrag Aspekte der Diskontinuität hervorgehoben werden, die es zu berücksichtigen gilt, gerade wenn man von der Wichtigkeit einer Etablierung und Förderung von „Citizen Science“ überzeugt ist.
Rolf van Dick und Holger Horz haben in ihrem UniReport-Essay »Bestmögliche Bildung und Ausbildung für alle« gefordert und die Kritik von Hans Peter Klein und Julian Nida-Rümelin am aktuellen Akademisierungswahn scharf zurückgewiesen. Nida-Rümelin und Klein antworten nun im Gespräch gemeinsam auf die zentralen Thesen von van Dick und Horz.
Im Projekt galt es zu untersuchen, (1) wie Führungskräfte in der Altenhilfe durch eine Fortbildung wirksame Impulse hin zu einer stärkeren Mitarbeiterorientierung erhalten können und (2) welche Fortbildungssettings dafür geeignet sind. Es wurden hierfür berufsbegleitende Fortbildungen für Führungskräfte aus stationären Einrichtungen und aus ambulanten Diensten entwickelt und erprobt...
Mesenchymal stem/stromal cells (MSCs) feature promising potential for cellular therapies, yet significant progress in development of MSC therapeutics and assays is hampered because of remarkable MSC heterogeneity in vivo and in vitro. This heterogeneity poses challenges for standardization of MSC characterization and potency assays as well as for MSC study comparability and manufacturing. This review discusses promising marker combinations for prospective MSC subpopulation enrichment and expansion, and reflects MSC phenotype changes due to environment and age. In order to address animal modelling in MSC biology, comparison of mouse and human MSC markers highlights current common ground of MSCs between species.