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Hintergrund: Die COVID-19-Pandemie hat Auswirkungen auf Stress und Wohlbefinden von Pflegenden. Angst vor Infektionen, fehlende Schutzausrüstung und mangelnde Expertise in der Pflege dieser Patient_innen wurden als Gründe für Burnout beschrieben. xFragestellung: Untersucht wird der Einfluss des arbeitsbezogenen Kohärenzgefühls sowie der wahrgenommenen organisationalen Unterstützung auf das Burnoutlevel und die Absicht, den Arbeitsplatz zu wechseln. Methode: Im Dezember 2020 und Januar 2021 wurden Beschäftigte von 81 Krankenhäusern in Hessen, Deutschland online befragt. Der Fragebogen umfasste die Instrumente BAT (Burnout-Assessment-Tool), Work-SoC (arbeitsbezogenes Kohärenzgefühl), POS-s (wahrgenommene organisatorische Unterstützung - Kurzfassung) sowie literaturbasierte Items. Ergebnisse: Von 595 Pflegenden wiesen 47,6% ein moderates oder hohes Burnoutlevel auf; 20,7% wollen den Arbeitsplatz nach der Pandemie wechseln. Je höher der Work-SoC (β = -0,467; p < 0,001) und je höher der POS-s (β = -0,178; p < 0,001), desto niedriger ist das Burnoutlevel. Schulungsangebote wurden von 24,7% der Pflegenden als positiver Faktor genannt. Sie vermissten Achtsamkeits- und Resilienztraining, Angebote zur Kinderbetreuung und zu gesundheitsbezogenen Themen. 55,1% stimmten nicht zu, dass der Arbeitgeber alles unternimmt sie zu unterstützen. Schlussfolgerungen: Unabhängig von der Pandemie ist eine salutogene Führung erforderlich, die sich „moralischen Verletzungen“ der Beschäftigten durch implizite Rationierung annimmt und die gesundheitsbezogene Unterstützung fördert.
Neural signatures of temporal anticipation in human cortex represent event probability density
(2024)
Temporal prediction is a fundamental function of neural systems. Recent advances suggest that humans anticipate future events by calculating probability density functions, rather than hazard rates. However, direct neural evidence for this mechanism is lacking. We recorded neural activity using magnetoencephalography as participants anticipated auditory and visual events distributed in time. We show that temporal anticipation, measured as reaction times, approximates the event probability density function, but not hazard rate. Temporal anticipation manifests as spatiotemporally patterned activity in three anatomically and functionally distinct parieto-temporal and sensorimotor cortical areas. In both audition and vision, each of these areas revealed a marked neural signature of anticipation: Prior to sensory cues, activity in a specific frequency band of neural oscillations, spanning alpha and beta ranges, encodes the event probability density function. Strikingly, these neural signals predicted reaction times to imminent sensory cues. These results show that supra-modal representations of probability density across cortex underlie the anticipation of future events.
Background: Aortic aneurysms are a frequent pathology responsible for a significant proportion of deaths in developed societies. Vascular smooth muscle cells (SMCs) are central elements in aneurysm development, but little is known as to mechanisms safekeeping normal gene expression profiles in these cells.T-Box transcription 18 (TBX18) is a transcription factor of the large T-box family of transcription factors and is robustly expressed in the SMCs of the vascular wall.
However, the role of TBX18 in SMCs and in context of vascular disease remains elusive. Therefore, this study will address to assess the gene expression networks regulated by TBX18 in vascular smooth muscle cells in homeostasis and disease progression.
Methods: To determine the role of Tbx18 in aneurysm formation, we used transgenic mouse strains to promote ablation of Tbx18 in SMCs from early embryogenesis or in adulthood, the latter in presence or absence of a Marfancausing mutation. An ultrasound and histological time course was complemented with mechanistic analyses at the transcriptome and translatome levels. To enable detection of direct TBX18 targets, ChIP-seq was performed in primary human aortic SMCs. Potential involvement of TBX18 modulation in human aneurysm progression was assessed via transcriptomic analyses in a cohort of aneurysms and ruptured aneurysms. Results: Early ablation of TBX18 resulted in severe aortic malformations and lethality, whereas adult ablation resulted in milder phenotypes. However, when adult ablation was combined with a Marfan-causing mutation, it promoted exacerbated degradation of aortic ultrastructure and aortic root dilation. Transcriptomics and translatomics analyses revealed early gene expression alterations taking place in aneurysm-predisposed aortae, which included downregulation of genes involved in muscle contraction and upregulation of immediate early genes encoding critical transcription factors involved in assembling a cellular response to external stimuli.
ChIP-seq revealed genome-wide patterns of TBX18 binding in aortic SMCs, showing that TBX18 directly targets multiple of the genes misexpressedin mutant aortae.
TBX18 expression was downregulated in human aneurysms and the degree of downregulation correlated with the severity of the lesion.
Conclusions: These results show that transcriptional control by TBX18 in aortic SMCs is indispensable for normal aortic development, but also necessary to prevent gene expression programs associated with adverse remodeling in the adult aorta.
These findings improve our understanding of the functioning of this transcription factor and of molecular mechanisms underlying aneurysm development.
Hintergrund: In der allgemeinmedizinischen Forschung in Deutschland haben sich in den letzten Jahren zunehmend partizipative Forschungsansätze etabliert. Bei dieser Art der Forschung werden die Sichtweisen und das Erfahrungswissen relevanter Interessensgruppen, sogenannte Stakeholder, die bisher oftmals nur Forschungsobjekt waren, aktiv in den Forschungsprozess eingebunden. Im Bereich der Allgemeinmedizin sind neben hausärztlichen Praxisteams (Hausärzt:innen, Medizinische Fachangestellte, weitere Professionen) insbesondere Patient:innen sowie Bürger:innen relevante Stakeholder, durch deren aktive Beteiligung die Relevanz und Machbarkeit von Forschungsprojekten gesteigert werden kann.
Zielsetzung: Mit dieser erfahrungsbasierten Handreichung sollen Wissenschaftler:innen zur aktiven Beteiligung von Stakeholdern an Forschung ermutigt und der Einsatz partizipativer Forschungsansätze weiter gefördert werden. Dabei legt diese Handreichung den Fokus bewusst auf die Besonderheiten allgemeinmedizinischer Forschung und der in diesem Kontext relevanten Stakeholder. Die Handreichung soll Hilfestellungen geben, wie ein Einstieg gelingen kann und was es bei der Planung und Umsetzung von Beteiligungsaktivitäten mit Patient:innen, Bürger:innen, Hausärzt:innen und Medizinischen Fachangestellten zu berücksichtigen gilt.
Methode: Die Eckpunkte für diese Handreichung wurden im Rahmen eines Forschungssymposiums der Initiative Deutscher Forschungspraxennetze DESAM-ForNet erarbeitet, das im April 2024 in Frankfurt am Main stattfand. Bei dem Forschungssymposium kamen 35 Wissenschaftler:innen, Studienassistent:innen und weitere interessierte Mitarbeitende aus allgemeinmedizinischen Forschungspraxennetzen und anderen Institutionen zusammen, um sich zu der Frage „Wie gelingt aktive Forschungsbeteiligung von Patient:innen, Bürger:innen, Hausärzt:innen und Medizinischen Fachangestellten an der allgemeinmedizinische Forschung?“ auszutauschen. Hierfür diskutierten die Teilnehmenden in zwei World Cafés zu den Themen (1) Partizipation planen und umsetzen sowie (2) Besonderheiten der Stakeholder. Die erarbeiteten Inhalte wurden jeweils auf Moderationskarten gesammelt und thematisch geclustert. Auf Grundlage dieser Erfahrungssammlung arbeiteten die Teilnehmenden des Symposiums im Nachgang in kleinen Autor:innengruppen die einzelnen Kapitel der Handreichung aus. Im Sinne der Beteiligung wurde die Handreichung vor Finalisierung durch zwei Patient:innen, zwei Hausärzt:innen und zwei Medizinische Fachangestellte geprüft und kommentiert.
Ergebnisse: Mit Fokus auf der allgemeinmedizinischen Forschung gibt die Handreichung einen umfassenden Überblick über die Zielsetzungen und Gründe aktiver Forschungsbeteiligung, mögliche Methoden, Aspekte der Planung und Organisation von Beteiligungsaktivitäten sowie Ansätze und Instrumente für deren Evaluation. Darüber hinaus beleuchtet sie Besonderheiten der drei zentralen Stakeholdergruppen Patient:innen/Bürger:innen, Hausärzt:innen und Medizinischen Fachangestellte im Hinblick auf Diversität, geeignete Beteiligungsformate, zielgruppengerechte Ansprache, Erwartungsmanagement sowie passende Anreize für die Beteiligung. Da die Inhalte überwiegend erfahrungsbasiert und dadurch limitierend bezüglich der Übertragbarkeit auf andere Kontexte sind, wir die Handreichung durch eine Sammlung an Verweisen auf weitere hilfreicher Ressourcen wie Handbücher, Glossare und Checklisten ergänzt.
Schlussfolgerung: Diese Handreichung zur aktiven Beteiligung von Stakeholdern an allgemeinmedizinischer Forschung spiegelt die Erfahrungen der Autor:innengruppe wider. Sie soll auf diese Weise möglichst anwendungsorientierte und passgenaue Anregungen für den Kontext Allgemeinmedizin geben und noch mehr Kolleg:innen ermutigen, Stakeholder aktiv an Forschung zu beteiligen.
Social-communication (SC) and restricted repetitive behaviors (RRB) are autism diagnostic symptom domains. SC and RRB severity can markedly differ within and between individuals and may be underpinned by different neural circuitry and genetic mechanisms. Modeling SC-RRB balance could help identify how neural circuitry and genetic mechanisms map onto such phenotypic heterogeneity. Here we developed a phenotypic stratification model that makes highly accurate (97-99%) out-of-sample SC=RRB, SC>RRB, and RRB>SC subtype predictions. Applying this model to resting state fMRI data from the EU-AIMS LEAP dataset (n=509), we find that while the phenotypic subtypes share many commonalities in terms of intrinsic functional connectivity, they also show replicable differences within some networks compared to a typically-developing group (TD). Specifically, the somatomotor network is hypoconnected with perisylvian circuitry in SC>RRB and visual association circuitry in SC=RRB. The SC=RRB subtype show hyperconnectivity between medial motor and anterior salience circuitry. Genes that are highly expressed within these networks show a differential enrichment pattern with known autism-associated genes, indicating that such circuits are affected by differing autism-associated genomic mechanisms. These results suggest that SC-RRB imbalance subtypes share many commonalities, but also express subtle differences in functional neural circuitry and the genomic underpinnings behind such circuitry.
Wie kann aktive Patient:innen-Beteiligung an der allgemeinmedizinischen Forschung gelingen? Welche Vorteile bringt sie für Patient:innen und Forschende? Und welche Voraussetzungen müssen erfüllt sein, damit Bürger:innen und Patient:innen sich gewinnbringend an Forschung beteiligen können? Zu diesen und weiteren Fragen haben sich Patient:innen und Bürger:innen aus ganz Deutschland auf der Bürger:innen-Konferenz der Initiative Deutscher Forschungspraxennetze DESAM-ForNet am 10. und 11. April 2024 an der Goethe-Universität in Frankfurt am Main ausgetauscht. In der anschließenden öffentlichen Gesprächsrunde haben Vertreter:innen von Patientenorganisationen, Forschung und Gesundheitspolitik die Entwicklungen der letzten Jahren zusammengefasst und die Bedingungen, Herausforderungen und Chancen von aktiver Patienten:innen-Beteiligung an der Forschung diskutiert.
In dieser Dokumentation finden Sie ein Graphic Recording zur Sicht der Patient:innen und Bürger:innen auf gelungene Forschungsbeteiligung, eine Verschriftlichung der Ergebnisse, eine Fotodokumentation und den Link zu einem Filmbeitrag zum Kongress.
Um die muskarinische Modulation der GABAergen Übertragung zu untersuchen, wurden mit Hilfe der Patch- Clamp- Technik an akut isolierten IC Schnitten der Ratte (P4-P14) inhibitorische postsynaptische Ströme aufgezeichnet (IPSCs). Die Aufnahmen erfolgten bei einem Haltepotential von -60mV. In allen Experimenten konnte unter der Anwesenheit von Strychnin (0,5μM, Glycinrezeptor- Antagonist) und Kynurensäure (1mM; Glutamatrezeptoren- Antagonist) spontane GABAerge IPSCs in allen untersuchten IC-Neuronen aufgezeichnet werden. Die Anwesenheit von Kynurenat blockierte auch Ströme, die möglicherweise durch nAChRen mit der Untereinheit α7 vermittelt wurden.
Die Muskarin (1μM) Applikation zeigte, eine deutliche Erhöhung der IPSCs- Frequenz (618% der Kontrolle), was uns beweist, dass die Aktivierung von mAChRen im IC zu einer Steigerung der GABAergen Übertragung führt.
Die durch Muskarin induzierten IPSCs konnten komplett durch den GABAA- Rezeptor- Antagonisten Bicucullin (10μM und 50μM) blockiert werden. Dies zeigte, dass die IPSCS durch GABAA- Rezeptoren vermittelt wurden.
4-DAMP (50nM; M3-Rezeptor Antagonist) blockierte den durch Muskarin ausgelösten Anstieg der IPSC-Frequenz. Die Muscarin-Antagonisten Telenzepin (50nM; M1-präferierend), Methoctramin (10μM; bevorzugt M2) und Himbazin (10μM; bevorzugt M4) sowie der Nikotinrezeptor-Antagonist Mecamylamin (10μM) beeinflussten die Muskarinwirkung nicht signifikant.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die muskarinische Modulation der GABAergen Übertragung hauptsächlich durch den M3-Rezeptor vermittelt wird, während M1-, M2- und M4- sowie Nikotinrezeptoren nicht wesentlich beteiligt sind.
In Gegenwart von Tetrodotoxin (0,5μM) konnte Muscarin die IPSC-Frequenz nicht erhöhen. Dies lässt auf eine über spannungsabhängige Natriumkanäle vermittelte erhöhte Transmitterausschüttung schließen. Zudem spricht dies für eine präterminale Modulation der GABAergen Transmission durch mAChRen.
Muskarin erhöhte die Häufigkeit der GABAergen IPSCs, ohne ihre Amplituden und Zerfallskinetik zu beeinflussen, was auf einen präsynaptischen Mechanismus hindeutet.
Muskarin veränderte den Membranruhestrom und die Leitfähigkeit in den untersuchten IC-Neuronen nicht.
Der Mechanismus der durch Muscarin induzierten Verstärkung der GABAergen Übertragung im IC muss noch abgeklärt werden.
Objective: To evaluate the efficacy and safety of an oral selective tyrosine kinase 2 (TYK2) inhibitor, deucravacitinib, in patients with active psoriatic arthritis (PsA).
Methods: In this double-blind, phase II trial, 203 patients with PsA were randomised 1:1:1 to placebo, deucravacitinib 6 mg once a day or 12 mg once a day. The primary endpoint was American College of Rheumatology-20 (ACR-20) response at week 16.
Results: ACR-20 response was significantly higher with deucravacitinib 6 mg once a day (52.9%, p=0.0134) and 12 mg once a day (62.7%, p=0.0004) versus placebo (31.8%) at week 16. Both deucravacitinib doses resulted in significant improvements versus placebo (p≤0.05) in the multiplicity-controlled secondary endpoints of change from baseline in Health Assessment Questionnaire-Disability Index and Short Form-36 Physical Component Summary score and in Psoriasis Area and Severity Index-75 response. Improvements were also seen in multiple exploratory endpoints with deucravacitinib treatment. The most common adverse events (AEs) (≥5%) in deucravacitinib-treated patients were nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, sinusitis, bronchitis, rash, headache and diarrhoea. There were no serious AEs and no occurrence of herpes zoster, opportunistic infections and major adverse cardiovascular events, or differences versus placebo in mean changes in laboratory parameters with deucravacitinib treatment.
Conclusions: Treatment with the selective TYK2 inhibitor deucravacitinib was well tolerated and resulted in greater improvements than placebo in ACR-20, multiplicity-controlled secondary endpoints and other exploratory efficacy measures in patients with PsA. Larger trials over longer periods of time with deucravacitinib are warranted to confirm its safety profile and benefits in PsA.