510 Mathematik
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Die digitale Pathologie ist ein neues, aber stetig wachsendes, Feld in der Medizin. Die kontinuierliche Entwicklung von verbesserten digitalen Scannern erlaubt heute das Abscannen von kompletten Gewebeschnitten und Whole Slide Images gewinnen an Bedeutung. Ziel dieser Arbeit ist die Methodenentwicklung zur Analyse von Whole Slide Images des klassischen Hodgkin Lymphoms. Das Hodgkin-Lymphom, oder Morbus Hodgkin, ist eine Tumorerkrankung des Lymphsystems, bei der die monoklonalen Tumorzellen in der Regel von B-Lymphozyten im Vorläuferstadium abstammen.
Etwas mehr als 9.000 Hodgkin-Lymphom-Fälle werden jährlich in den USA diagnostiziert. Zwar ist die 5-Jahre-Überlebensrate für Hodgkin-Lymphome mit 85,3 % vergleichsweise hoch, dennoch werden etwa 1.100 Todesfälle pro Jahr in den USA registriert. Auf mikroskopischer Ebene sind die Hodgkin-Reed-Sternberg Zellen (HRS-Zellen) typisch für das klassische Hodgkin Lymphom. HRS-Zellen haben einen oder mehrere Zellkerne, die stark vergrößert sind und eine grobe Chromatinstruktur aufweisen. Immunhistologisch gibt es für HRS-Zellen charakterisierende Marker, so sind HRS-Zellen positiv für den Aktivierungsmarker CD30.
Neben der konventionellen Mikroskopie, ermöglichen Scanner das Digitalisieren von ganzen Objektträgern (Whole Slide Image). Whole Slide Images werden bisher wenig in der Routinediagnostik eingesetzt. Ein großer Vorteil von digitalisierten Gewebeschnitten bietet sich bei der computergestützten Analyse. Automatisierte Bildanalyseverfahren wie Zellerkennung können Pathologen bei der Diagnose unterstützen, indem sie umfassende Statistiken zur Anzahl und Verteilung von immungefärbten Zellen bereitstellen.
Die untersuchten immunohistologischen Bilder wurden vom Dr. Senckenbergisches Institut für Pathologie des Universitätsklinikums Frankfurt bereit gestellt. Die betrachteten Gewebeschnitte sind gegen CD30 immungefärbt, einem Membranrezeptor, welcher in HRS-Zellen und aktivierten Lymphozyten exprimiert wird. Die Gewebeschnitte wurden mit einem Aperio ScanScope slide scanner digitalisiert und liegen mit einer hohen Auflösung von 0,25 μm pro Pixel vor. Bei den vorliegenden Gewebeschnittgrößen ergeben sich Bilder mit bis zu 90.000 x 90.000 Pixeln.
Der untersuchte Bilddatensatz umfasst 35 Bilder von Lymphknotengewebeschnitten der drei Krankheitsbilder: Gemischtzelliges klassisches Hodgkinlymphom, noduläres klassisches Hodgkinlymphom und Lymphadenitis. Die Bildverarbeitungspipeline wurden teils neu implementiert, teils von etablierten Bilderkennungssoftware und -bibliotheken wie CellProfiler und Java Advanced Imaging verwendet. CD30-positive Zellobjekte werden in den Gewebeschnitten automatisiert erkannt und neben der globalen Position im Whole Slide Image weitere Morphologiedeskriptoren berechnet, wie Fläche, Feret-Durchmesser, Exzentrität und Solidität. Die Zellerkennung zeigt mit 84 % eine hohe Präzision und mit 95 % eine sehr gute Sensitivität.
Es konnte gezeigt werden, dass in Lymphadenitisfällen im Schnitt deutlich weniger CD30- positive Zellen präsent sind als in klassisches Hodgkinlymphom. Während hier im Schnitt nur rund 3.000 Zellen gefunden wurden, lag der Durchschnitt für das Mischtyp klassisches Hodgkinlymphom bei rund 19.000 CD30 positiven Zellen. Während die CD30-positiven Zellen in Lymphadenitisfällen relativ gleichmäßig verteilt sind, bilden diese in klassischen Hodgkinlymphom-Fällen Zellcluster höherer Dichte.
Die berechneten Morphologiedeskriptoren bieten die Möglichkeit die Gewebeschnitte und den Krankheitsverlauf näher zu beschreiben. Zudem sind bisher Größe und Erscheinungsbild der HRS-Zellen hauptsächlich anhand manuell ausgewählter Zellen bestimmt worden. Ein Maß für die Ausdehnung der Zellen ist der maximale Feret-Durchmesser. Bei CD30-Zellen im klassischen Hodgkinlymphom liegt dieser im Durchschnitt bei 20 μm und ist somit deutlich größer als die durchschnittlich gemessenen 15 μm in Lymphadenitis.
Es wurde ein graphentheoretischer Ansatz gewählt, um die CD30 positiven Zellen und ihre räumliche Nachbarschaft zu modellieren. In CD30-Zellgraphen von klassischen Hodgkinlymphom-Gewebeschnitten ist der durchschnittliche Knotengrad gegenüber den von Lymphadenitis-Bildern stark erhöht. Der Vergleich mit Zufallsgraphen zeigt, dass die beobachteten Knotengradverteilungen nicht für eine zufällige Verteilung der Zellen im Gewebeschnitt sprechen. Eigenschaften und Verteilung von Communities in CD30-Zellgraphen können hinzugenommen werden, um klassisches Hodgkinlymphom Gewebeschnitte näher zu charakterisieren.
Diese Arbeit zeigt, dass die Auswertung von Whole Slide Image unterstützend zur Verbesserung der Diagnose möglich ist. Die mehr als 400.000 automatisch erkannten CD30-positiven Zellobjekte wurden morphologisch beschrieben, und zusammen mit ihrer Position im Gewebeschnitt ist die Betrachtung wichtiger Eigenschaften des klassischen Hodgkinlymphoms realisierbar. Zellgraphen können durch weitere Zelltypen erweitert werden und auf andere Krankheitsbilder angewendet werden.
Changes in the efficacies of synapses are thought to be the neurobiological basis of learning and memory. The efficacy of a synapse depends on its current number of neurotransmitter receptors. Recent experiments have shown that these receptors are highly dynamic, moving back and forth between synapses on time scales of seconds and minutes. This suggests spontaneous fluctuations in synaptic efficacies and a competition of nearby synapses for available receptors. Here we propose a mathematical model of this competition of synapses for neurotransmitter receptors from a local dendritic pool. Using minimal assumptions, the model produces a fast multiplicative scaling behavior of synapses. Furthermore, the model explains a transient form of heterosynaptic plasticity and predicts that its amount is inversely related to the size of the local receptor pool. Overall, our model reveals logistical tradeoffs during the induction of synaptic plasticity due to the rapid exchange of neurotransmitter receptors between synapses.
Changes in the efficacies of synapses are thought to be the neurobiological basis of learning and memory. The efficacy of a synapse depends on its current number of neurotransmitter receptors. Recent experiments have shown that these receptors are highly dynamic, moving back and forth between synapses on time scales of seconds and minutes. This suggests spontaneous fluctuations in synaptic efficacies and a competition of nearby synapses for available receptors. Here we propose a mathematical model of this competition of synapses for neurotransmitter receptors from a local dendritic pool. Using minimal assumptions, the model produces a fast multiplicative scaling behavior of synapses. Furthermore, the model explains a transient form of heterosynaptic plasticity and predicts that its amount is inversely related to the size of the local receptor pool. Overall, our model reveals logistical tradeoffs during the induction of synaptic plasticity due to the rapid exchange of neurotransmitter receptors between synapses.
We live in age of data ubiquity. Even the most conservative estimates predict exponential growth in produced, transmitted and stored data. Big data is used to power business analytics as well as to foster scientific discoveries. In many cases, explosion of produced data exceeds capabilities of digital storage systems. Scientific high-performance computing environments cope with this problem by utilizing large, distributed, storage systems. These complex systems can only provide a high degree of reliability and durability by means of data redundancy. The most straight-forward way of doing that is by replicating the data over different physical devices. However, more elaborate approaches, such as erasure coding, can provide similar data protection while utilizing less storage. Recently, software-defined reliability methods began to replace traditional, hardware- based, solutions. Complicated failure modes of storage system components also warrant checksums to guaranty long-term data integrity. To cope with ever increasing data volumes, flexible and efficient software implementation of error correction codes is of great importance. This thesis introduces a method for realizing a flexible Reed-Solomon erasure code using the “Just-In-Time” compilation technique. By exploiting intrinsic arithmetic redundancy in the algorithm, and by relying on modern optimizing compilers, we obtain a throughput-efficient erasure code implementation. Additionally, exploitation of data parallelism is achieved effortlessly by instructing the compiler to produce SIMD code for desired execution platform. We show results of codes implemented using SSE and AVX2 SIMD instruction sets for x86, and NEON instruction set for ARM platforms. Next, we introduce a framework for efficient vectorized RAID-Z redundancy operations of ZFS file system. Traditional, table-based Galois field multiplication algorithms are replaced with custom SSE and AVX2 parallel methods, providing significantly faster and more efficient parity operations. The implementation of this framework was made publicly available as a part of ZFS on Linux project, since version 0.7. Finally, we propose a new erasure scheme for use with existing, high performance, parallel filesystems. Described reliability middleware (ECCFS) allows definition of flexible, file-based, reliability policies, adapting to customized user needs. By utilizing the block erasure code, the ECCFS achieves optimal storage, computation, and network resource utilization, while providing a high level of reliability. The distributed nature of the middleware allows greater scalability and more efficient utilization of storage and network resources, in order to improve availability of the system.
In the first part of the thesis we investigate Lyapunov exponents for general flat vector bundles over Riemann surfaces and we describe properties of Lyapunov exponents on special loci of the moduli space of flat vector bundles. In the second part of the thesis we show how the knowledge of Lyapunov exponent over a sporadic Teichmüller curve can be used to compute the algebraic equation of the associated universal family of curves.
Biologische Signalwege bilden komplexe Netzwerke aus, um die Zellantwort sensibel regulieren zu können. Systembiologische Ansätze werden eingesetzt, um biologische Systeme anhand von Computer-gestützten Modellen zu untersuchen. Ein mathematisches Modell erlaubt, neben der logischen Erfassung der Regulation des biologischen Systems, die systemweite Simulation des dynamischen Verhaltens und Analyse der Robustheit und Anfälligkeit.
Der TNFR1-vermittelte Signalweg reguliert essenzielle Zellvorgänge wie Entzündungsantworten,
Proliferation und Zelltod. TNFR1 wird von dem Zytokin TNF-α stimuliert und fördert daraufhin die Bildung verschiedener makromolekularer Komplexe, welche unterschiedliche Zellantworten einleiten, von der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB, welcher die Expression von proliferationsfördernden Genen reguliert, bis zu zwei Formen des Zelltods, der Apoptose und der Nekroptose. Die Regulation der verschiedenen Zellantworten wird auch als molekularer Schalter bezeichnet. Die exakten molekularen Vorgänge, welche die Zellantwort modulieren, sind noch nicht vollständig entschlüsselt. Eine Fehlregulation des Signalwegs kann chronische Entzündungen hervorrufen oder die Entstehung von Tumoren fördern.
In dieser Thesis haben wir die neuesten Erkenntnisse der Forschung des TNFR1-Signalwegs anhand von umfangreichen Interaktionsdaten aus der Literatur erstmals in einem Petrinetz-Modell erfasst und analysiert. Das manuell kuratierte Modell umfasst die sequenziellen Prozesse der NF-κB-Aktivierung, Apoptose und Nekroptose und berücksichtigt den Einfluss posttranslationaler Modifikationen.
Weiterhin wurden Analysemethoden für Signalwegs-Modelle entwickelt, welche die spezifischen Anforderungen dieser biologischen Systeme berücksichtigen und eine biologisch motivierte Netzwerkanalyse ermöglichen. Die Manatee-Invarianten identifizieren Signalflüsse im Gleichgewichtszustand in Modellen, die Zyklen aufweisen, und werden als Linearkombination von Transitions-Invarianten gebildet. Diese Signalflüsse erfassen idealerweise einen Prozess von der Rezeptorstimulation zur Zellantwort in einem Modell eines Signalwegs. Die Bestimmung aller möglichen Signalflüsse in Modellen von Signalwegen ist eine notwendige Voraussetzung für weitere biologisch motivierte Analysen, wie die in silico-Knockout Analyse. Wir haben ebenfalls ein neues Konzept zur Untersuchung von in silico-Knockouts vorgestellt. Die Effekte der in silico-Knockouts auf einzelne Komplexe und Prozesse des Signalwegs werden in der in silico-Knockout-Matrix repräsentiert. Wir haben die Software-Anwendung isiKnock entwickelt, welche beide Konzepte kombiniert und eine systematische Knockout-Analyse von Petrinetz-Modellen unterstützt.
Das Petrinetz-Modell des TNFR1-Signalwegs wurde auf seine elementaren Eigenschaften geprüft und die etablierten Analysen wie Platz-Invarianten und Transitions-Invarianten durchgeführt. Hierbei konnten die Transitions-Invarianten nicht in allen Fällen komplette biologische Signalflüsse beschreiben. Wir haben ebenfalls die neu vorgestellten Methoden auf das Petrinetz-Modell angewandt. Anhand der Manatee-Invarianten konnten wir die zusammenhängenden Signalflüsse identifizieren und nach ihrem biologischen Ausgang klassifizieren sowie die Auswirkungen der Rückkopplungen untersuchen. Wir konnten zeigen, dass die survival-Antwort durch die Aktivierung von NF-κB am häufigsten auftritt, danach die Apoptose, gefolgt von der Nekroptose. Die alternativen Signalflüsse in Form der Manatee-Invarianten spiegeln die Robustheit des biologischen Systems wider. Wir führten eine ausgiebige in silico-Knockout-Analyse basierend auf den Manatee-Invarianten durch, um die Proteine des Signalwegs nach ihrem Einfluss einzustufen und zu gruppieren. Die Proteine des Komplex I wiesen hierbei den größten Einfluss auf, angeführt von der Rezeptorstimulation und RIP1. Wir betrachteten und diskutierten die Regulation des molekularen Schalters anhand der Knockout-Analyse von selektierten Proteinen und deren Auswirkung auf wichtige Komplexe im Modell. Wir identifizierten die Ubiquitinierung in Komplex I sowie die NF-κB-abhängige Genexpression als die wichtigen Kontrollpunkte des TNFR1-Signalwegs. In Komplex II ist die Regulation der Aktivierung der Caspase-Aktivität entscheidend.
Die umfangreiche Netzwerkanalyse basierend auf Manatee-Invarianten und systematischer in silico-Knockout-Analyse verifizierte das Petrinetz-Modell und erlaubte die Untersuchung der Robustheit und Anfälligkeit des Systems. Die neu entwickelten Methoden ermöglichen eine fundierte, biologisch relevante Untersuchung von in silico-Modellen von Signalwegen. Der systembiologische Ansatz unterstützt die Aufklärung der Regulation und Funktion des verflochtenen Netzwerks des TNFR1-Signalwegs.
In this paper, we study the limit of compactness which is a graph index originally introduced for measuring structural characteristics of hypermedia. Applying compactness to large scale small-world graphs (Mehler, 2008) observed its limit behaviour to be equal 1. The striking question concerning this finding was whether this limit behaviour resulted from the specifics of small-world graphs or was simply an artefact. In this paper, we determine the necessary and sufficient conditions for any sequence of connected graphs resulting in a limit value of CB = 1 which can be generalized with some consideration for the case of disconnected graph classes (Theorem 3). This result can be applied to many well-known classes of connected graphs. Here, we illustrate it by considering four examples. In fact, our proof-theoretical approach allows for quickly obtaining the limit value of compactness for many graph classes sparing computational costs.
The thesis is about random Constraint Satisfaction Problems (rCSP). These are random instances of classical problems in NP. In the literature the study of rCSP involve identifying-locating phase transition phenomena as well as investigating algorithmic questions.
Recently, some ingenious however mathematically non-rigorous theories from statistical physics have given the study of rCSP a new perspective; the so-called Cavity Method makes some very impressing predictions about the most fundamental properties of rCSP.
In this thesis, we investigate the soundness of some of the most basic predictions of the Cavity Method, mainly, regarding the structure of the so-called Gibbs distribution on various rCSP models. Furthermore, we study some fundamental algorithmic problem related to rCSP. This includes both analysing well-known dynamical process (dynamics) like Glauber Dynamics, Metropolis Process, as well as proposing new algorithmic approaches to some natural problems related to rCSP.