610 Medizin und Gesundheit
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[Abstract] Occurrence of hepatitis B virus (HBV) reactivation following kidney transplantation
(2004)
Pharmazeutika, die aus humanem Ausgangsmaterialstammen (speziell Blut- und Plasmaprodukte), sind prinzipiell auf ein infektiöses Gefahrenpptential zu prüfen. Dies wurde in den letzten Jahren durch verschiedene Vorfälle auch in das Bewußtsein der Öffentlichkeit gebracht. Durch Blut und Blutprodukte können eine Reihe von Infektionserregern übertragen Werden. Aus virologischer Sicht sind relevant: Humanes Immundefizienz Virus (H^titis B \(irus.(]^ *™-virus B19, Humanes T-Zell-L^I/II, Huhiänes Cj^omegälieyirüs (HCMV).und das;Epstein Barr Virus (EBV). :E)iese Viren weisen sehr un-terschiedliche physikalisch-chemische; Eigenschaften auf, was auf ihre Inaktivierbarkeit einen erbebücheiiEinflußhat. - " , " "Der Gefahreriausschluß hängt iii;-hohem^^ Mäße da-von ab, inwieweit ctie Prödukiiöhsveifahreh in der Lagesind, potentiell vorhandene Viren zu eliminieren oderzu inaktivieren. Daneben soflen die sorgfältige Spendier-auswahl und das Screening gespendeter^ JBlut-Einheitenauf bekannte infektiöse Agenitien:;die Sicherheit einesphannazeutischen Produktes gewährleisten. :Entsprechende Forderungen und Regelungen sinddurch die Europäische Union bereits vor Jähren heraus-gegeben und imletzten Jähr durch bundesdeutsche Be-hörden auf nationaler Ebene in einigen Punkten ergänztbzw. weitergehend präzisiert worden. Dann wird u/a.gefordert, in sogenanntenValidierungsstudien einequain-,titative Abschätzung derGesamtvirusabreichenitigbzyy:-inaktivierung im Verlaufe von mehrstufigen Reini-gungs- und maktivierurigsyerfahren bei der Herstellungsolcher Produkte durchzuführen: Unter Einbeziehungbiometrischer Analysen und durch die Forderung nachKombination mehrerer zur Inaktivierung / Eliminierungvon Viren geeigneter Verfahrensschritte ist sicherzustel-len, daß insgesamt eine Reduktion der Infektiosität um ^[[200~mindestens Falctor l O10 für umhüllte Viren bzw. l O6 fürnicht^umhüllte Viren im Modellsystem gewährleistet unddamit in praxi die Virussicherheit von Blutproduktensichergestellt ist.
Activated blood coagulation factor (F) XIII (FXIIIa), a transglutaminase comprised of two A and two B subunits in a tetrameric structure (A2B2) of 320 kd, has a central role in the haemostatic system by cross-linking fibrin monomers in the final step of blood coagulation, thus stabilizing the fibrin clot and increasing its resistance to fibrinolysis. In addition, FXIIIa is implicated in the cross-linking of several other proteins, such as a-2-antiplasmin, fibronectin, and collagen. The impact of genetic variations of FXIII in thrombotic disorders has not been studied until recently, when a common polymorphism was described as a new candidate genetic factor influencing the risk of thrombotic diseases. This polymorphism results from a G to T transition in codon 34 of exon 2 of the catalytic FXIII A-subunit gene, leading to the substitution of leucine for valine (FXHIVal34Leu) close to the thrombin activation site. Genotype at this polymorphism is closely related to FXIII fibrin cross-linking activity, and FXIIILeu is associated with increased thrombin activation of FXIII with associated changes in fibrin structure. Initially, FXIII Val34Leu was shown to be significantly less common in British patients with a history of myocardial infarction than in controls, suggesting for the first time a new role for FXIII in a polygenic thrombotic disease. In addition to its proposed protective effect against thrombotic heart diseases, the Leu34 allele has also been correlated with protection against venous thromboembolism and thrombotic cerebral artery occlusion, whereas it seems to confer an increased risk for intracerebral haemorrhage. Because this genetic variation is associated with a higher activity of the enzyme, the mechanism accounting for the putative anti-thrombotic effect of FXIII Val34Leu is not well understood. However, it has been hypothesized that increased rates of FXIII activation could lead to ineffective cross-linking, or that the kinetics of the cross-linking reactions may be disrupted because of the effects of FXIIIa on other proteins. Previous s'tudies have demonstrated that the FXIII Val34Leu polymorphism is highly prevalent in ^[[200~several Caucasian populations, with reported Leu34 allele frequencies of around 0.25, whereas it is less prevalent in populations of African and Asian origin. The known significant ethnic heterogeneity linked to the FXIII Val34Leu polymorphism is of relevance when analyzing its role in vascular diseases. In summary, published studies indicate that blood coagulation FXIII is involved in the multifactorial pathogenesis of vascular diseases and suggest a contribution of FXIII Val34Leu in determining the risk of myocardial infarction, stroke and venous thromboembolism.
Venöse thromboembolische Erkrankungen ereignen sich bei ca. l von 1000 Individuen jährlich. Meist handelt es sich dabei um ein multi-faktorielles Geschehen, das durch Zusammenwirken erworbener bzw. exogener Risikofaktoren einerseits sowie genetisch bedingter Veränderungen andererseits verursacht ist. In den letzten Jahren wurden mehrere Risikofaktoren der hereditären Thrombophilie identifiziert, die inzwischen als etabliert gelten. Daneben gibt es jedoch eine Reihe weiterer genetischer Defekte, deren Beteiligung bei der Entstehung venöser Thrombosen wahrscheinlich oder zumindest theoretisch denkbar ist. In diesem Überblick werden als solche Lipoprotein (a), Thrombomodulin, Fibrinogen, der Thrombin-aktivierbare Fibrinolyse Inhibitor (TAFI),Gewebefaktor (Tissue Factor) sowie der Endothelzell-Protein C Rezeptor (EPCR) dargestellt, ihre biochemischen Eigenschaften sowie physiologischen Funktionen zusammengefaßt und bekannte Mutationen bzw. Polymorphismen der betreffenden Gene als mögliche Risikofaktoren der hereditären Thrombophilie diskutiert. Vorzugsweise werden die bisherigen Kenntnisse über ihre wahrscheinliche pathophysiologische Beteiligung bei der Entstehung venöser Gefäßverschlüsse kritisch gewürdigt.
Der Nachweis von Chlamydia trachomatis Genomsequenzen ist seit einigen Jahren mit Hilfe kommerzieller Testkits, welche auf dem Prinzip der Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) oder Ligase-Kettenreaktion (LCR) beruhen, möglich. Vor kurzem wurde ein neues Verfahren, die Transcription Mediated Amplification (TMA), etabliert. In der vorliegenden Studie wurden drei Nukleinsäure Amplifikations-Techniken, die PCR, die LCR und die TMA für den Nachweis von Chlamydia trachomatis aus Urinproben miteinander bezüglich Sensitivität und Spezifität verglichen und einem Enzym-Immuno-Assay (EIA) zum C. trachomatis-Antigen-Nachweis aus endozervikalen Abstrichen gegenübergestellt. PCR, LCR und TMA zeigten eine vergleichbare Sensitivität und Spezifität. Diskrepante Ergebnisse ergaben sich im Vergleich mit dem C. trachomatis-Antigen-Nachweis. In 22 Abstrichen war Chlamydien-Antigen nachzuweisen. Nur bei 12 bzw. 11 der untersuchten Prostituierten konnten bei positivem zervikalen Abstrich Chlamydia trachomatis Genomsequenzen im Urin nachgewiesen werden. Bei 5 bzw. 4 Frauen wurde bei negativem Abstrichbefund C. trachomatis DNA bzw. RNA im Urin gefunden. Um bei Frauen eine hohe diagnostische Sensitivität zu erreichen, .sollten Urin und endozervikale Abstriche untersucht werden, da C. trachomatis nicht immer in beiden Probematerialien nachweisbar ist.
Insgesamt geht man von ca. 200 Millionen chronischen Hepatilis-C-Virus (HCV) Trägern in der Welt aus. Der Hauptübertragungsweg der Hepatitis C ist seit der Einführung der Hepatitis C Testung im Blutspendewesen der i.v. Drogenabusus. Die Inzidenz von Neuinfektionen wird in Deutschland auf ca. 5.000/Jahr geschätzt, allerdings verlaufen die meisten akuten Infektionen unauffällig. Für das initiale Screening sind ELISA Tests zum Nachweis HCV spezifischer Antikörper am schnellsten und kostengünstigsten. Bei immungeschwächten Patienten können diese Tests allerdings aufgrund einer verzögerten oder fehlenden Immunantwort versagen. Falsch positive Resultate (insbesondere bei niedriger Reaktivität im Screening ELISA) können durch die Verwendung von rekombinanten Immunoblots verringert werden. In den letzten Jahren wurden Tests zum Nachweis des HCV Core Antigens entwickelt. Diese erwiesen sich als sehr sensitiv und vergleichbar mit der PCR für die Diagnose einer akuten HCV-Infektion. Zur Abklärung positiver oder unklarer serologischer Befunde oder zur Verlaufskontrolle der Viruslast chronisch infizierter Patienten sind Nukleinsäure Amplifikationstests (NAT) aufgrund ihrer höheren Sensitivität nach wie vor Mittel der Wahl. Die Entscheidung, welcher Patient behandelt werden sollte, ist von sehr vielen Faktoren abhängig. Diese sind das Alter des Patienten, der allgemeine Gesundheitszustand, das Risiko einer Zirrhose, Kontraindikation bzgl. der zu verwendenden Medikamente und die Wahrscheinlichkeit eines Therapieerfolgs (Viruslast, Genotyp). Es ist allgemein anerkannt, daß Patienten mit einer hohen Viruslast. (> 2 Million Kopien/ml) und der HCV-Genotyp l schlechter auf eine Therapie ansprechen.
Das erstmals Ende 2002 im Süden Chinas aufgetretene schwere akute respiratorische Syndrom (SARS) führte bis zum August 2003 zu insgesamt über 8000 Erkrankungen und über 700 Todesfällen. Eine von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ins Leben gerufene Kooperation verschiedener Laboratorien weltweit ermöglichte innerhalb von nur vier Wochen die Identifizierung des kausalen Agens, eines bislang unbekannten Coronavirus (vorläufig bezeichnet als SARS-assoziiertes Coronavirus oder SARS-CoV), welches die Koch’schen Postulate erfüllt. Der Erreger lässt sich (unter Hochsicherheitsbedingungen) gut in Zellkulturen vermehren, was weitere Studien zur Stabilität sowie die Entwicklung von antiviral wirksamen Substanzen und Impfstoffen erleichtert.
Obwohl schon rasch diagnostische Labortests, insbesondere zum Nachweis der viralen Nukleinsäure und virusspezifischer Antikörper, zur Verfügung standen, basiert die Falldefinition von SARS weiterhin auf klinisch-epidemiologischen Kriterien. In Hinblick auf die Gefahr eines (saisonalen) Wiederauftretens der Infektion müssen die verfügbaren Labormethoden dringend überprüft und weiter verbessert werden.
SARS ist ein gutes Beispiel dafür, wie schnell sich eine Infektionskrankheit über den internationalen Reiseverkehr ausbreiten kann, aber auch dafür, wie wichtig in einem solchen Falle eine gut koordinierte internationale Kooperation ist; durch Einsatz neuester, aber auch bewährter konventioneller Labormethoden und ständigen Austausch aktueller (Zwischen-)Ergebnisse sowie von Patientenproben und Reagenzien führte eine bisher einmalige Zusammenarbeit schnell zu einem Durchbruch. Dies lässt auf ähnliche Fortschritte beim Kampf gegen weitere neuartige Infektionserreger hoffen.
Die HIV-1-Resistenztestung wird ein immer bedeutenderer Bestandteil des Monitorings der antiretroviralen Therapie und erfolgt in der Regel mittels Genotypisierung. Zur Zeit sind zwei Systeme kommerziell erhältlich und obwohl diese technisch nicht zu den einfach durchführbaren Methoden gehören, haben sie doch einen hohen Grad an Qualität erreicht. Modifikationen der Standardprotokolle sind für bestimmte Fragestellungen durchaus von Vorteil. Obwohl beide Systeme auf Entscheidungsregeln basierende Resistenz-Reports beinhalten, braucht es das zusätzliche Wissen und die Erfahrung des Anwenders, um die detektierten Mutationsmuster in klinisch brauchbare Resultate überführen zu können. Beide der hier detailliert beschriebenen Systeme haben ihre Vor- und Nachteile. Die Entscheidung für das eine oder andere System muss aufgrund der individuellen Bedürfnisse getroffen werden. Microarray-Systemen könnte der Markt der Zukunft gehören.
Die 1990 eingeführten ersten kommerziellen HCV-Antikörper-Screening Tests wurden im Laufe der Jahre bezüglich ihrer Sensitivität und Spezifität erheblich verbessert. Inzwischen sind auch standardisierte Verfahren zum qualitativen und quantitativen HCV-RNA-Nachweis verfügbar, die Dank der Einführung eines internationalen Standards miteinander vergleichbar sind. Aber auch mittels Antigen-ELISA ist es möglich, die im Patientenblut zirkulierende Virusmenge zu quantifizieren. Einer der Hauptübertragungswege – Bluttransfusion und Blutprodukte – der HCV-Infektion wurde durch die Verbesserung der virologischen Diagnostik nahezu eliminiert. Inzwischen sind i. v.-Drogenabhängige die Hauptrisikogruppe für eine HCV-Infektion. Bislang nur zu Forschungszwecken etablierte Methoden zur Messung der zellulären Immunität oder auch die Messung neutralisierender Antikörper könnten zum Beispiel im Rahmen einer Impfstoffentwicklung an Bedeutung gewinnen.
Point-of-Care-Tests (POCT) stellen eine Gruppe innerhalb der In-vitro-Diagnostika (IVD) dar. Die Verkehrsfähigkeit von IVD im gemeinsamen europäischen Markt wird durch das CE-Kennzeichen ausgedrückt, das die Übereinstimmung des Tests mit den Vorgaben der europäischen IVD-Richtlinie dokumentiert. POCT unterliegen prinzipiell denselben Anforderungen wie alle anderen Labor-IVD. Die CE-Kennzeichnung wird vom Hersteller angebracht, der damit bestätigt, dass das betreffende Produkt den grundlegenden Anforderungen der Richtlinie entspricht und einem in der Richtlinie vorgesehenen Konformitätsbewertungsverfahren unterzogen wurde. Der Hersteller wird bei der CE-Kennzeichnung bestimmter IVD, deren möglicherweise inkorrektes Testergebnis mit einem höheren Risiko für Patient oder Dritte verbunden sein kann, von einer benannten Stelle unterstützt. Die Marktüberwachung CE-gekennzeichneter IVD wird durch nationale Behörden wahrgenommen, die bei Vorkommnissen Maßnahmen festlegen können.
Highly sensitive qualitative and quantitative automatednucleic acid amplification tests (NATs) that are commercially available for the detection of hepatitis B virus (HBV)infection have been developed only in the last few years.The potential indications for HBV NATs are: follow-up ofchronic hepatitis B, therapy and antiviral resistance monitoring, determination of infectivity and transmission risk,detection of occult (HBsAg-negative and HBV DNA-positive) infection and mutant virus which may escape serologic diagnosis, blood donor screening, and resolution ofunusual or discordant serologic constellations. Although NATs are now widely implemented in the routine diagnosis of clinical laboratories, there are several importantissues which need to be further investigated. Standardisation of NATs used for the monitoring of antiviral therapyand follow-up of chronic infection is still lacking, and theclinical significance of HBV DNA levels needs to be clarified. The influence of genetic variability in terms of genotype variation has been poorly investigated so far.Although there are highly sensitive automated NATs forblood donor screening available, their implementation is still subject to discussion and certain countries rejectedHBV DNA testing for blood donation for reasons of poor cost-effectiveness.
Infektionen mit dem Respiratory Syncytial Virus (RSV)sind weltweit die bedeutendsten Atemwegserkrankungenim Säuuglings- und Kindesalter. Die RS-Viren werdend urch Schmierinfektionen und Aerosole übertragen, der Mensch ist das einzige Erregerreservoir. Im Säuglings-und Kleinkindalter finden gehäuft RSV-Infektionen statt. Mit zwei Jahren sind bereits 95% der Kinder seropositiv. Maternale Antikörper gewährleisten im Säuuglingsalterkeinen ausreichenden Nestschutz. Es ist von keiner sicheren Immunität auszugehen, daher sind Reinfektionen die Regel. Der Haüfigkeitsgipfel der RSV-Infektionenliegt in den Winter- und Frühlingsmonaten. Frühgeborene, immundefiziente und immunsupprimierte Patienten können das Virus mehrere Wochen ausscheiden. RSV-Infektionen verursachen zumeist Bronchitis, Bronchiolitis oder Pneumonie. Die Methode der Wahl ist der Erregernachweis über eine Virusisolierung in der Zellkultur im akuten Erkrankungsfall. Benötigt wird Nasenspülwasser oder ein tiefer Rachenabstrich. Auf einen schnellen Transport unter gekühlten Bedingungen ist zu achten (48C). Die Antikörpernachweise (Serologie) sind die Methode der Wahl für die epidemiologischen Auswertungen und weniger für die Akutdiagnostik geeignet. Nachdem Infektionsschutzgesetz (IfSG) § 6 Abs. 3 sind dem Gesundheitsamt gehäuft auftretende RSV-Infektionen zu melden. Die Therapie erfolgt symptomatisch; in schweren Fällen kann Ribavirin als Aerosol eingesetzt werden. Eine passive Immunisierung mit humanen Antikörpern gegen RSV kann bei Kindern mit erhöhtem Infektionsrisiko i.v. verabreicht werden (RespiGam). Auch sind monoklonale Antikörper gegen RSV (Palivizumab) prophylaktisch wirksam.
Women with thrombophilic defects have been shown to be at increased risk, not only of pregnancy associated thromboembolism but also of other vascular complications of pregnancy, including preeclampsia and fetal loss. First trimester fetal loss is associated with factor V Leiden mutation, activated protein C resistance without factor V Leiden mutation and prothrombin G20210A mutation. Late nonrecurrent fetal loss is associated with factor V Leiden mutation, prothrombin mutation and protein S deficiency. Concerning acquired thrombophilia, recurrent fetal loss is a well-documented finding in patients with antiphospholipid antibodies. Associations between thrombophilia polymorphisms and an increased risk of intrauterine growth restriction have been discussed in small series of cases but could not be confirmed in large scale studies. Frequencies for anticardiolipin antibodies or lupus anticoagulants and antinuclear antibodies were significantly higher in women with infants small for gestational age compared to controls. Concerning preeclampsia, gestational hypertension and thrombophilia, a number of studies have examined these relationships with conflicting results. For factor V Leiden, MTHFR C677T and prothrombin mutation, no association with preeclampsia was observed, when severe cases were excluded. If studies were restricted to those of severe preeclampsia, an association with the factor V Leiden mutation was apparent and, to a lesser extent, with the MTHFR-mutation. For antithrombotic therapy, it was shown that in women with antiphospholipid syndrome and recurrent pregnancy loss, unfractionated heparin plus lowdose aspirin results in significantly better gestational outcome than lowdose aspirin alone. Concerning therapy of women with inherited thrombophilia and pregnancy loss, only small, uncontrolled studies are available, demonstrating improved pregnancy outcome when low molecular weight heparin (LMWH) is used for treatment. In conclusion, heritable thrombophilia and the antiphospholipid-syndrome are major causes of fetal loss after exclusion of other underlying pathologies like chromosomal abnormalities, and screening should be recommended. LMWH with or without aspirin may be used for treatment. There is little value in antenatal screening for prothrombotic polymorphisms to predict the development of small for gestational age infants, preeclampsia or gestational hypertension.
Zur speziellen Laboratoriumsdiagnostik viraler Erkrankungen stehen zwei Möglichkeiten zur Verfügung: zum einem der direkte Nachweis des viralen, Erregers bzw. seiner Bestandteile, zum anderen der indirekte Nachweis über die bei einer Infektion spezifisch gebildeten Antikörper. Immunsupprimierte Patienten stellen eine besondere Risikogruppe für Infektionserkrankungen gerade auch mit viralen Erregern dar.
Da bei diesem Patientenkollektiv die Immunreaktionen unterdrückt sind und die Erkrankungen sehr uncharakteristisch verlaufen können, ist die klinische Diagnostik oft erschwert. Zudem können bei Immunsuppression einige Virusinfektionen reaktiviert werden und sich mit schweren Krankheitsbildern manifestieren.
Herpes genitalis is caused mainly by herpes simplex virus type 2 (HSV-2) and to a lesser extent but with increasing frequency, by herpes simplex virus type 1 (HSV-1). Today, the diagnosis of genital herpes is based "on laboratory methods. Serology is useful to distinguish primary infection from latent infection and for seroepidemiological investigations. Newer type-specific antibody tests based on single recombinant or purified viral antigens have a higher sensitivity and specificity for detecting anti HSV-2 antibodies. The tests also allow the discrimination between HSV-1 or -2 specific antibodies. Since serology is not able to recognize reactivation, isolation in cell culture remains the standard. If cell culture is not available or optimal transport is not possible and rapid results are needed, direct antigen detection, or in selected cases, the highly sensitive and specific PCR should be used.