610 Medizin und Gesundheit
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Summary: Information and communication is critical to the successful management of infectious diseases because an effective communication strategy prevents the surge of anxious patients who have not been genuinely exposed to the pathogen ('low risk patients') affecting medical infrastructures (1) and the future transmission of the infectious agent (2). Surge of low risk patients: The arrival of large numbers of low risk patients at hospitals following an infectious diseases emergency would be problematic for three main reasons. First, it would complicate the situation at hospitals receiving exposed patients, delaying the treatment of the acutely ill, creating difficulties of crowd control and tying up medical resources. Second, for the low risk patients themselves, attending hospital following an infectious disease emergency might increase their risk of exposure to the agent in question. Third, the needs of low risk patients may be poorly attended to at hospitals which are already overstretched dealing with medical casualties. Future transmission: Obtaining early information about symptoms and isolating infected patients is the most effective strategy to interrupt the chain of infection in the public in the absence of specific prophylaxis or treatment. Particularly at the beginning of an outbreak, these nonpharmaceutical interventions play an important role in enabling the early detection of signs or symptoms and in encouraging passengers to adopt appropriate preventive behaviour in order to limit the spread of the disease. This thesis includes two papers dealing with this problem: The first part is a systemic literature review of information needs following an infectious disease emergency (Anthrax, SARS, Pneumonic Plague). The key question was: what are the information needs of the public during an infectious disease emergency? The second part is an empirical investigation of information needs and communication strategies at the airport during the early stage of the Influenza Pandemic. The key question here was: what communication strategies help to meet the information needs and to enable the public to behave appropriately and responsibly? Conclusions: Evidence from the anthrax attacks in the United States suggested that a surge of low risk patients is by no means inevitable. Data from the SARS outbreak illustrated that if hospitals are seen as sources of contagion, many patients with non-bioterrorism related health care needs may delay seeking help. Finally, the events surrounding the Pneumonic Plague outbreak of 1994 in Surat, India, highlighted the need for the public to be kept adequately informed about an incident to avoid creating rumours. Clear, consistent and credible information is key to the successful management of infectious disease outbreaks. The results of the empirical investigation suggested that the desire for information is a reflection of current anxiety and does not mirror the objective scientific assessment of exposure. The airport study showed that perceived information needs were directly related to anxiety – the least anxious did not require any further information, the most anxious reported significant information needs concerning medical treatment, public health management and the assessment of the ongoing situation – irrespective of their actual exposure. A communication strategy only focussing on the 'real' exposed individuals neglects the information needs of those worrying about having contracted the virus and seeking medical attendance. Effective communication strategies should enable the general public to detect early signs or symptoms and provide them with behaviour advice to prevent the further transmission of the infectious agent. These include the provision of clear information about the incident, the symptoms and what to do to prevent the further transmission, detailed and regularly updated information in various media formats (telephone, internet, etc.) and rapid triage at hospital entrances to guide patients to the appropriate medical infrastructures. Relevance: These research findings could contribute to a shift in the organisational and communicative approach responding to infectious diseases outbreaks and could be considered relevant for future risk communication and policy decision making.
Plasticity resembling spike-timing dependent synaptic plasticity: the evidence in human cortex
(2010)
Spike-timing dependent plasticity (STDP) has been studied extensively in a variety of animal models during the past decade but whether it can be studied at the systems level of the human cortex has been a matter of debate. Only recently newly developed non-invasive brain stimulation techniques such as transcranial magnetic stimulation (TMS) have made it possible to induce and assess timing dependent plasticity in conscious human subjects. This review will present a critical synopsis of these experiments, which suggest that several of the principal characteristics and molecular mechanisms of TMS-induced plasticity correspond to those of STDP as studied at a cellular level. TMS combined with a second phasic stimulation modality can induce bidirectional long-lasting changes in the excitability of the stimulated cortex, whose polarity depends on the order of the associated stimulus-evoked events within a critical time window of tens of milliseconds. Pharmacological evidence suggests an NMDA receptor mediated form of synaptic plasticity. Studies in human motor cortex demonstrated that motor learning significantly modulates TMS-induced timing dependent plasticity, and, conversely, may be modulated bidirectionally by prior TMS-induced plasticity, providing circumstantial evidence that long-term potentiation-like mechanisms may be involved in motor learning. In summary, convergent evidence is being accumulated for the contention that it is now possible to induce STDP-like changes in the intact human central nervous system by means of TMS to study and interfere with synaptic plasticity in neural circuits in the context of behavior such as learning and memory. Keywords: spike-timing dependent plasticity, long-term potentiation, long-term depression, paired associative stimulation, transcranial magnetic stimulation, human, cortex, translational neuroscience
Background: Autism spectrum disorders (ASDs) are a group of highly heritable neurodevelopmental disorders which are characteristically comprised of impairments in social interaction, communication and restricted interests/behaviours. Several cell adhesion transmembrane leucine-rich repeat (LRR) proteins are highly expressed in the nervous system and are thought to be key regulators of its development. Here we present an association study analysing the roles of four promising candidate genes - LRRTM1 (2p), LRRTM3 (10q), LRRN1 (3p) and LRRN3 (7q) - in order to identify common genetic risk factors underlying ASDs.
Methods: In order to gain a better understanding of how the genetic variation within these four gene regions may influence susceptibility to ASDs, a family-based association study was undertaken in 661 families of European ancestry selected from four different ASD cohorts. In addition, a case-control study was undertaken across the four LRR genes, using logistic regression in probands with ASD of each population against 295 ECACC controls.
Results: Significant results were found for LRRN3 and LRRTM3 (P < 0.005), using both single locus and haplotype approaches. These results were further supported by a case-control analysis, which also highlighted additional SNPs in LRRTM3.
Conclusions: Overall, our findings implicate the neuronal leucine-rich genes LRRN3 and LRRTM3 in ASD susceptibility.
Background: Reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) are produced during hemorrhagic shock and resuscitation (H/R), which may contribute to multiple organ failure. The AIM of this study was to test the hypothesis that green tea (Camellia sinenesis) extract containing 85% polyphenols decreases injury after H/R in rats by scavenging ROS and RNS. Method: S: Female Sprague Dawley rats were given 100 mg polyphenol extract/kg body weight or vehicle 2 h prior to hemorrhagic shock. H/R was induced by two protocols: 1) withdrawal of blood to a mean arterial pressure of 40 mm Hg followed by further withdrawals to decrease blood pressure progressively to 28 mm Hg over 1 h (severe), and 2) withdrawal of blood to a sustained hypotension of 40 mm Hg for 1 h (moderate). Rats were then resuscitated over 1 h with 60% of the shed blood volume plus twice the shed blood volume of lactated Ringer's solution. Serum samples were collected at 10 min and 2 h after resuscitation. At 2 or 18 h, livers were harvested for cytokine and 3-nitrotyrosine quantification, immunohistochemical detection of 4-hydroxynonenol (4-HNE) and inducible nitric oxide synthase (iNOS) protein expression. Results: After severe H/R, 18-h survival increased from 20% after vehicle to 70% after polyphenols (p<0.05). After moderate H/R, survival was greater (80%) and not different between vehicle and polyphenols. In moderate H/R, serum alanine aminotransferase (ALT) increased at 10 min and 2 h postresuscitation to 345 and 545 IU/L, respectively. Polyphenol treatment blunted this increase to 153 and 252 IU/L at 10 min and 2 h (p<0.01). Polyphenols also blunted increases in liver homogenates of TNFalpha (7.0 pg/mg with vehicle vs. 4.9 pg/mg with polyphenols, p<0.05), IL-1beta (0.80 vs. 0.37 pg/mg, p<0.05), IL-6 (6.9 vs. 5.1 pg/mg, p<0.05) and nitrotyrosine (1.9 pg/mg vs. 0.6 pg/mg, p<0.05) measured 18 h after H/R. Hepatic 4-HNE immunostaining indicative of lipid peroxidation also decreased from 4.8% after vehicle to 1.5% after polyphenols (p<0.05). By contrast, polyphenols did not block increased iNOS expression at 2 h after H/R. CONCLUSION: Polyphenols decrease ROS/RNS formation and are beneficial after hemorrhagic shock and resuscitation.
Meeting Abstract : Gesellschaft für Arzneimittelanwendungsforschung und Arzneimittelepidemiologie e.V. (GAA). 17. Jahrestagung der Gesellschaft für Arzneimittelanwendungsforschung und Arzneimittelepidemiologie. Osnabrück, 25.-26.11.2010.
ntroduction: Several drugs require dose adjustment in patients with impaired renal function, which however, often goes undetected. Serum creatinine may be normal in patients while renal function is already reduced. The estimated GFR (eGFR) allows a more precise evaluation of the renal function. This study was carried out in a group practice for family medicine, in Frankfurt/ Main, Germany. The exploration aimed at investigating if patients with renal insufficiency were recognised and if their prescriptions were appropriate in terms of dose adjustment or contra-indications.
Methods: In patients (>65yrs) with renal insufficiency (creatinine clearance <60 ml/min), their prescribed medication was retrospectively explored (Observation period 1.1.2008 to 1.4.2009). The Cockroft-Gault formula was used as estimate for the eGFR, using a creatinine value from the patient’s charts. In 90 patients, a second eGFR could be estimated from a second creatinine value obtained within 3-6 months. The recommended dose of each prescription in the SmPC (Fachinformation“) was compared to the dose that had been actually prescribed.
Results: Out of 232 consecutively patients >65 yrs, 102 had an eGFR <60 ml/min, 16 of these had an eGFR <30 ml/min. The eGFR was closely correlated (r2=0.81) with an independent second eGFR. Out of these 102 patients, 48 had a serum creatinine level within the normal range. Renal adjustment was required in 263 of a total of 613 prescriptions. 72 prescriptions in a total of 45 patients were not appropriately adjusted (32) or prescribed despite a contraindication (40). For chronic prescriptions, metformin, ramipril, enalapril, HCTZ, and spironolactone accounted for 70% of inappropriate dosing; the magnitude of misdosing was 1.5 to 4 fold (median 2). 9 temporary prescriptions (of a total of 60 prescriptions) in 8 patients were not adjusted (cefuroxim, cefpodoxim, levofloxacin). We could not prove that patients with normal serum creatinine had a higher rate of inappropriate dosing than those with already elevated creatinine.
Discussion and conclusion: In this GP practice, we have demonstrated a considerable prevalence of inappropriate dosing in patients with impaired renal function. It remains to be elucidated whether surveillance of appropriate dosing in renal impairment can be optimized e.g. with CPOE.
Prognostische Bedeutung von "electrical storm" und seinen verschiedenen Formen bei Patienten mit ICD
(2010)
Ziel: Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Unterschiede bezüglich Mortalität, demographischen und klinischen Parametern, zwischen „electrical storm) (ES) und „nicht electrical storm“ (NES) Patienten sowie zwischen den Gruppen mit verschiedenen Formen des ES aufzuzeigen, um Aussagen über die prognostische Bedeutung von ES und dessen verschiedene Formen und den Einfluss der demographischen und klinischen Parameter auf die Entstehung von ES machen zu können. Hintergrund: Es existieren nur ungenügende Daten bezüglich der Entstehung und Prognose von ES bei ICD Patienten. Die prognostische Bedeutung der bei ES auftretenden Herzfrequenzen wurde bislang nur von einer Arbeitsgruppe untersucht und bedarf weiterer Studien. Methoden: In der Studie wurden retrospektiv die Daten von 783 konsekutiven Patienten, denen von Dezember 1989 bis September 2005 in der JWG Universitätsklinik Frankfurt am Main ein ICD implantiert wurde, ausgewertet. Die Nachsorgedauer betrug 40,7 ± 30 Monate. ES wurde als das drei oder mehrmalige Auftreten von anhaltende VTs / VFs innerhalb von 24 h, die mit ATP oder Schock therapiert wurden definiert. In der Studie wurden erstmals ES Patienten mit immer gleichen HF während eines ES mit denen mit unterschiedlichen HF verglichen. Weiterhin wurde die Gruppe der Patienten mit gleichen HF in die Untergruppen HF 100-200/min und > 200/min eingeteilt und ein Vergleich durchgeführt. Ergebnisse: Von den 783 Patienten erlitten 144 (18,39%) während des Beobachtungszeitraumes einen oder mehrere ES. Männliches Geschlecht (p = 0,004), eine sekundäre Indikation zur ICD Implantation (p = 0,000) sowie die fehlende Einnahme von Aldosteron-antagonisten (p = 0,026) zeigten sich in der multivariaten Analyse als unabhängige Faktoren, die die Entstehung von ES begünstigen. Es verstarben höchst signifikant häufiger Patienten der ES Gruppe als Patienten der NES Gruppe (38,88% vs. 21,75%; p = 0,000116). Die Cox Regression zeigte jedoch, dass die Tatsache des Erleidens eines ES keinen unabhängigen Faktor für das Überleben darstellt. Beim Vergleich der Patienten mit unterschiedlichen und gleichen Herzfrequenzen zeigte sich, dass Patienten mit unterschiedlichen Herzfrequenzen häufiger versterben als Patienten mit gleichen Herzfrequenzen (41,18% vs. 27,50%). Die Ergebnisse erlangten jedoch keine Signifikanz. Beim Vergleich der Patienten der unterschiedlichen HF Gruppen zeigte sich, dass signifikant mehr Patienten mit einer HF >200/min eine LVEF unter 30% haben (84,62% vs. 44,44%, p = 0,038310). Es sind mehr Patienten mit einer HF >200/min als mit einer HF von 100-200/min verstorben (38,46% vs. 22,22%), die Ergebnisse erlangten jedoch keine Signifikanz. Schlussfolgerung: ICD Patienten mit ES versterben signifikant häufiger als ICD Patienten, die keinen ES erleiden. ES ist jedoch kein unabhängiger Faktor für das Überleben von ICD Patienten. Zum ersten Mal wurden ES Patienten eingeteilt in verschiedene HF Gruppen verglichen, und es ergaben sich deutliche prozentuale Unterschiede. Um jedoch statistisch signifikante Aussagen über die Auswirkung der verschiedenen HF bei ICD Patienten mit ES machen zu können, bedarf es Studien mit wesentlich höheren Studienpopulationen. Aus den Studienergebnissen des Vergleiches der Baselinedaten lassen sich Risikofaktoren sowie protektive Faktoren, die das Auftreten eines ES beeinflussen, ableiten, wodurch in Zukunft Risikopatienten identifiziert werden und entsprechende Vorsorgemaßnahmen eingeleitet werden können.
Frühere Studien haben gezeigt, dass während des hämorrhagischen Schocks freie Radikale gebildet werden. Diese reaktiven Sauerstoffverbindungen und reaktiven Stickstoffverbindungen spielen eine ursächliche Rolle beim Multiorganversagen. ZIEL: Es sollte die Hypothese überprüft werden, ob die enterale Applikation eines polyphenolhaltigen Extraktes des chinesischen Grünen Tees (Camellia sinensis/GTE) die Bildung freier Radikale verringert, die Organschäden und die Mortalität bei Ratten nach hämorrhagischen Schock und Reperfusion beeinflusst. METHODE: Gruppen von weiblichen Sprague Dawley Ratten wurden entweder mit 100 mg GTE/kg Körpergewicht oder Placebo zwei Stunden vor dem hämorrhagischen Schock gavagiert. Die Hypothese wurde anhand zweier Schockmodelle überprüft: 1.) Nicht-Überlebensmodell: Entnahme von Blut bis ein mittlerer arterieller Blutdruck von 40 mmHg erreicht war, gefolgt von zunehmender Entnahme über eine Stunde bis dann ein mittlerer arterieller Druck von 28 mmHg erreicht war (schwerer hämorrhagischer Schock), 2.) Überlebensmodell: Entnahme von Blut bis ein mittlerer arterieller Blutdruck von 40 mmHg erreicht war, welcher dann für eine Stunde konstant gehalten wurde (moderater hämorrhagischer Schock). Alle Ratten wurden dann über eine Stunde mit 60% des bis dahin entnommenen Blutes plus das doppelte Volumen hiervon als Ringerlaktat- Lösung reperfundiert. 10 Minuten und zwei Stunden nach Ende der Reperfusion wurden Blutproben entnommen. 18 Stunden nach Reperfusion wurden die Lebern zur Zytokinmessung und Bestimmung von 3-Nitrotyrosin mittels ELISA sowie zur immunhistochemischen Darstellung von 4-Hydroxynonenal entnommen. ERGEBNISSE: Im schweren hämorrhagischen Schock stieg die Überlebensrate im Beobachtungszeitraum von 18 Stunden von 20% (2 von 10) bei placebobehandelten Ratten und auf 70% (7 von 10) bei mit GTE behandelten Ratten (p < 0.02). Im moderaten hämorrhagischen Schock war die Überlebensrate höher (80%) und es bestand kein Unterschied zwischen mit GTE und placebobehandelten Gruppen. Im moderaten hämorrhagischen Schock stieg jeweils die Alaninaminotransferase (ALT) 10 Minuten und zwei Stunden nach Reperfusion auf 345 ± 12 und 545 ± 13 IU/l. Die Behandlung mit GTE verringerte die ALT-Freisetzung auf 153 ± 9 und 252 ± 12 IU/l 10 Minuten und zwei Stunden nach Reperfusion (p < 0,01). TNF-α im Lebergewebe war in placebobehandelten Ratten höher (5,76 ± 0,62 pg/mg) im Vergleich zu GTE gavagierten Ratten (4,02 ± 0,26 pg/mg, p < 0,05). IL-1β im Lebergewebe war ebenfalls bei placebobehandelten Ratten höher (0,8 ± 0,18 pg/mg) im Vergleich zu GTE behandelten Ratten (0,37 ± 0,07 pg/mg, p < 0,05). Analoges galt für IL-6 (6,93 ± 0,48 vs. 5,15 ± 0,58 pg/mg, p < 0,04). Auch 3-Nitrotyrosin war in den Lebergeweben der placebobehandelten Ratten höher (1,88 ± 0,51 pg/mg) als in den GTE behandelten Ratten (0,63 ± 0,23 pg/mg, p < 0,04). Immunhistochemische Färbung von Lebergewebe, welches 18 Stunden nach Reperfusion zur Darstellung von 4-Hydroxynonenal entnommen wurde und welches als Maß für die Lipidperoxidation gilt, sank von 4,81 ± 0,99 % in placebobehandelten Ratten auf 1,46 ± 0,42 % in GTE behandelten Ratten (p < 0,02). SCHLUSSFOLGERUNG: Enterale Applikation von GTE Polyphenolen erscheint im hämorrhagischen Schock und Reperfusion von Vorteil.
Die kongenitale HCMV-Infektion ist der wichtigste Auslöser geistiger Retardierung viraler Genese und ist für die meisten neurosensorischen Hörstörungen nicht genetischen Ursprunges verantwortlich. Die Entwicklung neuer Strategien zur Prävention der HCMV-Infektion bei Neugeborenen ist also von höchster Dringlichkeit. Die Einführung von universellen Screeningprogrammen bei Neugeborenen könnte die frühzeitige Erkennung einer Infektion und somit einen frühen therapeutischen Einsatz ermöglichen. Um dies in die Praxis umsetzen zu können, wird jedoch eine Vereinfachung der Probengewinnung und die Entwicklung einer schnellen und sensitiven Nachweismethode benötigt. Die Anwendbarkeit von verschiedenen im Handel für DNA-Analysen angebotenen Filterpapieren zur Sammlung von Urinproben für die HCMV-Diagnostik mittels PCR wurde untersucht und mit Referenzmethoden verglichen. Es wurden zwei mit Reagenzien behandelten Papiere, das Indicating FTA® Classic Card (Ind FTA Filterpapier) und das FTA® Elute (FTA Elute Filterpapier) und ein unbeschichtetes Papier, das 903® Specimen Collection Paper (903-Filterpapier) eingesetzt. Insgesamt waren alle Papiere leicht einzusetzen, gut verträglich und die Gewinnung von Proben gestaltete sich problemlos. Dilutionsreihen aus Zellkulturüberstand aus einer mit dem HCMV-Laborstamm AD169 infizierten Fibroblastenkultur wurden zur Sensitivitätsbestimmung der Methode eingesetzt. Während bei der Anwendung der Indicating FTA® Classic Cards die Nachweisgrenze der Methode bei 4.000 Kopien/ml lag, wurden beim FTA® Elute- und 903® Specimen Collection-Paper noch Proben mit 400 Kopien/ml erfasst. Ferner wurden 70 klinische Proben mittels Ind. FTA-Papier getestet und 10 mittels FTA Elute- und 903-Filterpapier. Die Sensitivität der Methode betrug im Vergleich zum "Shell Vial Assay" 43,2% beim Einsatz des Ind. FTA-, 60% beim 903- und 70% beim FTA Elute-Filterpapiers. Im Vergleich zur PCR aus mit Qiagen isoliertem Urin erreichte die Methode eine Sensitivität von jeweils 58,3% mit Ind. FTA-, 50% mit dem 903-, und 83,3% mit FTA Elute-Filterpapier. Eine Korrelation zwischen Viruslast in der Filterpapier-Probe und in der mit Qiagen isolierten Urinprobe bestand nur beim FTA Elute Filterpapier. Der Nachweis von HCMV-DNA aus auf FTA Elute-Filterpapier getrockneten Urinproben scheint ein vielversprechender Ansatz in der HCMV-Diagnostik zu sein. Um diese Methode für epidemiologische und/oder diagnostische Zwecke empfehlen zu können, müssten noch umfangreichere klinische Studien durchgeführt werden.
Die vorliegende Promotionsarbeit fokussiert auf das transfusionsbedingte Infektionsrisiko bezüglich Hepatitis B-Virus Infektionen. Da das Restinfektionsrisiko bezüglich Hepatitis B deutlich höher als das Restinfektionsrisiko bezüglich Hepatitis C oder HIV-Virus Infektionen anzusehen ist, konzentriert sich die vorliegende Arbeit auf den Stellenwert von Anti-HBc Antikörper für das Blutspenderscreening. In der vorliegenden Arbeit wurden zunächst unterschiedliche Anti-HBs Screening Assays synoptisch bezüglich der Sensitivität und Spezifität sowie anderer Test-Parameter miteinander verglichen und die Prävalenz und Infektiosität Anti-HBc-Ak positiver Blutspenden des Blutspendedienstes Hessen / Baden-Württemberg untersucht. Anschließend erfolgte eine Screening an fünf unterschiedlichen Standorten in Deutschland zur Prävalenz von Anti-HBc sowie zum Prozentsatz von chronisch infizierten Hepatitis B positiven Spendern. Anhand von Lookback Untersuchungen von chronisch infizierten Anti-HBc positiven und HBV DNA positiven Spendern konnte untersucht werden, inwieweit die Transfusion dieser niedrig virämischen Spender zu einer Übertragung von Hepatitis B in der Vergangenheit geführt hat. Darüber hinaus wurde eine Fall-Kontroll-Studie durchgeführt, mit der Fragestellung, inwieweit allein das Vorhandensein von Hepatitis B Antikörper (Anti-HBc Antikörper und Anti-HBe Antikörper) ohne Nachweis von HBV DNA, bereits ein erhöhtes Transfusionsrisiko darstellt. Zusätzlich wurden Daten bezüglich der heutigen Relevanz der HBs-Ag Testung im Blutspendewesen erhoben. Anschließend wurden alle drei für die Doktorarbeit relevanten Screeningparameter bezüglich Hepatitis B für das Blutspenderscreening (HBV Minipool PCR, HBs-Ag Test und Anti-HBc Test) bezüglich der Kosten pro gewonnenen QALY (Quality Adjusted Life Years) berechnet und wieder synoptisch miteinander verglichen. In der abschließenden Diskussion wurden unterschiedliche Screening Szenarien auf ihre Wertigkeit bezüglich der Sicherheit der Blutprodukte sowie auf ihre Kosten-Nutzen-Analyse hin betrachtet. Festgestellt wurde, dass durch die Anti-HBc-Ak Diagnostik im Blutspendewesen eine erhöhte Sicherheit bezüglich einer transfusionsbedingten HBV Transmission erzielt werden kann. Unter ca. 1,4 Millionen untersuchten Spendern konnten 21 HBV DNA positive Spender (alle niedrige HBV DNA Konzentrationen) ermittelt werden. Bei keinem der jeweiligen Empfänger konnte eine Infektion bestätigt werden, bei einem wäre sie möglich gewesen. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich das PRISM® HBcore™ Testsystem wegen guter Sensitivität aber auch gleichzeitig guter Spezifität (signifikant besser als PRISM® HBc™) am besten zur Anti-HBc-Ak Routinetestung im Blutspendedienst eignet und selbst bei sehr hohem Probenaufkommen bewährt hat. Im Vergleich unterschiedlicher Testsysteme hatte der AxSym® CORE™ die höchste analytische Sensitivität, im weiteren Vergleich schnitten die untersuchten Assays annähernd gleich ab, zwischen dem PRISM® HBcore™ und PRISM® HBc™ konnte kein weiterer signifikanter Unterschied festgestellt werden. Des weiteren konnte gezeigt werden, dass Anti-HBc-Ak einen guten und sinnvollen Parameter zur HBV Diagnostik darstellt, der, in Verbindung mit der Pool-PCR, eventuell sogar die HBs-Ag Testung abzulösen in der Lage ist. Anhand der im Rahmen dieser Studie erhobenen Daten wären alle HBs-Ag positiven Blutprodukte auch mittels der Pool-PCR und Anti-HBc-Ak Diagnostik identifiziert worden. Darüber hinaus wurden einige HBV positive Blutprodukte mit diesen Verfahren erkannt, die mittels der klassischen HBs-Ag Testung übersehen worden wären. Bestätigt Anti-HBc-Ak positive Spender lassen sich anhand zusätzlicher serologischer Parameter (Anti-HBe-Ak und Anti-HBs-Ak) und wiederholter Testung bestimmen und so auch bestätigen; Die gemessenen S/CO-Werte der einzelnen untersuchten Testsysteme sind in der Lage einen Hinweis auf eine mögliche unspezifische Anti-HBc-Ak Reaktivität geben, so dass in Verbindung mit zusätzlichen HBV Parametern (z.B. Anti-HBe-Ak), die Richtigkeit des Ergebnisses besser eingeschätzt werden kann. Mittels Testung auf weitere HBV Marker (Einzelproben-PCR, Anti-HBs-Ak) können, wie es bereits gesetzlich geregelt wurde, Anti-HBc-Ak positive Blutprodukte durch ein „Re-Entry“ Verfahren wieder der Patientenverwendung zugeführt werden, ohne das HBV Transmissionsrisiko zu erhöhen. Die vorliegende Studie bestätigt diese Annnahme: Es konnte keine einzige HBV Transmission durch Anti-HBc-Ak positives Blut bewiesen werden, welches HBV PCR negativ (Sens. < 5,6 IU/ml) war. Die Prävalenz der Anti-HBc-Ak positiven Blutspender betrug vor Einführung der Anti-HBc-Ak Testung ca. 1,61%, im Spenderkollektiv wird sie aber wegen Selektionierung in den nächsten Jahren stark rückläufig sein.
Hintergrund und Problemstellung: Viele vermeidbare Medikamentennebenwirkungen bei älteren Patienten haben ihre Ursache in der fehlenden Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz. Beim Patienten über 65 Jahre liegen die Serumkreatininwerte oft noch im Normbereich, während die tatsächliche Nierenfunktion schon deutlich beeinträchtigt ist. Eine genauere Beurteilung der Nierenfunktion ist mit der Berechnung der glomerulären Filtrationsrate möglich. In der vorliegenden Untersuchung wurde in einer Praxisgemeinschaft einer hausärztlich tätigen Internistin und einer Fachärztin für Allgemeinmedizin in Frankfurt retrospektiv exploriert, ob niereninsuffiziente Patienten als solche erkannt wurden und wenn ja, ob sie dosisadaptiert mit Medikamenten versorgt wurden, bzw. in wie vielen Fällen sie fehlerhafte Verordnungen erhielten. Methode: Eine Zielpopulation von 100 Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance von 60 oder kleiner) wurde retrospektiv hinsichtlich der verordneten Medikation untersucht. Dabei wurde die glomeruläre Filtrationsrate mittels Cockroft-Gault-Formel errechnet. Bei nierensensiblen Substanzen wurde die in der Fachinformation empfohlene Dosis mit der tatsächlich verordneten Dosis verglichen. Ergebnisse: Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, dass von 232 auswertbaren Patienten 102 eine errechnete Kreatinin-Clearance von weniger als 60 ml/min aufwiesen, obwohl bei 48 Patienten der Serumkreatininlevel noch im Normbereich lag. Eine Dosisanpassung wegen Niereninsuffizienz war bei 261 von 613 Verordnungen erforderlich und wurde in 189 Fällen wie empfohlen umgesetzt. In 72 Fällen (27%) wurde sie nicht korrekt durchgeführt. Hier wurde die Dosis 32 mal nicht angepasst, 40 mal wurde trotz Kontraindikation verordnet. Das Risiko einer Fehlverordnung war signifikant assoziiert mit dem Vorliegen einer schweren Nierenfunktionsstörung (GFR < 30ml/min). Mit dem Vorliegen eines normalen Serumkreatininwerts waren keine signifikanten Assoziationen nachweisbar. Die Substanzen Metformin, Ramipril, Enalapril, HCT, Spironolacton und Simvastatin machten den Hauptanteil der Fehlverordnungen im Bereich der Dauermedikation aus. Bei den temporären Verordnungen waren im Schwerpunkt Antibiotika (Cefuroxim, Cefpodoxim, Levofloxacin) und Antiphlogistika (Diclofenac, Ibuprofen) betroffen. Schlussfolgerung: In einer durchschnittlichen Hausarztpraxis kommen in signifikanten Maße Fehlverordnungen vor. Die Gründe hierfür sind vielfältig. Insbesondere das Verschreibungsverhalten von Hausärzten hat eine zentrale Bedeutung für die Patientensicherheit bei Medikamentenverordnung und sollte unbedingt Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.
Einleitung: Seit der Entschlüsselung des menschlichen Genoms ist die Bedeutung genetischer Forschung im Bereich der Prävention und Therapie chronischer Erkrankungen, zum Beispiel des Typ-1-Diabetes, stark gestiegen. Großangelegte multizentrische Forschungsarbeiten wie die Projekte des International Type 1 Diabetes Genetics Consortium (T1DGC) arbeiten an der Aufdeckung noch unbekannter genetischer Prädispositionen zur Entwicklung eines Typ-1-Diabetes und benötigen dafür die Hilfe von Multiplex-Familien. Die Rekrutierung dieser Familien ist schwierig, da in nur 15% der Familien mit Typ-1-Diabetes mehrere Familienangehörige betroffen sind. Um die Motivation zur Studienteilnahme eines solch kleinen Kollektivs besser zu verstehen, wurde die Einstellung zu genetischer Forschung aus Teilnehmersicht untersucht. Hintergrund sind hier die bei vielen Forschern vorhandenen ethischen Bedenken hinsichtlich der psychischen Belastung bei genetischen Untersuchungen für die Teilnehmer. So besteht ein – bisher kaum untersuchter - allgemeiner Konsens, dass die Konsequenzen von Genanalysen für die Betroffenen nicht einzuschätzen sind. Somit stehen die Forscher vor dem Dilemma, welches in der Notwendigkeit, Genanalysen durchzuführen, und in der Furcht vor einer zu hohen psychischen Belastung der teilnehmenden Personen besteht. Dies hat derzeit zur Folge, dass den Teilnehmern die Ergebnismitteilung in der Regel verwehrt wird. Ergebnisse: Von 180 angeschriebenen füllten 140 Teilnehmer des T1DGC-Projektes einen Fragebogen hinsichtlich ihrer Meinung zu genetischer Forschung und ethischen Fragestellungen anonym aus: 88,6% der Teilnehmer äußerten, dass sie generell genetische Forschung als sehr wichtig ansehen. Es gaben 60% der Befragten an, dass sie nicht genügend Informationen über das Projekt erhalten hatten. 95% der Teilnehmer wünschten ein vollständiges Verständnis der wichtigsten Studiendetails. Als bevorzugte Informationswege gaben die Teilnehmer schriftliche Informationen per Post oder durch eine Internet-Website an. 83,2% der Befragten möchten über das Vorliegen einer erblichen Hochrisiko-Konstellation für das Auftreten von Komplikationen informiert werden. Im Falle des Nachweises eines Hochrisikogens für Typ-1-Diabetes möchten 87,6% darüber aufgeklärt werden. 96,4% der Teilnehmer sind generell an einer Ergebnismitteilung interessiert. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Antwortverhalten in Abhängigkeit von Betroffenenstatus, Alter, Geschlecht, Staatsangehörigkeit, Familienstand sowie Schul- bzw. Berufsabschluss. Schlussfolgerung: Für die Teilnehmer genetischer Studien zum Thema Typ-1-Diabetes ist der Wunsch nach ausführlicher, individuell angepasster Information grundlegend. Es muss festgestellt werden, dass die Teilnehmer am International Type 1 Diabetes Genetics Consortium (T1DGC) sich gut betreut, doch letztlich nicht ausreichend informiert gefühlt haben. Daraus lässt sich ableiten, dass neben dem individuellen Beratungsgespräch auch schriftliche Informationen mit klar konzipierter Wissensaufbereitung in Form von Websites, Broschüren und Rundbriefen (in elektronischer und/oder gedruckter Form) empfehlenswert sind. Ein wichtiges Ergebnis ist ferner, dass die Befragten die Sorge vieler Wissenschaftler und Ärzte nicht teilen, die Mitteilung eines erhöhten Erkrankungs- bzw. Komplikationsrisikos für einen Typ-1-Diabetes würde als zusätzliche Belastung empfunden werden. Im speziellen Fall der Multiplexfamilien bestanden allerdings bereits Erfahrungen mit der untersuchten Erkrankung des Typ-1-Diabetes. Eine Mitteilung, ob nun negativ oder positiv, wird im Vergleich zum Wissen um das Risiko keineswegs als psychische Bürde, sondern vielmehr als Chance zur Einflussnahme wahrgenommen. Es muss allerdings festgehalten werden, dass die Ergebnisse dieser Untersuchung sich mit dem Typ-1-Diabetes auf eine chronische, jedoch gut therapierbare und nicht generell lebenszeitverkürzende Erkrankung beziehen. Für die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf andere genetisch-bedingte Erkrankungen ist weitere Forschung notwendig. Der bisher bestehende Konsens, im Rahmen genetischer Studien keine Ergebnismitteilung bezüglich chronischer, unheilbarer Krankheiten durchzuführen, muss überdacht werden. Den Studienteilnehmern ist das Recht auf Selbstbestimmung ein grundlegender Wert. Diese Selbstbestimmung beinhaltet, dass das Pro und Contra einer Ergebnismitteilung selbst eingeschätzt werden kann. Möchte ein Studienteilnehmer das Ergebnis der Auswertung seiner biologischen Proben erhalten, sollte ihm dies nicht verwehrt werden.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Qualität und Struktur der notärztlichen Versorgung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom im Rahmen des „Netzwerks Herzinfarkt“ im Zeitraum vom 01.04. – 31.12. 2003 zu beurteilen. Hierzu wurden aus den von der Rettungsleitstelle zur Verfügung gestellten Daten 1588 Notarzteinsätze ausgewählt, die dem Notruf nach einem akuten Koronarsyndrom entsprechen könnten. Aus diesen 1588 Einsatzprotokollen wurden 506 herausgefiltert, bei denen die notärztliche Diagnose tatsächlich einem akuten Koronarsyndrom entsprach; diese wurden der definitiven Bearbeitung zugeführt. Zunächst wurde die gesamte Dokumentation im DIVI-Einsatzprotokoll auf Vollständigkeit und Schlüssigkeit überprüft, in einem zweiten Schritt dann die Qualität der medikamentösen und Basisversorgung der Patienten beurteilt. In diesen Bereichen waren die wesentlichen Ergebnisse die ausgesprochen ungenaue Dokumentation der Einsatzzeiten sowie der Anamnese und die in 37,5% aller Fälle fehlende Anfertigung eines 12-Ableitungs-EKG´s. Bei der Therapie fiel ein allgemein sehr zurückhaltender Einsatz von Betablockern, ASS und Heparin auf. Ein Vergleich der präklinisch als akuter Myokardinfarkt diagnostizierten Patientengruppe mit der restlichen Stichprobe erbrachte keine signifikanten Unterschiede bezüglich der untersuchten Parameter. Die Sensitivität der notärztlichen Infarktdiagnostik betrug 98,4%, die Spezifität 78,6%. Die benötigten prästationären und innerklinischen Zeiten (Arztkontakt bis zur Einlieferung, contact-balloon, door-balloon-Zeit) blieben im Rahmen bzw. deutlich unter den von den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie geforderten Zeiten. Im Follow-Up-Beobachtungszeitraum (6 Monate) wiesen 97,6% der Rettungsdienstpatienten ein komplikationsloses Überleben auf. Signifikante Ergebnisse konnten bei der Evaluation der Bedeutung der notärztlichen Fachrichtung für die Behandlungsqualität gezeigt werden. So schnitten die Einsatzprotokolle von Chirurgen und Allgemeinmedizinern in der durchgeführten allgemeinen Beurteilung deutlich schlechter ab als die der Internisten und Anästhesisten. Dieser Trend bestätigte sich auch in der konkreten Analyse der medikamentösen Therapie, jeweils gemessen an den gültigen Leitlinien. Insgesamt war die Qualität der notärztlichen Behandlung der Patienten mit akutem Koronarsyndrom als in den genannten Punkten verbesserungsbedürftig, in den übrigen Parametern jedoch als gut anzusehen. Insbesondere im Hinblick auf die notärztliche Fachrichtung scheint eine strukturiertere Weiterbildung zum Erwerb der Zusatzbezeichnung „Notfallmedizin“ empfehlenswert. Die niedrige Komplikationsrate der präklinisch als akuter Myokardinfarkt diagnostizierten und direkt ins Interventionszentrum verbrachten Patienten im Follow-Up-Zeitraum und der deutliche Unterschied zu den Transferpatienten illustriert den Behandlungsbenefit, der aus einer verzögerungsfreien interventionellen Therapie des akuten Myokardinfarkts resultiert.
Quantification of circulating endothelial progenitor cells using the modified ISHAGE protocol
(2010)
Aims: Circulating endothelial progenitor cells (EPC), involved in endothelial regeneration, neovascularisation, and determination of prognosis in cardiovascular disease can be characterised with functional assays or using immunofluorescence and flow cytometry. Combinations of markers, including CD34+KDR+ or CD133+KDR+, are used. This approach, however may not consider all characteristics of EPC. The lack of a standardised protocol with regards to reagents and gating strategies may account for the widespread inter-laboratory variations in quantification of EPC. We, therefore developed a novel protocol adapted from the standardised so-called ISHAGE protocol for enumeration of haematopoietic stem cells to enable comparison of clinical and laboratory data. Methods and Results: In 25 control subjects, 65 patients with coronary artery disease (CAD; 40 stable CAD, 25 acute coronary syndrome/acute myocardial infarction (ACS)), EPC were quantified using the following approach: Whole blood was incubated with CD45, KDR, and CD34. The ISHAGE sequential strategy was used, and finally, CD45dimCD34+ cells were quantified for KDR. A minimum of 100 CD34+ events were collected. For comparison, CD45+CD34+ and CD45-CD34+ were analysed simultaneously. The number of CD45dimCD34+KDR+ cells only were significantly higher in healthy controls compared to patients with CAD or ACS (p = 0.005 each, p<0.001 for trend). An inverse correlation of CD45dimCD34+KDR+ with disease activity (r = -0.475, p<0.001) was confirmed. Only CD45dimCD34+KDR+ correlated inversely with the number of diseased coronaries (r = -0.344; p<0.005). In a second study, a 4-week de-novo treatment of atorvastatin in stable CAD evoked an increase only of CD45dimCD34+KDR+ EPC (p<0.05). CD45+CD34+KDR+ and CD45-CD34+KDR+ were indifferent between the three groups. Conclusion: Our newly established protocol adopted from the standardised ISHAGE protocol achieved higher accuracy in EPC enumeration confirming previous findings with respect to the correlation of EPC with disease activity and the increase of EPC during statin therapy. The data of this study show the CD45dim fraction to harbour EPC.
Background: A delta and C fibers are the major pain-conducting nerve fibers, activate only partly the same brain areas, and are differently involved in pain syndromes. Whether a stimulus excites predominantly A delta or C fibers is a commonly asked question in basic pain research but a quick test was lacking so far. Methodology/Principal Findings: Of 77 verbal descriptors of pain sensations, "pricking", "dull" and "pressing" distinguished best (95% cases correctly) between A delta fiber mediated (punctate pressure produced by means of von Frey hairs) and C fiber mediated (blunt pressure) pain, applied to healthy volunteers in experiment 1. The sensation was assigned to A delta fibers when "pricking" but neither "dull" nor "pressing" were chosen, and to C fibers when the sum of the selections of "dull" or "pressing" was greater than that of the selection of "pricking". In experiment 2, with an independent cohort, the three-descriptor questionnaire achieved sensitivity and specificity above 0.95 for distinguishing fiber preferential non-mechanical induced pain (laser heat, exciting A delta fibers, and 5-Hz electric stimulation, exciting C fibers). Conclusion: A three-item verbal rating test using the words "pricking", "dull", and "pressing" may provide sufficient information to characterize a pain sensation evoked by a physical stimulus as transmitted via A delta or via C fibers. It meets the criteria of a screening test by being easy to administer, taking little time, being comfortable in handling, and inexpensive while providing high specificity for relevant information.
Background: R-flurbiprofen, one of the enantiomers of flurbiprofen racemate, is inactive with respect to cyclooxygenase inhibition, but shows analgesic properties without relevant toxicity. Its mode of action is still unclear. Methodology/Principal Findings: We show that R-flurbiprofen reduces glutamate release in the dorsal horn of the spinal cord evoked by sciatic nerve injury and thereby alleviates pain in sciatic nerve injury models of neuropathic pain in rats and mice. This is mediated by restoring the balance of endocannabinoids (eCB), which is disturbed following peripheral nerve injury in the DRGs, spinal cord and forebrain. The imbalance results from transcriptional adaptations of fatty acid amide hydrolase (FAAH) and NAPE-phospholipase D, i.e. the major enzymes involved in anandamide metabolism and synthesis, respectively. R-flurbiprofen inhibits FAAH activity and normalizes NAPE-PLD expression. As a consequence, R-Flurbiprofen improves endogenous cannabinoid mediated effects, indicated by the reduction of glutamate release, increased activity of the anti-inflammatory transcription factor PPAR gamma and attenuation of microglia activation. Antinociceptive effects are lost by combined inhibition of CB1 and CB2 receptors and partially abolished in CB1 receptor deficient mice. R-flurbiprofen does however not cause changes of core body temperature which is a typical indicator of central effects of cannabinoid-1 receptor agonists. Conclusion: Our results suggest that R-flurbiprofen improves the endogenous mechanisms to regain stability after axonal injury and to fend off chronic neuropathic pain by modulating the endocannabinoid system and thus constitutes an attractive, novel therapeutic agent in the treatment of chronic, intractable pain.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit periprothetischen Frakturen nach endoprotheti-schen Gelenkersatz von Schultergelenk, Hüftgelenk und Kniegelenk.
Über einen Zeitraum von 6 Jahren konnten 64 operative Frakturversorgungen bei 59 Patienten identifiziert werden.
Diese unterteilten sich in 8 Frakturen des Humerus, sowie 44 Frakturen des Femur nach Hüftgelenkersatz und 12 femorale Frakturen nach Kniegelenkersatz.
Die epidemiologischen Daten unseres Kollektivs mit PPF nach Hüft- und Kniegelenker-satz decken sich mit denen der aktuellen Fachliteratur. So wiesen unsere Patienten einen Altersdurchschnitt von 77,7 +/- 11,0 Jahre auf. Ein Großteil (77% der Patienten) war weiblich. Das follow up erfolgte durchschnittlich nach 27,2 +/- 16,8 Monaten.
Im Falle einer zementfreien primären Endoprothetik erfolgte die Fraktur früher, nach durchschnittlich 64,6 Monaten, gegenüber 103,4 Monate bei zementierter Prothese (p=0,11).
Der Zeitpunkt der PPF lag bei Hüftendoprothesen nach durchschnittlich 96 Monaten und bei Kniegelenkendoprothesen nach durchschnittlich 56 Monaten.
Hinsichtlich der Krankenhausliegezeit zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Ebenso war die Mobilisation gemessen am timed „up and go― Test in Abhängigkeit von der Prothesenlokalisation und Versorgungsart nicht signifikant unterschiedlich (Range 22-32 Sekunden).
Bei der gezielten Nachuntersuchung von periprothetischen Femurfrakturen nach Hüft-gelenkersatz mit festem Prothesensitz zeigte sich bei der plattenosteosynthetischen Versorgung eine signifikant höhere verfahrensbezogene Komplikationsrate (66,7% gegenüber 18,8 %), p= 0,01. Die beiden Patientenkollektive unterschieden sich hin-sichtlich epidemiologischer Daten (Alter, Geschlecht, Rate an primär zementierten Pro-thesen, follow up) nicht.
In der Gesamtzusammenschau bleiben PPF Verletzungen, die eine große Herausfor-derung an die behandelnden Chirurgen stellen.
Aufgrund des multimorbiden Patientenkollektivs im hohen Lebensalter mit einer hohen lost to follow up Rate sind retrospektive Analysen meist von geringer Fallzahl.
Die Effizienz der jeweiligen Versorgungsart in Abhängigkeit von Prothesentyp, Fraktur-klassifikation und Verwendung von Zement bei der Primärendoprothetik sollte in mulit-zentrischen, randomisiert kontrollierten Studien geprüft werden.
Background: Decoding of frequency-modulated (FM) sounds is essential for phoneme identification. This study investigates selectivity to FM direction in the human auditory system. Methodology/Principal Findings: Magnetoencephalography was recorded in 10 adults during a two-tone adaptation paradigm with a 200-ms interstimulus-interval. Stimuli were pairs of either same or different frequency modulation direction. To control that FM repetition effects cannot be accounted for by their on- and offset properties, we additionally assessed responses to pairs of unmodulated tones with either same or different frequency composition. For the FM sweeps, N1m event-related magnetic field components were found at 103 and 130 ms after onset of the first (S1) and second stimulus (S2), respectively. This was followed by a sustained component starting at about 200 ms after S2. The sustained response was significantly stronger for stimulation with the same compared to different FM direction. This effect was not observed for the non-modulated control stimuli. Conclusions/Significance: Low-level processing of FM sounds was characterized by repetition enhancement to stimulus pairs with same versus different FM directions. This effect was FM-specific; it did not occur for unmodulated tones. The present findings may reflect specific interactions between frequency separation and temporal distance in the processing of consecutive FM sweeps.
Background: The human chromosomal region 9p21.3 has been shown to be strongly associated with Coronary Heart Disease (CHD) in several Genome-wide Association Studies (GWAS). Recently, this region has also been shown to be associated with Aggressive Periodontitis (AgP), strengthening the hypothesis that the established epidemiological association between periodontitis and CHD is caused by a shared genetic background, in addition to common environmental and behavioural risk factors. However, the size of the analyzed cohorts in this primary analysis was small compared to other association studies on complex diseases. Using our own AgP cohort, we attempted to confirm the described associations for the chromosomal region 9p21.3. Methods: We analyzed our cohort consisting of patients suffering from the most severe form of AgP, generalized AgP (gAgP) (n = 130) and appropriate periodontally healthy control individuals (n = 339) by genotyping four tagging SNPs (rs2891168, rs1333042, rs1333048 and rs496892), located in the chromosomal region 9p21.3, that have been associated with AgP. Results: The results confirmed significant associations between three of the four SNPs and gAgP. The combination of our results with those from the study which described this association for the first time in a meta-analysis of the four tagging SNPs produced clearly lower p-values compared with the results of each individual study. According to these results, the most plausible genetic model for the association of all four tested SNPs with gAgP seems to be the multiplicative one. Conclusion: We positively replicated the finding of an association between the chromosomal region 9p21.3 and gAgP. This result strengthens support for the hypothesis that shared susceptibility genes within this chromosomal locus might be involved in the pathogenesis of both CHD and gAgP.
In der vorliegenden Arbeit wurden 494 endodontisch behandelte Zähne aus der studentischen Ausbildung des Zentrums der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde der Universität Frankfurt am Main retrospektiv ausgewertet und eine Langzeitprognose erhoben. Die Überlebenszeit der Zähne wurde bezüglich des Einflusses der Behandlungsparameter auf die Prognose analysiert. Die Auswahl der Patientenfälle erfolgte nach dem Zufallsprinzip. Jede begonnene Wurzelkanalbehandlung kam unabhängig von der Ausgangssituation zur Auswertung, sofern ein vorgegebenes standardisiertes Behandlungsprotokoll zur Anwendung kam. Im Unterschied zu vielen Studien wurde die Extraktion als Misserfolg gewertet und als finales Ereignis definiert. Vom Patientenpool in dieser Arbeit wurden die Parameter Alter, Geschlecht, behandelter Zahn, radiologische und klinische Ausgangssituation, Ausgangsbefunde und Diagnose, Kofferdamverwendung, Sitzungen, provisorische Füllungen, Stiftinsertion und prothetische Versorgungen erfasst und der Überlebensanalyse nach Kaplan-Meier zugeführt. Die Irrtumswahrscheinlichkeit wurde mit dem Log-Rang-Test ermittelt und ausgewertet. Bei 449 Patienten wurde die Wurzelkanalbehandlung nach vorgegebener standardisierter Therapie mit manueller Aufbereitung und lateraler Kondensation unter Verwendung des Sealers AH Plus® oder AH 26® (Dentsply DeTrey, Konstanz) durch unterschiedliche Behandler abgeschlossen. In 55 Fällen wurde eine Revisionsbehandlung durchgeführt. 45 Zähne wurden aus unterschiedlichen Gründen vor Beendigung der Therapie extrahiert. Diese Gruppe wurde mit den übrigen Zähnen bezüglich der Parameter der Therapie verglichen, um Gründe für die vorzeitige Zahnentfernung offen zulegen. Der Nachuntersuchungszeitraum umfasste bis zu 21 Jahren. Die Recall-Rate erreichte 58,1% bei einer Nachkontrollzeit von 5 Jahren und 25,6% bei 10 Jahren und liegt damit auf hohem Niveau. Die durchschnittliche Überlebenswahrscheinlichkeit der Zähne lag bei 76% nach 5 Jahren und 44% nach 20 Jahren. Statistisch signifikant mehr Extraktionen vor Beendigung der Wurzelkanalbehandlung fanden sich bei Molaren, bei Perkussionsempfindlichkeit vor Trepanation, bei symptomatischen Zähnen mit LEO, bei Therapie ohne Kofferdamverwendung, bei mehr als 10 Sitzungen mit anschließendem provisorischem Verschluss sowie bei Frauen. Hinsichtlich der Unterschiede in der Überlebenserwartung erwiesen sich nur die Parameter Altersstruktur und Stift- beziehungsweise Einzelkronenversorgung als signifikant. Die Zähne in der Gruppe der 41 bis 60-Jährigen zeigten eine deutlich bessere Überlebenswahrscheinlichkeit als die Zähne der Patientengruppe der 61 bis 80-Jährigen. Mit Einzelkrone versorgte Zähne zeigten einen signifikant besseren Langzeiterfolg unabhängig von einer Versorgung mit Wurzelkanalstift. Alle übrigen ausgewerteten Parameter des Ausgangszustandes, der Wurzelkanalbehandlung sowie die Diagnose der einzelnen Zähne waren hinsichtlich des Unterschiedes der Überlebenswahrscheinlichkeit nicht signifikant. Diese Studie ermittelte die Überlebenswahrscheinlichkeit von endodontisch behandelten Zähnen aus der studentischen Ausbildung. Für die angewandte Standardtherapie wurde eine Erfolgsangabe ermittelt, welche zukünftige Vergleiche mit Therapiealternativen zulässt. Die Ergebnisse dieser Studie ermitteln die postendodontische Versorgung als den wesentlichen Parameter für den Langzeiterfolg wurzelkanalbehandelter Zähne. Auf diesem Gebiet sollte deshalb weiter Forschung betrieben werden.
Selektive COX-2-Inhibitoren wie Rofecoxib und Celecoxib haben sich im klinischen Alltag bewährt, da sie im Gegensatz zu den herkömmlichen NSAIDs wie ASS oder Ibuprofen weniger gastrointestinale Komplikationen verursachen. Jedoch wurde in klinischen Studien ein erhöhtes Risiko für das Entstehen kardiovaskulärer Ereignisse nachgewiesen, was zur Stigmatisierung der selektiven COX-2 Inhibitoren und zu einer strengenIndikationstellung von Celecoxib führte. Verschiedene Studien, welche den - 765G>C SNP des PTGS2-Promotorgens untersuchten, kamen zu konträren Ergebnissen. Einerseits wurde bei Trägern des SNP eine verminderte COX-2- Proteinexpression und im Rahmen dieser Studie ein protektiver Effekt für das Entstehen kardiovaskulärer Ereignisse atherosklerotischer Genese beschrieben. Andererseits gab es Ergebnisse klinischer Studien, die bei Trägern des SNP eine erhöhte COX-2-Expression zeigten. Das Ziel der Studie war es herauszufinden, ob bei Trägern der Mutation nach COX-2-Inhibition durch Celecoxib verglichen mit Trägern der Wildtypvariante ein erhöhter, verminderter oder kein Effekt auf Prostaglandinsynthese, COX-2-Proteinexpression und COX-2-mRNA-Expression zu beobachten ist. Je 10 gesunde homozygote Träger des PTGS2 -765GG-Genotyps sowie des PTGS2 -765CC-Genotyps erhielten 200 mg Celecoxib per os, nachdem Einflüsse der COX-1 auf die Prostaglandinsynthese 24 Stunden zuvor mit der Einnahme von 500 mg ASS ausgeschlossen wurden. Blutproben wurden vor der Applikation (Referenzwert) sowie 1,3,6,9 und 24 Stunden nach der Applikation entnommen. Mittels LC-MS/MS wurden die Plasmakonzentrationen von Celecoxib sowie die ex vivo PGE2-Produktion von LPS-stimulierten Monozyten des peripheren Blutes gemessen. m-RNA Expression des COX-2-Gens wurde mit real-time quantitativer PCR gemessen. Mithilfe von Western Blot-Analysen wurde die COX-2-Expression dargestellt. Ex vivo Stimulation der Blutproben führte zu einem statistisch signifikantem Anstieg der PGE2-Produktion (P<0,001) ohne Inhibition durch Celecoxib. In Anwesenheit von Celecoxib kam es zu einer reduzierten PGE2-Produktion (von 19,3±7,2 ng/ml vor Applikation [Referenzwert] zu 7,4±4,8 ng/ml nach 1 Stunde; P<0,001), welche bis 9 Stunden nach Applikation statistisch signifikant bestehen blieb (P 0,001). Celecoxib inhibierte die PGE2-Produktion (EC 50%) bei einer Konzentration von 155,1 ng/ml bei Trägern der homozygoten Wildtypvariante sowie bei einer Konzentration von 186,6 ng/ml bei Trägern der homozygoten Allelvariante, was statistisch nicht signifikant war (P=0,36). Die Referenzwerte der PGE2-Produktion sowie die AUCs der PGE2-Konzentration in Bezug zur Zeit, ähnelten sich zwischen den Genotypen (P>0,28). LPS führte zu einer Hochregulation der COX-2 mRNAExpression (P=0,016), was jedoch unabhängig vom Genotyp war. Die COX-2-Proteinexpression zeigte bei beiden Genotypen keinen Unterschied (P=0,63). Ein Unterschied zwischen den Genotypen konnte weder auf Ebene der Prostaglandinproduktion ex vivo, noch auf Ebene der COX-2-Proteinexpression und mRNA-Expression nachgewiesen werden. Das Resultat dieser Studie steht weder zu den Ergebnissen der einen, noch zu den Ergebnissen der anderen Seite in komplettem Kontrast. Dass zur Zeit ungenügende Wissen über die Rolle der PTGS2-Mutationen ist vielmehr Ausdruck dieser konträren Studienergebnisse.
Laut BQS (Bundesgeschäftsstelle Qualitätssicherung) nimmt die Anzahl der durchgeführten Hüftendoprothesenerstimplantationen kontinuierlich zu (2006: 146.853; 2008: 157.350), bedingt nicht zuletzt durch die demographische Entwicklung (zunehmende Alterung der Gesellschaft). Die auftretenden Komplikationen nach solchen Operationen legen es nahe, an einer weiteren Optimierung des Behandlungsverfahrens zu arbeiten. Dabei wurde bisher kaum untersucht, inwieweit bei einer Hüftprothesenimplantation das Rotationsprofil der unteren Extremität die Prothesenauswahl bzw. die Prothesengestalt beeinflussen sollte. Das Resultat der Messung anthropometrischer Rotationsverhältnisse durch Bestimmung des Antetorsionswinkels (AT oder ATWinkel) und Unterschenkelrotationswinkels (UR oder UR-Winkel) an der unteren Extremität und deren Inbezugsetzung zueinander wird in dieser Studie „Rotationsprofil“ genannt. Ein solches Rotationsprofil wird allerdings in der CT-basierten Individualendoprothetik des Hüftgelenks routinemäßig erhoben und sein Ergebnis in die Prothesenrekonstruktion oder -auswahl eingearbeitet. Der Grund für diese Vorgehensweise liegt in der Überlegung, dass es – bei einer wie üblich vorgenommenen Ausrichtung z. B. einer Geradschaftprothese an der Kniekondylenebene – unter Umständen postoperativ zu einer tatsächlichen Retrotorsion bzw. zu Einschränkungen des Bewegungsumfangs im Hüftgelenk kommen kann. Theoretisch ist in extremen Fällen nicht nur eine Luxation des Hüftkopfs vorstellbar, sondern auch eine mittelfristig induzierte Lockerung der Prothese, bedingt durch eine suboptimale Anpassung des ATWinkels im Rahmen der Planung des Prothesendesigns, und damit eine veränderte Krafteinleitung in das proximale Femur. In der hier vorgestellten Studie wird anhand eines größeren Patientenkollektivs, bei dem die Indikation für eine Hüftgelenksprothese aufgrund einer primären oder sekundären Coxarthrose gestellt worden war, das Rotationsprofil an der betroffenen Extremität im CT ermittelt. In dem Patientenkollektiv sollte zunächst eine mögliche geschlechtsspezifische Beziehung zwischen den Variablen AT und UR nachgewiesen werden. Erstmalig wurde eine Analyse des Rotationsprofils in verschiedenen Subgruppen hinsichtlich des Alters (vier Subgruppen) und der Größe des Antetorsionswinkels (fünf Subgruppen) durchgeführt. Es wurde die Hypothese überprüft, ob ein hoher AT-Winkel mit einem hohen UR-Winkel korreliert.
Resorbierbare Osteosynthesen haben zwar schon vor längerer Zeit Einzug in die Dysgnathiechirurgie gehalten, müssen aber immer noch dem Vorwurf der Instabilität standhalten. Die vorgelegte Arbeit vergleicht ein modernes resorbierbares Osteosynthesesystem (INION CPS) mit konventionellen Titanminiplatten in der orthognathen Chirurgie. Insgesamt wurden die 50 Patienten der Studiengruppe neu untersucht, die Patienten der Kontrollgruppe mit Titanminiplatten rekrutierten sich aus einem bereits veröffentlichten Kollektiv des Autors. Die Beurteilung der Stabilität erfolgte radiologisch anhand von Fernröntgen-Seiten-Aufnahmen durch einen Vergleich von präoperativen Aufnahmen zu postoperativen und Verlaufsaufnahmen. Die zwei Hauptgruppen wurden dann zum einen nach Verlagerungsrichtung unterteilt als auch nach Art des Eingriffs (Monomaxillär vs. Bimaxillär). Zusätzlich wurden getrennt von diesen Gruppen noch Patienten mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalte untersucht. Diese Studie konnte zeigen, dass die Stabilität von den untersuchten resorbierbaren Platten im Besonderen von der Richtung der Verlagerung abhängt. In einigen Verlagerungsrichtungen (Impaktion, horizontale Bewegung im Oberkiefer, Unterkiefervorverlagerung) sind die resorbierbaren Systeme gleichwertig, in anderen (Elongation, Unterkieferrückverlagerung) schneiden sie schlechter ab. Keinen Unterschied gibt es hingegen beim Vergleich der Art der Verlagerungen. Bei Risikopatienten die Vertikalbewegungen benötigen sollte allerdings zu Gunsten der Sicherheit lediglich mit Titanosteosynthesen versorgt werden. Eine Reihe von Studien konnte jedoch zeigen, dass gerade die neuesten resorbierbaren Materialien in ihren Eigenschaften kaum hinter denen der Titanplatten zurückstehen. Allerdings trägt auch weiterhin der höhere Preis der resorbierbaren Osteosynthesen zu deren zurückhaltendem Einsatz bei. Hier ist fraglich ob sich daran mittelfristig etwas ändern wird. Im Rahmen der Fragebogenuntersuchung zeigte sich, das heute mehr denn je mit dem Patienten offen über die Veränderung die diese Eingriffe mit sich bringen gesprochen werden sollte um übersteigerte oder falsche Hoffnungen abzubauen und dem Patienten das Gefühl der Entscheidungsfreiheit und Gleichberechtigung zu geben. Unstrittig ist die Frage nach der Notwendigkeit dieser Operationen. In welchem Umfang und mit welchem Budget die modernen Verfahren wie das MRT zur Basisdiagnostik und die virtuelle Planung als Ersatz für die konventionellen Röntgenbilder Einzug halten werden bleibt abzuwarten.
Einleitung: Die allgemeine Häufigkeit der Hernien liegt bei 2 bis 4% der Bevölkerung, wobei etwa 75% Leistenhernien sind. Ziel dieser Studie war die Beschreibung der Morbidität nach standardisierter modifizierter Operation nach Lichtenstein mit Verwendung eines selbsthaftenden Netzes. Der Vergleich dieses Kollektivs mit Daten aus der Literatur, in welchen zur Behandlung einer Leistenhernie die herkömmliche Technik nach Lichtenstein angewandt wurde, stellte das sekundäre Studienziel dar. Material und Methoden: Ein von Juli 2007 bis Dezember 2007 therapiertes Patientengut aus 100 Männern und 11 Frauen des Herz-Jesu-Krankenhauses in Fulda wurde detailliert retrospektiv aufgearbeitet und mit den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen verglichen. Die Patienten wurden einmal nach sechs sowie ein weiteres Mal nach 12 Monaten einbestellt, untersucht und mittels standardisiertem Fragebogen zu ihrem postoperativen Verlauf befragt. Die Altersgrenzen zum Zeitpunkt der operativen Versorgung lagen bei 20 und 91 Jahren, der Altersmedian betrug 59. Die Operation nach Lichtenstein ist eines der bevorzugten Verfahren in der Leistenhernienchirurgie. Ergebnisse: Intraoperativ wurde bei 88 Patienten (79,3 %) der Nervus genitofemoralis geschont, bei 23 Patienten (20,7 %) wurde er durchtrennt. Die postoperativen Komplikationen wurden im eigenen Kollektiv unterteilt nach perioperativen (in den ersten 7 Tagen postoperativ), frühen (7. bis 28. Tag postoperativ) und späten Komplikationen (28. Tag bis 12. Monat postoperativ) erfasst. Nur bei einem Patienten kam es auf Grund eines behandlungspflichtigen Hämatoms zu einer unmittelbaren Komplikation. Kein Patient beklagte eine frühe Komplikation, jedoch kam es bei fünf Patienten zu späten Komplikationen. Vier Patienten klagten über ein Rezidiv. Die Diagnose Nervenkompressionssyndrom wurde bei insgesamt drei Patienten gestellt. Die Verbindung zu einer Durchtrennung des Nervus genitofemoralis konnte bei einem Patienten hergestellt werden. Der Median der Operationsdauer lag bei 35 Minuten. Durchschnitt (Mittelwert) betrug die Krankenhausverweildauer 2,2 Tage. Kein Patient verstarb im postoperativen Verlauf. Schlussfolgerung: Die in dieser Arbeit beschriebene modifizierte Lichtenstein-Technik ist eine Innovation der Hernienchirurgie. Der Einsatz eines teilresorbierbaren und selbstfixierenden Zweikomponenten-Maschengewebe aus monofilem Polypropylen und Polylaktatsäure stellt eine kleine Revolution der operativen Versorgung von Leistenhernien dar. Die ersten Ergebnisse zeigen im Vergleich mit Literaturangaben, dass insgesamt mit einer ähnlichen perioperativen Komplikationsrate zu rechnen ist. Momentan liegen erst Einjahreszahlen vor, daher muss auf eine abschließende Beurteilung, vor allem der postoperativen Schmerzsymptomatik sowie Rezidivrate, zum jetzigen Zeitpunkt verzichtet werden. Erfreulich ist das Fehlen von intraoperativen Komplikationen im eigenen Krankengut. Auch erscheint eine deutliche Reduktion der Operationsdauer bei mit der Technik vertrauten Operateuren möglich zu sein. Eine statistisch signifikante Reduktion der Rezidivhäufigkeit nach Lichtenstein-Eingriff konnte durch die neue Technik noch nicht beobachtet werden. Zur Zeit sind die in der Literatur beschriebenen Rezidivraten noch auf einem ähnlichen Niveau. Abschließend zeigt die Beurteilung der selbst erhobenen Daten und ihr Vergleich mit den angeführten Studien, dass der Einsatz eines selbsthaftenden Netzes bedenkenlos als Alternative zur Fixierung mittels Fibrinkleber, Naht- oder Klammermaterial empfohlen werden kann.
Despite sensible guidelines for the use of opioid analgesics, respiratory depression remains a significant risk with a possibility of fatal outcomes. Clinicians need to find a balance of analgesia with manageable respiratory effects. The ampakine CX717 (Cortex Pharmaceuticals, Irvine, CA, USA), an allosteric enhancer of glutamate-stimulated AMPA receptor activation, has been shown to counteract opioid-induced respiratory depression in rats while preserving opioid-induced analgesia. Adopting a translational approach, we orally administered 1500 mg of CX717 to 16 male healthy volunteers in a placebo controlled double-blind study. Starting 100 min after CX717 or placebo intake, alfentanil was administered by computerized intravenous infusion targeting a plateau of effective alfentanil plasma concentrations of 100 ng/ml. One hour after start of opioid infusion, its effects were antagonized by intravenous injection of 1.6 mg of the classical opioid antidote naloxone. Respiration was quantified prior to drug administration (baseline), during alfentanil infusion and after naloxone administration by (i) counting the spontaneous respiratory frequency at rest and (ii) by employing hypercapnic challenge with CO2 rebreathing that assessed the expiratory volume at a carbon dioxide concentration in the breathable air of 55% (VE55). Pain was quantified at the same time points, immediately after assessment of respiratory parameters, by (i) measuring the tolerance to electrical stimuli (5 Hz sine increased by 0.2 mA/s from 0 to 20 mA and applied via two gold electrodes placed on the medial and lateral side of the mid-phalanx of the right middle finger) and (ii) by measuring the tolerance to heat (increased by 0.3°C/s from 32 to 52.5°C applied to a 3 x 3 cm2 skin area of the left volar forearm, after sensitization with 0.15 g capsaicin cream 0.1%). CX717 was tolerated by all subjects without side effects that would have required medical intervention. We observed that CX717 was approximately as effective as naloxone in reversing the opioid induced reduction of the respiratory frequency. Despite the presence of high plasma alfentanil concentrations, the respiratory frequency decreased only by 8.9 ± 22.4% when CX717 was pre-administered, which was comparable to the 7.0 ± 19.3% decrease observed after administration of naloxone. In contrast, after placebo pre-administration the respiratory rate decreased by 30.0 ± 21.3% (p=0.0054 for CX717 versus placebo). In agreement with this, periods of a very low respiratory frequency of <= 4 min-1 under alfentanil alone were shortened by ampakine pre-dosing by 52.9% (p=0.0182 for CX717 versus placebo). Furthermore, VE55 was decreased during alfentanil infusion by 55.9 ± 16.7% under placebo preadministration but only by 46.0 ± 18.1% under CX717 pre-administration (p=0.017 for CX717 versus placebo). Most importantly, in contrast to naloxone, CX717 had no effect on opioid induced analgesia. Alfentanil increased the pain tolerance to electrical stimuli by 68.7 ± 59.5% with placebo pre-administration. With CX717 pre-administration, the increase of the electrical pain tolerance was similar (54.6 ± 56.7%, p=0.1 for CX717 versus placebo). Similarly, alfentanil increased the heat pain tolerance threshold by 24.6 ± 10.0% with placebo pre-administration. Ampakine co-administration had also no effect on the increase of the heat pain tolerance of the capsaicin-sensitized skin (23.1 ± 8.3%, p=0.46 for CX717 versus placebo). The results of this study allow us to draw the conclusion, that opioid induced ventilatory depression can be selectively antagonized in humans by co-administering an ampakine. This is the first successful translation of a selective antagonism of opioidinduced respiratory depression from animal research into application in humans. Ampakines, namely CX717, thus are the first selective antidote for opioid-induced respiratory depression without loss of analgesia, available for the use in humans.
SIDA : ungaichenkhe tani
(2010)
Siita: mamusepelo
(2010)
Einleitung: Schwer verletzte Patienten nach Trauma (ISS > 16) sind häufig in Folge der Verletzungen über mehrere Tage beatmet. 40% dieser Patienten weisen eine Lungenkontusion auf. Mit zunehmender Beatmungsdauer steigt das Risiko einer Ventilator-assoziierten Pneumonie (VAP). Zeitgleich findet eine Reparation des Lungengewebes statt. Eine zeitnahe antiinfektive Therapie bei Verdacht auf eine VAP zu initiieren ist schwierig. Derzeit existiert kein validierter Parameter oder Score, der eine sichere Diskriminierung zwischen Infektion und Inflammation zulässt. Triggering receptor on myeloid cells (TREM-1) ist ein Rezeptor des angeborenen Immunsystems und wurde im Jahr 2000 erstmalig beschrieben. Sein löslicher Anteil, sTREM-1, ist in der bronchoalveolären Lavage (BAL) bei Patienten mit Pneumonie signifikant erhöht (> 200pg/ml). Es liegen keine Daten zu sTREM-1 bei Patienten nach Lungenkontusion vor. Unklar ist, ob sTREM-1 als Pneumonie-Marker nach Lungenkontusion geeignet ist. Material & Methoden: Nach Zustimmung der Ethikkommission und Einwilligung durch einen Angehörigen wurden prospektiv 42 Patienten mit Thoraxtrauma rekrutiert. Am ersten (im Median 15h nach dem Trauma) und an den Behandlungstagen zwei, drei, fünf, sechs und sieben wurden bei allen Patienten über den Tubus mit einem Aero-Jet Katheter BAL (20ml Spülung) gewonnen und zeitgleich Serumproben entnommen. Die Messung der sTREM-1-Konzentration erfolgte mittels Sandwich-ELISA in Doppelbestimmung (Quantikine sTREM-1 Immunoassay; Firma R&D Systems). Die Serum-Konzentrationen der Interleukine (IL) 6 und 10 sowie des Lipopolysaccharid bindenden Proteins (LBP) wurden mittels Immulite® bestimmt. Die Diagnose Pneumonie wurde retrospektiv mittels Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS) gestellt: CPIS > 6 Pneumonie, ≤ 6 keine Pneumonie. Ergebnisse & Diskussion: 15 Stunden nach Trauma wurde der sTREM-1 Spiegel in der BAL, bei im Verlauf pulmonal klinisch unauffälligen Patienten, im Median mit 219pg/ml bestimmt. Im Weiteren stieg sTREM-1 im Median nach 24h auf 575pg/ml an und zeigte ähnliche Konzentrationen im Beobachtungszeitraum. Der Schweregrad der Lungenkontusion korreliert mit der Höhe des sTREM-1-Spiegels in der BAL 40h nach Trauma. Patienten mit schwerer Lungenkontusion (im Median 2240pg/ml) haben signifikant höhere Werte gegenüber Patienten ohne Kontusion (Median 217pg/ml), oder geringer Kontusion (Median 339pg/ml). Am Tag der Diagnosestellung Pneumonie (CPIS > 6, n= 9) zeigten die betroffenen Patienten einen signifikant erhöhten sTREM-1-Spiegel in der BAL (Median 2145pg/ml, p < 0,05) im Vergleich zum Tag vor der Pneumonie (Median 588pg/ml). Wird der cut off für sTREM-1 bei 800pg/ml festgelegt ergibt sich eine Sensitivität von 87% und eine Spezifität von 38%. Eine positive BAL weist im Vergleich zu einer negativen BAL signifikant höhere sTREM-1-Konzentrationen (Median 1492pg/ml vs. 971pg/ml, p < 0,05) auf. Die Sensitivität (85%) ist hoch, die Spezifität (51%) gering. Somit ist sTREM-1 nicht nur durch eine Infektion, sondern auch durch eine Gewebeschädigung mit Einblutung und Inflammation stimulierbar. sTREM-1 ist durch die kontusionsbedingte Stimulation in der ersten Woche nach Trauma ungeeignet, um sicher zwischen einer Pneumonie und einer kontusionsbedingten Inflammation zu unterscheiden. Zytokine und akute Phase Proteine (IL-6, LBP, Procalcitonin) sind bekanntermaßen ebenfalls nicht zur sicheren Diskriminierung einer Infektion geeignet. In Kombination mit sTREM-1 lassen sich jedoch zur Diagnosestellung einer Pneumonie vergleichbare Werte für Sensitivität und Spezifität erreichen wie mittels CPIS Score, wobei der CPIS nur retrospektiv ermittelt werden kann. Die Laborparameter liegen bereits am Tag des Verdachts auf eine Infektion vor. Die klinische Entscheidung zur Initiierung einer Antiinfekitvatherapie korrelierte weder mit dem CPIS noch mit den Inflammationsparametern. Drei von neun Patienten erhielten trotz steigenden Entzündungszeichen und einem CPIS > 6 keine Antiinfektiva. In der Konsequenz könnte eine Kombination aus IL-6 und LBP im Serum, sTREM-1 in der BAL und klinischen Parameter des CPIS eine sensitive und spezifische Entscheidungshilfe für eine antiinfektive Therapie bei Polytrauma und Verdacht auf eine VAP werden.
Background: Up to the 1950s, there was an ongoing debate about the diversity of hereditary optic neuropathies, in particular as to whether all inherited optic atrophies can be ascribed to Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) or represent different disease entities. In 1954 W. Jaeger published a detailed clinical and genealogical investigation of a large family with explicit autosomal dominant segregation of optic atrophy thus proving the existence of a discrete disease different from LHON, which is nowadays known as autosomal dominant optic atrophy (ADOA). Since the year 2000 ADOA is associated with genomic mutations in the OPA1 gene, which codes for a protein that is imported into mitochondria where it is required for mitochondrial fusion. Interestingly enough, the underlying mutation in this family has not been identified since then. Results: We have reinvestigated this family with the aim to identify the mutation and to further clarify the underlying pathomechanism. Patients showed a classical non-syndromic ADOA. The long term deterioration in vision in the two teenagers examined 50 years later is of particular note 5/20 to 6/120. Multiplex ligation probe amplification revealed a duplication of the OPA1 exons 7-9 which was confirmed by long distance PCR and cDNA analysis, resulting in an in-frame duplication of 102 amino acids. Segregation was verified in 53 available members of the updated pedigree and a penetrance of 88% was calculated. Fibroblast cultures from skin biopsies were established to assess the mitochondrial network integrity and to qualitatively and quantitatively study the consequences of the mutation on transcript and protein level. Fibroblast cultures demonstrated a fragmented mitochondrial network. Processing of the OPA1 protein was altered. There was no correlation of the OPA1 transcript levels and the OPA1 protein levels in the fibroblasts. Intriguingly an overall decrease of mitochondrial proteins was observed in patients' fibroblasts, while the OPA1 transcript levels were elevated. Conclusions: The thorough study of this family provides a detailed clinical picture accompanied by a molecular investigation of patients' fibroblasts. Our data show a classic OPA1-associated non-syndromic ADOA segregating in this family. Cell biological findings suggest that OPA1 is regulated by post-translational mechanisms and we would like to hypothesize that loss of OPA1 function might lead to impaired mitochondrial quality control. With the clinical, genetic and cell biological characterisation of a family described already more than 50 years ago, we span more than half a century of research in optic neuropathies.
Qualitative und quantitative serologische Verfahren können durch Interferenzen gestört sein. Wir konnten in einem exemplarischen Fall anhand des Influenza A/H1N1v-Hämagglutinationshemmtests (H1N1-HHT) zeigen, dass auch Hyposensibilisierungstherapie und Vakzination zu Interaktionen in der serologischen Diagnostik führen und die Aussagekraft des H1N1-HHT massiv beeinträchtigen. Vor dem Hintergrund, dass Hyposensibilisierung und Vakzination im Klinik- und Praxisalltag häufig erbrachte Leistungen darstellen, erscheint dieser Umstand berichtenswert.
Ziel des Seminars war, sportmedizinische und präventivmedizinische Aspekte zu Fitness und Wellness zu präsentieren und hierbei insbesondere auf die historische Entwicklung der Sportmedizin einzugehen sowie Techniken und Wirkungen verschiedener Massageformen und ganzheitliche asiatische Gesundheitsansätze und Bewegungskünste zu erörtern.
Die Genexpression in prokaryotischen Organismen unterliegt einer Vielzahl von Regulationsmechanismen, deren Aufgabe darin besteht, die Zelle an sich ändernde Umweltbedingungen anzupassen, um so das Überleben des prokaryotischen Organismus zu gewährleisten. Eine Reihe von Hitzeschock- und Virulenzgenen unterliegen temperaturabhängiger Regulation, mit dem Ziel, die Zelle an die sich ändernde Umgebung anzupassen. Die Messung der Temperatur erfolgt dabei über temperatursensitive RNA-Elemente, sogenannte RNA-Thermometer, die sich üblicherweise in der 5’-untranslatierten Region der Gene befinden, die sie regulieren. Sie unterdrücken die Translationsinitiation, indem sie die Shine-Dalgarno (SD)-Sequenz bei niedrigen Temperaturen über Basenpaarung blockieren und dadurch die Bindung des Ribosoms verhindern. In Kapitel 2 der vorliegenden Arbeit wurde die thermodynamische Stabilität der temperatursensitiven Haarnadelschleife 2 des Salmonella FourU RNA-Thermometers über einen breiten Temperaturbereich analysiert. Freie Enthalpie-, Enthalpie- und Entropie-Werte für die Basenpaaröffnung der einzelnen Nukleobasen innerhalb der RNA wurden über die temperaturabhängige Messung von Iminoprotonen-Austauschraten mittels NMR-Spektroskopie bestimmt. Die Austauschraten wurden für die Wildtyp-RNA und die A8C-Mutante bestimmt und miteinander verglichen. Es zeigte sich, dass die Wildtyp-RNA durch das außergewöhnlich stabile Basenpaar G14-C25 stabilisiert wird. Dies konnte durch die Untersuchung der Entfaltung der destabilisierenden G14A-C25U-Doppelmutante verifiziert werden. Über CD-spektroskopsiche Untersuchungen konnte der globale Entfaltungsübergang der jeweiligen RNA analysiert werden. Das Mismatch-Basenpaar innerhalb des Wildtyp-RNA-Thermometers (A8-G31) erwies sich als Ursache für die geringere Kooperativität des Entfaltungsübergangs der Wildtyp-RNA im Vergleich zur A8C-Mutante. Enthalpie- und Entropie-Werte für die Basenpaaröffnung einzelner Nukleotide sind für beide RNAs linear korreliert. Die Steigungen dieser Korrelationen stimmen mit den Schmelzpunkten der RNAs überein, die über CD-Spektroskopie bestimmt wurden. Entfaltung der RNA tritt also genau dann auf, wenn alle Nukleotide gleiche thermodynamische Stabilitäten besitzen. Die Resultate sind mit einem Reißverschluss-Mechanismus für die RNA-Helix Entfaltung konsistent und erklärbar, in dem die Stapelinteraktionen der benachbarten Nukleobasen innerhalb der RNA-Helix verantwortlich für die beobachtete Kooperativität sind. Die Ergebnisse weisen auch auf die Wichtigkeit der RNA-Lösungsmittel-Interaktion für die Stabilität der RNA-Struktur hin. So konnten langreichweitige Wechselwirkungen der A8C-Mutation auf die Stabilität der G14-Nukleobase identifiziert werden, die möglicherweise über die Hydrathülle der RNA vermittelt werden. Schließlich konnte für das FourU-Motiv eine Mg2+-Bindestelle identifiziert werden, die die temperaturabhängige Stabilität des RNA-Thermometers beeinflusst. Es besteht also die Möglichkeit, dass Änderungen der intrazellulären Mg2+-Konzentration die Expression des agsA-Gens in vivo modulierend beeinflussen. In Kapitel 3 dieser Arbeit wurden die dynamischen Eigenschaften des Phosphodiesterrückgrats einer perdeuterierten cUUCGg-Tetraloop-14mer-RNA untersucht. Dazu wurden die Relaxationseigenschaften aller 31P-Kerne dieser RNA bei magnetischen Feldstärken von 300, 600 und 900 MHz untersucht. Dipolare Relaxationsbeiträge konnten unterdrückt werden, indem eine perdeuterierte RNA-Probe in einem D2O-Puffer verwendet wurde. Um die 31P-Relaxationsdaten (R1, R2) interpretieren zu können, wurde zusätzlich mittels Festkörper-NMR die Chemische Verschiebungsanisotropie (CSA) der 31P-Kerne des Phosphodiesterrückgrats bestimmt. Die Messungen wurden bei verschiedenen Salzkonzentrationen und unter unterschiedlichen Hydratationsbedingungen durchgeführt. Aus den Daten konnte ein 31P-CSA-Wert von 178.5 ppm im statischen Zustand (S2 = 1) bestimmt werden. Auf der Grundlage der durchgeführten R1- und R2-Messungen wurde eine Modelfree-Analyse durchgeführt, um Informationen über die schnellen Dynamiken des Phosphodiesterrückgrats zu erhalten. Die Resultate zeigen, dass die Dynamiken des Phosphodiesterrückgrats auf der Subnanosekundenzeitskala stärker ausgeprägt sind als die Dynamiken der Ribofuranosylreste und der Nukleobasen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Dynamik einer individuellen Phosphatgruppe zu der jeweiligen 5’-benachbarten Nukleobase korreliert ist. In Kapitel 4 dieser Arbeit wird die Entwicklung neuer Methoden beschrieben, mit denen Torsionswinkelinformation aus der Analyse kreuzkorrelierter Relaxationsraten gewonnen werden können. Im ersten Teil des Kapitels wird die Entwicklung einer neuen NMR-Pulssequenz beschrieben, über die der glykosidische Torsionswinkel Chi in 13C,15N-markierten Oligonukleotiden bestimmt werden kann. Mit dem neuen quantitativen Gamma-HCNCH-Experiment ist es möglich, die dipolaren kreuzkorrelierten Relaxationsraten Gamma-C6H6-C1´H1´ (Pyrimidine) und Gamma-C6H6-C1´H1´ (Purine) zu messen. Die kreuzkorrelierten Relaxationsraten wurden an einer 13C,15N-markierten cUUCGg-Tetraloop-14mer-RNA bestimmt. Die aus den Raten extrahierten Chi-Winkel wurden mit bereits vorhandener Strukturinformation verglichen. Sie stimmen bemerkenswert gut mit den Winkeln der Kristallstruktur des Tetraloops überein. Zusätzlich wurde die neue Methode an einer größeren 30mer-RNA, dem „Stemloop D“ (SLD) aus dem Coxsackievirus-B3-Kleeblatt, getestet. Für die SLD-RNA wurde der Effekt von anisotroper Rotationsdiffusion auf die Relaxationsraten untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Chi-Winkelbestimmung besonders für Nukleotide in der anti-Konformation sehr genau ist und die Methode eine eindeutige Unterscheidung von syn- und anti-Konformation zulässt. Im zweiten Teil von Kapitel 4 wird die Entwicklung des Gamma-HCCCH-Experiments beschrieben. Hierbei handelt es sich um eine neue NMR-Pulssequenz zur Messung der Gamma-C1´H1´-C3´H3´-Rate in 13C-markierten RNAs. Die Funktionsfähigkeit der neuen Methode wurde an einer cUUCGg-Tetraloop-14mer-RNA demonstriert. Zusätzlich dazu wurden die analytischen Gamma-C1´H1´-C3´H3´(P,nü_max)-, Gamma-C1´H1´-C4´H4´(P,nü_max)- und Gamma-C2´H2´-C4´H4´(P,nü_max)-Abhängigkeiten mathematisch hergeleitet. Die an der 14mer-RNA gemessenen Gamma-C1´H1´-C3´H3´-Raten wurden mit Hilfe der Gamma-C1´H1´-C3´H3´(P,nü_max)-Beziehung analysiert. Die Ergebnisse für die Pseudorotationsphase P sind konsistent mit Referenzwinkeln aus der 14mer-NMR-Struktur und den bereits bekannten (Gamma-C1´H1´-C2´H2´)/(Gamma-C3´H3´-C4´H4´)-Ratenverhältnissen. Die neue Methode liefert zusätzliche Informationen, um Konformation (P, nü_max) und Dynamik S2(C1´H1´-C3´H3´) der Ribosereste in RNA-Molekülen genauer beschreiben zu können. In Kapitel 5 dieser Arbeit wird die Entwicklung des 3D-HNHC-Experiments, einer neuen NMR-Pulssequenz, beschrieben. Dieses Experiment ermöglicht es, die H2-, C2- und N1-Resonanzen in Adenin-Nukleobasen 13C, 15N-markierter RNA-Oligonukleotide miteinander zu korrelieren. Die Funktionsfähigkeit der neuen Methode wurde an einer mittelgroßen, entsprechend markierten 36mer-RNA demonstriert. Die neue Methode vereinfacht die Zuordnung der Kerne der Adenin-Nukleobasen, da Zuordnungsmehrdeutigkeiten aufgrund überlappender Resonanzen in der 1H-Dimension aufgelöst werden können. In Kombination mit dem TROSY-relayed-HCCH-COSY-Experiment liefert das neue 3D-HNHC-Experiment das fehlende Glied für die Zuordnung der Imino-H3-Resonanzen der Uracil-Nukleobasen über das AU-Basenpaar hinweg zu den H8-Resonanzen der Adenin-Nukleobasen.
Die Diskussion um die Patientenverfügung in der Bundesrepublik Deutschland geht bis in die 1970er Jahre zurück, seit Mitte der 90er Jahre nahm sie an Intensität zu. Meilensteine ihrer Entwicklung waren die Entscheidungen des BGH im Kempten-Fall (1994), im Frankfurter Fall (1998) und im Lübeck-Fall (2003). Nach dem Lübeck-Fall mehrten sich die Stimmen, wonach der Gesetzgeber das Betreuungsrecht ändern und die Patientenverfügung gesetzlich verankern sollte. Ein Entwurf des Bundesjustizministeriums aus dem Jahr 2004 erreichte jedoch nicht den Deutschen Bundestag, er wurde dem Gesetzesentwurf unter der Leitung von Joachim Stünker angegliedert. Erst Anfang des Jahres 2007 erhielt die Diskussion mit einer Orientierungsdebatte Einzug in das Deutsche Parlament. In den Jahren 2007 bis 2008 wurden dann drei Gesetzesentwürfe zum Thema Patientenverfügung in den Bundestag eingebracht. Der erste Entwurf wurde im Mai 2007 unter Federführung von Wolfgang Bosbach (CDU) veröffentlicht. In ihm waren Formvorschriften für die Patientenverfügung verankert. Diese müsse in schriftlicher Form vorliegen sowie eine Unterschrift oder ein notariell beglaubigtes Handzeichen enthalten. Ein Widerruf der Patientenverfügung wäre jederzeit und ohne weiteres sowohl mündlich als auch zum Beispiel durch Gesten möglich gewesen. Der Gesetzesentwurf beinhaltete eine Reichweitenbegrenzung. Eine lebensverlängernde Maßnahme hätte demnach nur abgebrochen beziehungsweise nicht eingeleitet werden dürfen, wenn der Patient ein irreversibel zum Tode führendes Grundleiden gehabt hätte oder mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit das Bewusstsein nicht wiedererlangen würde. Eine unmittelbare Todesnähe wäre nicht notwendig gewesen. Ende 2008 wurde dieser Entwurf basierend auf einem Änderungsantrag unter Federführung von Katrin Göring-Eckardt (Bündnis90/Die Grünen) modifiziert. Es sollte ein zweistufiges Modell geben. Für eine Patientenverfügung mit Reichweitenbegrenzung sollten die gleichen Formvoraussetzungen wie im bisherigen Entwurf gelten, es sollte jedoch auch eine Patientenverfügung ohne Reichweitenbegrenzung möglich sein, für die schärfere Voraussetzungen gelten sollten, zum Beispiel eine regelmäßige Aktualisierungs- und Beratungspflicht. Ein zweiter Gesetzesentwurf entstand unter Federführung von Wolfgang Zöller (CSU) im Jahre 2007. Dieser Entwurf sah keine Reichweitenbegrenzung vor. Die Patientenverfügung sollte unabhängig von Art und Stadium der Erkrankung gelten. Weiterhin wären nicht nur schriftliche Verfügungen möglich gewesen, auch Tonträger oder Videos wären zu berücksichtigen gewesen, wenn sie eindeutig den Willen des Patienten gespiegelt hätten. Das Vormundschaftsgericht hätte nur bei Dissens zwischen Arzt und Betreuer eingeschaltet werden müssen, allerdings hätte es in diesem Fall das Gutachten eines Sachverständigen einholen müssen. Ein dritter Antrag wurde 2007 unter Federführung von Joachim Stünker (SPD) erarbeitet und im Jahre 2008 veröffentlicht. Auch dieser Gesetzesentwurf sah keine Reichweitenbegrenzung vor, eine Patientenverfügung sollte unabhängig von Art und Stadium der Erkrankung gelten können mit der formalen Voraussetzung der Schriftform. Das Vormundschaftsgericht sollte lediglich bei einem Dissens zwischen Arzt und Betreuer eingeschaltet werden, es müsste jedoch im Gegensatz zum Zöller-Entwurf vor seiner Entscheidung kein Gutachten einholen. In allen drei Entwürfen sollten jeweils §§ 1901 und 1904 BGB geändert werden. Am 29.05.2009 wurde unter der Leitung von Hubert Hüppe (CDU) zusätzlich ein Antrag auf Verzicht auf ein Gesetz eingebracht. Am 18.06.2009 entschied sich die Mehrheit des Bundestages für den Gesetzesentwurf der Gruppe um Joachim Stünker. Die anwesenden Abgeordneten der SPD, der FDP und der Partei Die Linke stimmten zum großen Teil für den Stünker-Entwurf und sicherten so die Mehrheit, die Vertreter der CDU/CSU stimmten mit nur einer Ausnahme gegen diesen Entwurf, fünf Abgeordnete enthielten sich bei dieser Abstimmung. Die Rolle des Betreuers gewann mit der Verabschiedung des Gesetzes an Bedeutung. Das Gesetz sieht vor, dass der Betreuer anhand der Patientenverfügung (bei Nichtvorliegen anhand des mutmaßlichen Willens des Betreuten) prüfen muss, ob „ diese Festlegungen auf die aktuelle Lebens- und Behandlungssituation zutreffen“297. Das Vormundschaftsgericht muss nur eingeschaltet werden, wenn zwischen behandelndem Arzt und Betreuer ein Dissens über die Behandlung des Betreuten beziehungsweise den Abbruch einer lebensverlängernden Maßnahme herrscht.
Studying the role of human parietal cortex in visuospatial attention with concurrent TMS-fMRI
(2010)
Combining transcranial magnetic stimulation (TMS) with concurrent functional magnetic resonance imaging (fMRI) allows study of how local brain stimulation may causally affect activity in remote brain regions. Here, we applied bursts of high- or low-intensity TMS over right posterior parietal cortex, during a task requiring sustained covert visuospatial attention to either the left or right hemifield, or in a neutral control condition, while recording blood oxygenation-level–dependent signal with a posterior MR surface coil. As expected, the active attention conditions activated components of the well-described “attention network,” as compared with the neutral baseline. Also as expected, when comparing left minus right attention, or vice versa, contralateral occipital visual cortex was activated. The critical new finding was that the impact of high- minus low-intensity parietal TMS upon these visual regions depended on the currently attended side. High- minus low-intensity parietal TMS increased the difference between contralateral versus ipsilateral attention in right extrastriate visual cortex. A related albeit less pronounced pattern was found for left extrastriate visual cortex. Our results confirm that right human parietal cortex can exert attention-dependent influences on occipital visual cortex and provide a proof of concept for the use of concurrent TMS–fMRI in studying how remote influences can vary in a purely top–down manner with attentional demands. Key words: concurrent TMS--fMRI, posterior parietal cortex, statedependence, visuospatial attention
Although a variety of genetic strategies have been developed to inhibit HIV replication, few direct comparisons of the efficacy of these inhibitors have been carried out. Moreover, most studies have not examined whether genetic inhibitors are able to induce a survival advantage that results in an expansion of genetically-modified cells following HIV infection. We evaluated the efficacy of three leading genetic strategies to inhibit HIV replication: 1) an HIV-1 tat/rev-specific small hairpin (sh) RNA; 2) an RNA antisense gene specific for the HIV-1 envelope; and 3) a viral entry inhibitor, maC46. In stably transduced cell lines selected such that >95% of cells expressed the genetic inhibitor, the RNA antisense envelope and viral entry inhibitor maC46 provided the strongest inhibition of HIV-1 replication. However, when mixed populations of transduced and untransduced cells were challenged with HIV-1, the maC46 fusion inhibitor resulted in highly efficient positive selection of transduced cells, an effect that was evident even in mixed populations containing as few as 1% maC46-expressing cells. The selective advantage of the maC46 fusion inhibitor was also observed in HIV-1-infected cultures of primary T lymphocytes as well as in HIV-1-infected humanized mice. These results demonstrate robust inhibition of HIV replication with the fusion inhibitor maC46 and the antisense Env inhibitor, and importantly, a survival advantage of cells expressing the maC46 fusion inhibitor both in vitro and in vivo. Evaluation of the ability of genetic inhibitors of HIV-1 replication to confer a survival advantage on genetically-modified cells provides unique information not provided by standard techniques that may be important in the in vivo efficacy of these genes.
The C-type lectin-like receptor CLEC-2 signals via phosphorylation of a single cytoplasmic YXXL sequence known as a hem-immunoreceptor tyrosine-based activation motif (hemITAM). In this study, we show that phosphorylation of CLEC-2 by the snake toxin rhodocytin is abolished in the absence of the tyrosine kinase Syk but is not altered in the absence of the major platelet Src family kinases, Fyn, Lyn, and Src, or the tyrosine phosphatase CD148, which regulates the basal activity of Src family kinases. Further, phosphorylation of CLEC-2 by rhodocytin is not altered in the presence of the Src family kinase inhibitor PP2, even though PLCγ2 phosphorylation and platelet activation are abolished. A similar dependence of phosphorylation of CLEC-2 on Syk is also seen in response to stimulation by an IgG mAb to CLEC-2, although interestingly CLEC-2 phosphorylation is also reduced in the absence of Lyn. These results provide the first definitive evidence that Syk mediates phosphorylation of the CLEC-2 hemITAM receptor with Src family kinases playing a critical role further downstream through the regulation of Syk and other effector proteins, providing a new paradigm in signaling by YXXL-containing receptors.
Das C-reaktive Protein (CRP) ist ein systemischer Marker für unspezifische Infektionen und wird bei einer Entzündungsreaktion in der Leber produziert. Seine Serum-Konzentration steigt im Rahmen einer Immunreaktion innerhalb von 24 - 48 Stunden auf ein vielfaches an und induziert zahlreiche Prozesse des Immunsystems. Erhöhte CRP-Werte konnten als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen identifiziert werden. Zahlreiche Querschnittsstudien konnten erhöhte Serum-CRP-Werte bei Parodontitispatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen finden. Der Anstieg des Serum-CRP könnte ursächlich an den Zusammenhängen zwischen Parodontitis und kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt sein. Die Neutrophile Elastase ist ein weiterer systemischer Parameter, der im Rahmen chronischer Entzündungsreaktionen, wie der chronischen obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), erhöhte Werte annimmt. Zahlreiche Studien konnten erhöhte Leukozytenzahlen bei Parodontitispatienten finden. Bisher wurde von den meisten Studien die Erhöhung des CRP-Wertes, sowie weiterer anderer Entzündungsparameter im Zusammenhang mit Parodontitis untersucht. Nach unserem Kenntnisstand konnten lediglich erhöhte Elastase-Werte im Zusammenhang mit Gingivitis gezeigt werden. Ziel der Untersuchung: Vergleich der Entzündungsparameter (CRP, Elastase, Leukozytenzahl, LBP, IL-8, IL-6) bei parodontal gesunden Probanden (Pro) und Patienten mit aggressiver (AgP) und chronischer Parodontitis (ChP). Methode: Es wurden 30 Pro (Sondierungstiefe (ST) < 3,6 mm oder < 5 mm ohne Bluten auf Sondieren (BOP), BOP < 10 %), 31 Patienten mit ChP (ST ≥ 3,6 mm und Attachmentverlust (AL) ≥ 5 mm ≥ 30 % der Stellen, Alter ≤ 35 Jahre) und 29 Patienten mit AgP (klinisch gesund (d.h. keine Allgemeinerkrankungen, die für Parodontitis prädisponieren), ST ≥ 3,6 mm > 30 % der Stellen, röntgenologischer Knochenabbau von ≥ 50 % der Wurzellänge an ≥ 2 Zähnen, Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 35 Jahre) wurden klinisch auf folgende parodontologische Parameter untersucht: Entzündungsbefund, Plaquebefund, ST, AL, BOP. Bei allen Patienten wurde der BMI erhoben und Blutproben zur Bestimmung von CRP (untere Nachweisgrenze: 0,01 mg/dl), Elastase, Leukozytenzahl, LBP, IL-8 und IL-6 entnommen. Ergebnisse: Es wurden 30 Pro (16 Frauen, 8 Raucher), 31 Patienten mit ChP (12 Frauen, 10 Raucher) und 29 Patienten mit AgP (16 Frauen, 9 Raucher) eingeschlossen. Die Ergebnisse der CRP-Konzentration (Pro: 0,10 ± 0,12; ChP: 0,17 ± 0,23; AgP: 0,55 ± 0,98 mg/dl [p < 0,001]), der Elastase-Werte (Pro: 10,0 ± 4,7; ChP: 17,1 ± 12,3; AgP: 32,0 ± 14,6 mg/dl [p < 0,001]) unterschieden sich in allen drei Gruppen signifikant, wohingegen keine signifikanten Unterschiede in der Leukozytenzahl und der Konzentrationen von IL-8 festzustellen war. Die Werte für LBP (p < 0,01) waren signifikant höher in der AgP-Gruppe als in der Pro-Gruppe und der ChP-Gruppe (Pro = ChP < AgP). Die IL-6 Konzentration war in der Kontrollgruppe signifikant niedriger (p < 0,001) als in den Testgruppen (Pro < ChP = AgP). Die unterschiedlichen CRP-Werte in den Testgruppen sind teilweise durch den BMI zu erklären (p = 0,003). Schlussfolgerung: Die Konzentrationen für Serum-CRP und Elastase sind signifikant erhöht bei Patienten mit aggressiver Parodontitis im Vergleich zu parodontal gesunden Probanden als auch zu Patienten mit chronischer Parodontitis. Erhöhte Serum-CRP-Werte könnten bei Patienten mit aggressiver Parodontitis zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko beitragen.
Gene therapy is a promising therapeutic strategy that emerged from the attractive idea of targeting therapy at the molecular level. For many patients who suffer from genetic and acquired diseases that cannot be effectively treated by conventional treatment approaches gene therapy remains a huge hope of cure in spite of the hurdles regarding efficacy and safety that need to be overcome. The development of efficient gene transfer vehicles, mainly retroviral vectors, led to the first successful gene therapy trial, to treat patients suffering from X-linked severe combined immunodeficiency syndrome (X-SCID) using gene modified stem cells (Hacein-Bey-Abina, Le Deist et al. 2002). Despite the success of this trial, it revealed the danger of retroviral insertional mutagenesis as a major adverse event of gene therapy using gene-modified stem cells (Hacein-Bey-Abina, von Kalle et al. 2003). In contrast to stem cells, T cells are relatively resistant to insertional mutagenesis and transformation even after transduction with potent oncogenes using retroviral vectors (Newrzela, Cornils et al. 2008). However, mature T cells can self-renew, proliferate and survive for long periods. These criteria are supposed to render T cells prone to transformation. Therefore, the questions of mature T cells transformability and the control mechanism limiting their transformation are still elusive.
This article discusses the function of tension in autobiographies written by eighteenth-century doctors George Cheyne, Francis Fuller, Claude Revillon, and the Viscount de Puysegur. It studies how their rhetorical strategies stir tensions in readers through the narration of their own periods of infirmity and search for a remedy. The descriptions of their recoveries offer resolution, legitimate their medical practices, and help diffuse their works. Through the staging of these reversals, the authors suggest a shift in the way the role of medical doctors was perceived as well as a fundamental change in their relationship to illness.
This work investigated the applicability of global pairwise sequence alignment to the detection of functional analogues in virtual screening. This variant of sequence comparison was developed for the identification of homologue proteins based on amino acid or nucleotide sequences. Because of the significant differences between biopolymers and small molecules several aspects of this approach for sequence comparison had to be adapted. All proposed concepts were implemented as the ‘Pharmacophore Alignment Search Tool’ (PhAST) and evaluated in retrospective experiments on the COBRA dataset in version 6.1. The aim to identify functional analogues raised the necessity for identification and classification of functional properties in molecular structures. This was realized by fragment-based atom-typing, where one out of nine functional properties was assigned to each non-hydrogen atom in a structure. These properties were pre-assigned to atoms in the fragments. Whenever a fragment matched a substructure in a molecule, the assigned properties were transferred from fragment atoms to structure atoms. Each functional property was represented by exactly one symbol. Unlike amino acid or nucleotide sequences, small drug-like molecules contain branches and cycles. This was a major obstacle in the application of sequence alignment to virtual screening, since this technique can only be applied to linear sequences of symbols. The best linearization technique was shown to be Minimum Volume Embedding. To the best of knowledge, this work represents the first application of dimensionality reduction to graph linearization. Sequence alignment relies on a scoring system that rates symbol equivalences (matches) and differences (mismatches) based on functional properties that correspond to rated symbols. Existing scoring schemes are applicable only to amino acids and nucleotides. In this work, scoring schemes for functional properties in drug-like molecules were developed based on property frequencies and isofunctionality judged from chemical experience, pairwise sequence alignments, pairwise kernel-based assignments and stochastic optimization. The scoring system based on property frequencies and isofunctionality proved to be the most powerful (measured in enrichment capability). All developed scoring systems performed superior compared to simple scoring approaches that rate matches and mismatches uniformly. The frameworks proposed for score calculations can be used to guide modifications to the atom-typing in promising directions. The scoring system was further modified to allow for emphasis on particular symbols in a sequence. It was proven that the application of weights to symbols that correspond to key interaction points important to receptor-ligand-interaction significantly improves screening capabilities of PhAST. It was demonstrated that the systematic application of weights to all sequence positions in retrospective experiments can be used for pharmacophore elucidation. A scoring system based on structural instead of functional similarity was investigated and found to be suitable for similarity searches in shape-constrained datasets. Three methods for similarity assessment based on alignments were evaluated: Sequence identity, alignment score and significance. PhAST achieved significantly higher enrichment with alignment scores compared to sequence identity. p-values as significance estimates were calculated in a combination of Marcov Chain Monte Carlo Simulation and Importance Sampling. p-values were adapted to library size in a Bonferroni correction, yielding E-values. A significance threshold of an E-value of 1*10-5 was proposed for the application in prospective screenings. PhAST was compared to state-of-the-art methods for virtual screening. The unweighted version was shown to exhibit comparable enrichment capabilities. Compound rankings obtained with PhAST were proven to be complementary to those of other methods. The application to three-dimensional instead of two-dimensional molecular representations resulted in altered compound rankings without increased enrichment. PhAST was employed in two prospective applications. A screening for non-nucleoside analogue inhibitors of bacterial thymidin kinase yielded a hit with a distinct structural framework but only weak activity. The search for drugs not member of the NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug) class as modulators of gamma-secretase resulted in a potent modulator with clear structural distiction from the reference compound. The calculation of significance estimates, emphasizing on key interactions, the pharmacophore elucidation capabilities and the unique compound rannkings set PhAST apart from other screening techniques.
Moderately elevated levels of plasma plant sterols have been suspected to be causally involved in atherosclerosis. The aim of this study was to investigate whether plant sterols and other markers of sterol metabolism predicted all-cause and cardiovascular mortality in participants of the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular health (LURIC) study. A total of 1,257 individuals who did not use statins and at baseline had a mean (± SD) age of 62.8 (± 11.0) years were included in the present analysis. Lathosterol, cholestanol, campesterol, and sitosterol were measured to estimate cholesterol synthesis and absorption. The mean (± SD) time of the follow-up for all-cause and cardiovascular mortality was 7.32 (± 2.3) years. All-cause (P = 0.001) and cardiovascular (P = 0.006) mortality were decreased in the highest versus the lowest lathosterol to cholesterol tertile. In contrast, subjects in the third cholestanol to cholesterol tertile had increased all-cause (P < 0.001) and cardiovascular mortality (P = 0.010) compared with individuals in the first tertile. The third campesterol to cholesterol tertile was associated with increased all-cause mortality (P = 0.025). Sitosterol to cholesterol tertiles were not significantly related to all-cause or cardiovascular mortality. The data suggest that high absorption and low synthesis of cholesterol predict increased all-cause and cardiovascular mortality in LURIC participants.
Central elements of the Bologna declaration have been implemented in a huge variety of curricula in humanities, social sciences, natural sciences and engineering sciences at German universities. Overall the results have been nothing less than disastrous. Surprisingly, this seems to be the perfect time for German universities to talk about introducing a curriculum that is fully compatible with the Bologna declaration for medical education as well. However, German medical education does not have problems the Bologna declaration is intended to solve, such as quality, mobility, internationalization and employability. It is already in the Post-Bologna age.
Disruptive behaviour disorders are reflected by a great variety of symptoms ranging from impulsive-hot tempered quarrels to purposeful and goal directed acts of cruelty. A growing body of data indicates that there are neurobiological factors that increase the risk for developing disruptive behaviour disorders. In this review, we give a broad overview of recent studies investigating physiological, neural, genetic factors, and specific neurotransmitter systems. We also discuss the impact of psychosocial risk and consider the effects of gene-environment interactions. Due to the heterogeneity of disruptive behaviour disorders, it is concluded that specific subtypes of disruptive behaviour should be considered both in terms their biological basis and in regard to specific treatment needs.
The impact of shift work induced chronic circadian disruption on IL-6 and TNF-α immune responses
(2010)
Aim: Sleep disturbances induce proinflammatory immune responses, which might increase cardiovascular disease risk. So far the effects of acute sleep deprivation and chronic sleep illnesses on the immune system have been investigated. The particular impact of shift work induced chronic circadian disruption on specific immune responses has not been addressed so far.
Methods: Pittsburgh-Sleep-Quality-Index (PSQI) questionnaire and blood sampling was performed by 225 shift workers and 137 daytime workers. As possible markers the proinflammatory cytokines IL-6 and TNF-alpha and lymphocyte cell count were investigated. A medical examination was performed and biometrical data including age, gender, height, weight, waist and hip circumference and smoking habits were collected by a structured interview.
Results: Shift workers had a significantly higher mean PSQI score than day workers (6.73 vs. 4.66; p < 0.001). Day workers and shift workers had similar serum levels of IL-6 (2.30 vs. 2.67 resp.; p = 0.276), TNF-alpha (5.58 vs. 5.68, resp.; p = 0.841) or lymphocytes count (33.68 vs. 32.99, resp.; p = 0.404). Furthermore there were no differences in cytokine levels (IL-6 p = 0.761; TNF-alpha p = 0.759) or lymphocyte count (p = 0.593) comparing the sleep quality within the cohorts. When this calculation of sleep quality was stratified by shift and day workers irrespective of their sleep quality day workers and shift workers had similar serum levels of IL-6, TNF-alpha or lymphocytes count. Multiple linear regression analysis showed a significant correlation of lymphocytes count and smoking habits.
Conclusion: Shift work induces chronic sleep debt. Our data reveals that chronic sleep debt might not always lead to an activation of the immune system, as we did not observe differences in lymphocyte count or level of IL-6 or TNF-alpha serum concentration between shift workers and day workers. Therefore chronic sleep restriction might be eased by a long-term compensating immune regulation which (in healthy) protects against an overstimulation of proinflammatory immune mechanisms and moderates metabolic changes, as they are known from short-term sleep deprivation or sleep related breathing disorders.
Introduction: Acute lung injury (ALI) is an inflammatory disorder of pulmonary or extrapulmonary origin. We have previously demonstrated that netrin-1 dampens murine ALI, and in an attempt to advance this finding into future clinical practice we evaluated whether netrin-1 would reduce alveolar inflammation during porcine ALI. Methods: This was a controlled in vivo experimental study in pigs. We induced ALI through lipoploysaccharide (LPS) infusion (50 micro g/kg) for 2 hours. Following this, we exposed animals to either vehicle, intravenous netrin-1 (netrin-1 i.v.) or inhaled netrin-1 (netrin-1 inh.). Serum samples and bronchoalveolar lavage (BAL) were obtained to determine levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), interleukin (IL)-1beta, interleukin-6 and interleukin-8 at baseline and 6 hours following treatment. Myeloperoxidase activity (MPO) and protein levels were determined in the BAL, and tissue samples were obtained for histological evaluation. Finally, animals were scanned with spiral CT. Results: Following LPS infusion, animals developed acute pulmonary injury. Serum levels of TNF-alpha and IL-6 were significantly reduced in the netrin-1 i.v. group. BAL demonstrated significantly reduced cytokine levels 6 hours post-netrin-1 treatment (TNF-alpha: vehicle 633 ± 172 pg/ml, netrin-1 i.v. 84 ± 5 pg/ml, netrin-1 inh. 168 ± 74 pg/ml; both P < 0.05). MPO activity and protein content were significantly reduced in BAL samples from netrin-1-treated animals. Histological sections confirmed reduced inflammatory changes in the netrin-1-treated animals. Computed tomography corroborated reduced pulmonary damage in both netrin-1-treated groups. Conclusions: We conclude that treatment with the endogenous anti-inflammatory protein netrin-1 reduces pulmonary inflammation during the initial stages of ALI and should be pursued as a future therapeutic option.
The pathophysiology of schizophrenia is still poorly understood. Investigating the neurophysiological correlates of cognitive dysfunction with functional neuroimaging techniques such as electroencephalography (EEG) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) is widely considered to be a possible solution for this problem. Working memory impairment is one of the most prominent cognitive impairments found in schizophrenia. Working memory can be divided into a number of component processes, encoding, maintenance and retrieval. They appear to be differentially affected in schizophrenia, but little is known about the neurophysiological disturbances which contribute to deficits in these component processes. The aim of this dissertation was to elucidate the neurophysiological underpinnings of the component processes of working memory and their disturbance in schizophrenia. In the first study the the neurophysiological substrates of visual working memory capacity limitations were investigated during encoding, maintenance and retrieval in 12 healthy subjects using event-related fMRI. Subjects had to encode up to four abstract visual shapes and maintain them in working memory for 12 seconds. Afterwards a test stimulus was presented, which matched one of the previously shown shapes in fifty percent of the trials. A bilateral inverted U-shape pattern of BOLD activity with increasing memory load in areas closely linked with selective attention, i.e. the frontal eye fields and areas around the intraparietal sulcus, was observed already during encoding. The increase of the number of stored items from memory load three to memory load four in these regions was negatively correlated with the increase of BOLD activity from memory load three to memory load four. These results point to a crucial role of attentional processes for the limited capacity of working memory. In the second study, the contribution of early perceptual processing deficits during encoding and retrieval to working memory dysfunction was investigated in 17 patients with schizophrenia and 17 healthy control subjects using EEG and event-related fMRI. A slightly modified version of the working memory task used in the fist study was employed. Participants only had to encode and maintain up to three items. In patients the amplitude of the P1 event-related potential was significantly reduced already during encoding in all memory load conditions. Similarly, BOLD activity in early visual areas known to generate the P1 was significantly reduced in patients. In controls, a stronger P1 amplitude increase with increasing memory load predicted better performance. These findings indicate that in addition to later memory related processing stages early visual processing is disturbed in schizophrenia and contributes to working memory dysfunction by impairing the encoding of information. In the third study, which was based on the same data set as the second study, cortical activity and functional connectivity in 17 patients with schizophrenia and 17 to healthy control subjects during the working memory encoding, maintenance and retrieval was investigated using event-related fMRI. Patients had reduced working memory capacity. During encoding activation in the left ventrolateral prefrontal cortex and extrastriate visual cortex was reduced in patients but positively correlated with working memory capacity in controls. During early maintenance patients switched from hyper- to hypoactivation with increasing memory load in a fronto-parietal network which included left dorsolateral prefrontal cortex. During retrieval right ventrolateral prefrontal hyperactivation was correlated with encoding-related hypoactivation of left ventrolateral prefrontal cortex in patients. Cortical dysfunction in patients during encoding and retrieval was accompanied by abnormal functional connectivity between fronto-parietal and visual areas. These findings indicate a primary encoding deficit in patients caused by a dysfunction of prefrontal and visual areas. The findings of these studies suggest that isolating the component processes of working memory leads to more specific markers of cortical dysfunction in schizophrenia, which had been obscured in previous studies. This approach may help to identify more reliable biomarkers and endophenotypes of schizophrenia.
Background: New drugs are constantly sought after to improve the survival of patients with malignant gliomas. The ideal substance would selectively target tumor cells without eliciting toxic side effects. Here, we report on the anti-proliferative, anti-migratory, and anti-invasive properties of the natural, nontoxic compound Curcumin observed in five human glioblastoma (GBM) cell lines in vitro. Methods: We used monolayer wound healing assays, modified Boyden chamber trans-well assays, and cell growth assays to quantify cell migration, invasion, and proliferation in the absence or presence of Curcumin at various concentrations. Levels of the transcription factor phospho-STAT3, a potential target of Curcumin, were determined by sandwich-ELISA. Subsequent effects on transcription of genes regulating the cell cycle were analyzed by quantitative real-time PCR. Effects on apoptosis were determined by caspase assays. Results: Curcumin potently inhibited GBM cell proliferation as well as migration and invasion in all cell lines contingent on dose. Simultaneously, levels of the biologically active phospho-STAT3 were decreased and correlated with reduced transcription of the cell cycle regulating gene c-Myc and proliferation marking Ki-67, pointing to a potential mechanism by which Curcumin slows tumor growth. Conclusions: Curcumin is part of the diet of millions of people every day and is without known toxic side effects. Our data show that Curcumin bears anti-proliferative, anti-migratory, and anti-invasive properties against GBM cells in vitro. These results warrant further in vivo analyses and indicate a potential role of Curcumin in the treatment of malignant gliomas.
Rhinoliths are mineralised foreign bodies in the nasal cavity that are a chance finding at anterior rhinoscopy. Undiscovered, they grow appreciably in size and can cause a foul-smelling nasal discharge and breathing problems. Giant nasal stones are now a very rare occurrence, since improved diagnostic techniques, such as endoscopic/microscopic rhinoscopy, now make it possible to identify foreign bodies at an early stage of development. We report the case of a 37-year-old patient who, at the age of 5-6 years, introduced a foreign body, probably a stone, into his right nasal cavity. On presentation, he complained of difficulty in breathing through the right nostril that had persisted for the last 10 years. For the past four years a strong fetid smell from the nose had been apparent to those in his vicinity. Under general anaesthesia, the stone was removed in toto from the right nasal cavity. The possible genesis of the rhinolith is discussed, our case compared with those described in the literature, and possible differential diagnoses are considered.
The role of gamma oscillatory activity in magnetoencephalogram for auditory memory processing
(2010)
Recent studies have suggested an important role of cortical gamma oscillatory activity (30-100 Hz) as a correlate of encoding, maintaining and retrieving auditory, visual or tactile information in and from memory. It was shown that these cortical stimulus representations were modulated by attention processes. Gamma-band activity (GBA) occurred as an induced response peaking at approximately 200-300 ms after stimulus presentation. Induced cortical responses appear as non-phase-locked activity and are assumed to reflect active cortical processing rather than passive perception. Induced GBA peaking 200-300 ms after stimulus presentation has been assumed to reflect differences between experimental conditions containing various stimuli. By contrast, the relationship between specific oscillatory signals and the representation of individual stimuli has remained unclear. The present study aimed at the identification of such stimulus-specific gamma-band components. We used magnetoencephalography (MEG) to assess gamma activity during an auditory spatial delayed matching-to-sample task. 28 healthy adults were assigned to one of two groups R and L who were presented with only right- or left-lateralized sounds, respectively. Two sample stimuli S1 with lateralization angles of either 15° or 45° deviation from the midsagittal plane were used in each group. Participants had to memorize the lateralization angle of S1 and compare it to a second lateralized sound S2 presented after an 800-ms delay phase. S2 either had the same or a different lateralization angle as S1. After the presentation of S2, subjects had to indicate whether S1 and S2 matched or not. Statistical probability mapping was applied to the signals at sensor level to identify spectral amplitude differences between 15° and 45° stimuli. We found distinct gamma-band components reflecting each sample stimulus with center frequencies ranging between 59 and 72 Hz in different sensors over parieto-occipital cortex contralateral to the side of stimulation. These oscillations showed maximal spectral amplitudes during the middle 200-300 ms of the delay phase and decreased again towards its end. Additionally, we investigated correlations between the activation strength of the gamma-band components and memory task performance. The magnitude of differentiation between oscillatory components representing 'preferred' and 'nonpreferred' stimuli during the final 100 ms of the delay phase correlated positively with task performance. These findings suggest that the observed gamma-band components reflect the activity of neuronal networks tuned to specific auditory spatial stimulus features. The activation of these networks seems to contribute to the maintenance of task-relevant information in short-term memory.