610 Medizin und Gesundheit
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Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte überprüft werden, ob es bei hyperfunktionellen Dysphonien besondere Merkmale des Stimmeinsatzes gibt und inwieweit er sich vom Stimmeinsatz, der aus einer eutonen Grundhaltung heraus angestimmt wird unterscheidet. Weiterhin sollte eine Möglichkeit geschaffen werden, funktionelle Stimmstörungen objektivierbar zu machen und ihr Vorhandensein leichter zu dokumentieren. Obwohl in der wissenschaftlichen Literatur hyperfunktionelle Stimmstörungen beschrieben werden, so ist doch wenig über die Stimmeinsätze und die dabei stattfindenden physiologischen Vorgänge bekannt. Auch finden sich nur sehr wenige Ansätze funktionelle Stimmstörungen mit objektiven Meßmethoden zu klassifizieren. Durch die Untersuchung von 15 Patienten mit hyperfunktioneller Dysphonie in der Klinik für Phoniatrie und Pädaudiologie der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main sollte im folgenden geklärt werden, ob und, wenn ja, auf welche Weise sich die Stimmeinsätze bestimmten Typen zuordnen ließen. Weiterhin sollte bestimmt werden, ob die gefundenen Typen immer im selben Kontext auftraten, oder ob sie sich intraindividuell gehäuft fanden. Der Prozeß der Datengewinnung soll nun nochmals sehr kurz erläutert werden (näheres unter Kapitel 4). Alle Patienten wurden gebeten, den Text „Ein einäugiges Ungeheuer“ in ihrer gewohnten Sprechstimmlautstärke vorzulesen. Diese Aufnahmen wurden im Phonetiklabor durchgeführt und mit dem Programm „Cool Edit 96“ von Syntrillium gespeichert. In dem Text findet sich eine besondere Häufung von Vokalen und Diphthongen in den Stimmeinsätzen. Aus dem Text wurden 18 verschiedene Stimmeinsätze mit der Silbe /EIN-/ ausgewählt und als Einzelsequenz abgespeichert. Anschließend erfolgte eine manuelle Bearbeitung der Stimmeinsätze mit dem Programm „Glottal Segmentation of voice and speech“. Dabei wurden jeweils die ersten zwölf glottalen Zyklen des Stimmeinsatzes erfaßt und analysiert. Die so gewonnenen Daten wurden mit dem Zusatzprogramm „Periodendauerstatistik“ graphisch dargestellt. Dabei wurde ein Frequenz-Zeit-Diagramm angezeigt, welches in der Ordinate die Frequenz und in der Abszisse jeweils einen glottalen Zyklus abbildet. Diese Darstellung nimmt keinen direkten Bezug auf die Periodendauer, es wird lediglich die Anzahl der glottalen Zyklen mit der dazugehörigen Frequenz erfaßt. Eine Zusatzfunktion des Programms ist es, daß alle Darstellungen der 18 Stimmeinsätze wiederum in einer Abbildung, zum besseren Vergleich untereinander, wiedergegeben werden können. Insgesamt wurden über 500 Stimmeinsätze untersucht. Bei allen untersuchten Stimmeinsätzen fanden sich vier immer wieder vorkommende Typen. Drei davon sind typisch für hyperfunktionelle Dysphonien, der vierte (Typ 1) entspricht dem physiologischen, weichen Stimmeinsatz und findet sich bei hyperfunktionellen Dysphonien eher selten. Diese Form des Stimmeinsatzes sollte während einer Therapie angestrebt werden, da der Sprecher hier aus einer eutonen Grundspannung heraus intoniert. Eine Häufung der einzelnen Typen kann individuell vermehrt auftreten. Beim interindividuellen Vergleich hingegen konnte keine Typuspräferenz pro Worteinsatz festgestellt werden. Im Verlauf einer erfolgreichen Therapie kann am Patienten eine Verschiebung zum Typ 1 hin vermerkt werden, dies wurde jedoch bislang nur beispielhaft überprüft und wird Gegenstand weiterer Forschungen sein. Mit den vorgestellten Ergebnissen, steht ein objektives Verfahren zur Therapieverlaufsbeobachtung bei funktionellen Dysphonien zur Verfügung. Dabei ist wichtig, daß sowohl Stimmschallsignal als auch Elektroglottogramm ohne Beeinträchtigung der Phonation des Patienten aufgezeichnet werden können. Diese Aufzeichnungen können zu einem späteren Zeitpunkt beliebig oft vom Untersucher/Therapeuten angehört und auch visuell beurteilt werden. Die daraus gewonnenen Ergebnisse können mit dem Patienten besprochen werden. Bei erfolgreicher Therapie kann der Patient anhand der wechselnden Kurvenverläufe seine Fortschritte nicht nur selbst hören, sondern auch anhand der erfolgenden Typisierung visualisieren. Dies fällt dem Patienten in der Regel leichter, als die auditive Kontrolle, da unsere visuelle Wahrnehmung in der heutigen Umgebung stärker trainiert wird, als die auditive. Die Befunde belegen deutlich, daß hyperfunktionelle Funktionsabläufe nicht nur auf die Ebene der Glottis beschränkt sind, sondern vielmehr auf Verengungen im Hypo- und Mesopharynx, in Kombination mit erhöhter Spannung in der Vokaltraktwand, dem Mundboden sowie der Zunge und der mimischen Gesichtsmuskulatur zurückzuführen sind. Die entstehende faukale Enge durch Dorsalverlagerung des Zungengrundes sowie ein unphysiologischer Hochzug des Kehlkopfes behindern zusätzlich die Resonanz im Vokaltrakt und die wechselseitige Beeinflussung von Kopf- und Brustresonanz. Die Resonatoren können nicht im optimalen Verhältnis zueinander schwingen, dadurch behindern sie sich gegenseitig und es kann kein tragfähiger, reiner Klang entstehen. Genau an diesem Punkt, der Abstimmung der Resonatoren untereinander, setzen die meisten Therapieverfahren an. Diese Therapieerfolge können mit der dargestellten Methode jetzt auch quantitativ nachgewiesen und dokumentiert werden.
Der A. carotis interna (ACI)-Bulbus ist eine Prädilektionsstelle für atherosklerotische Gefäßwandveränderungen. Allerdings erklären konventionelle vaskuläre Risikofaktoren nicht vollständig das Atherosklerosevorkommen im Bereich der Karotisbifurkation. Darüber hinaus ist bekannt, dass auch lokale anatomische und hämodynamische Faktoren die Initiierung des atherosklerotischen Prozesses beeinflussen können. In der vorliegenden Arbeit wurden die wechselseitigen Beziehungen zwischen vaskulären Risikofaktoren, atherosklerotischen Frühveränderungen und anatomischen Varianten des Karotissystems in einer bevölkerungsbasierten Studie untersucht. Die Studienpopulation bestand aus 1300 Personen im Alter zwischen 40 und 70 Jahren, die eine Subgruppe einer großen Querschnittstudie darstellten und frei von klinisch-relevanten Manifestationen einer fortgeschrittenen Atherosklerose waren. Die Prävalenz vaskulärer Risikofaktoren wurde mit einem standardisierten und computergestützten Interviewverfahren ermittelt. Hochauflösender Ultraschall wurde sowohl zur Visualisierung der Karotis-IMT an drei Arterienstellen (A. carotis communis, Karotisbifurkation, ACI-Bulbus) als auch zur Identifikation von atherosklerotischen Plaquebildungen innerhalb des ACI-Bulbus auf beiden Seiten eingesetzt. Die Karotis-IMT wurde quantifiziert, indem die mittlere Intima Media-Dicke der schallkopffernen Gefäßwand mit Hilfe eines digitalen Auswertprogramms gemessen wurde. Um die anatomische Variabilität der Karotisbifurkation zu bestimmen, wurde eine standardisierte transversale Insonation verwendet und der Winkel des ACI-Abgangs, der als Rotationswinkel in Relation zur A. carotis externa ausgedrückt wurde, gemessen. Nach Adjustierung für Alter und Geschlecht zeigten sich starke Beziehungen zwischen der Karotis-IMT und Risikofaktoren wie “Arterielle Hypertonie”, “Rauchen” und “Body Mass Index”, während die Korrelation mit dem “Gesamtcholesterin” schwach war. Die Karotis-IMT ist um so dicker, je stärker der einzelne Risikofaktor ausgeprägt ist. Keinerlei Beziehungen ergaben sich zwischen dem Risikofaktor “Diabetes mellitus” und der Karotis-IMT, was darauf zurückzuführen ist, dass die Prävalenz dieser Erkrankung in der untersuchten Population sehr niedrig war. Als positive Prädiktoren für ACI-Plaquebildungen erwiesen sich nach Alters- und Geschlechtsadjustierung der Bluthochdruck und der Nikotinkonsum. Der Winkel des ACI-Abgangs war positiv mit der IMT des ACI-Bulbus, jedoch nicht mit der IMT der anderen Arteriensegmente assoziiert. Nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und vaskuläre Risikofaktoren erhöhte ein dorsal/dorsomedialer ACI-Abgang (Rotationswinkel ≥60°) das Risiko, eine Bulbus-IMT im höchsten Quartil aufzuweisen, um das dreifache (OR: 2.99; 95%-KI: 1.86-4.83; p<0.001) auf der linken und um das zweifache (OR: 2.01; 95%-KI: 1.31-3.09; p=0.001) auf der rechten Seite. Eine ähnliche Beziehung fand sich für Plaquebildungen, die “Odds Ratios” betrugen nach multivariater Analyse 3.67 (95%-KI: 1.49-9.03) auf der linken und 2.07 (95%-KI: 1.10-4.83) auf der rechten Seite (p=0.035 beidseits). Der ACI-Abgangswinkel hat somit auch einen unabhängigen, positiv-prädiktiven Wert zur Vorhersage von Plaquebildungen des ACI-Bulbus. Eine unabhängige Beziehung der konventionellen vaskulären Risikofaktoren mit dem ACI-Abgangswinkel lag dagegen nicht vor. Die Verwendung der standardmäßigen, schräg anterioren Einschallrichtung hatte keinen Einfluss auf die IMT-Messungen im ACI-Bulbus. Die vorliegenden Ergebnisse sind vereinbar mit vorherigen epidemiologischen Studien, die zeigen, dass die Frühatherosklerose des Karotissystems bei klinisch gesunden Personen durch die meisten traditionellen Risikofaktoren moduliert wird. Außerdem wurde festgestellt, dass die Variabilität der Gefäßanatomie einen unabhängigen Einfluss auf die Atherogenese haben könnte. Die Tatsache, dass diese Beziehung spezifisch für den ACI-Bulbus ist, indiziert, dass ein größerer ACI-Abgangswinkel zu lokalen hämodynamischen Veränderungen führt, die ihrerseits das Atheroskleroserisiko erhöhen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der ACI-Abgangswinkel ein neuer Risikofaktor für die Karotisatherosklerose sein könnte. Ob es sich hierbei jedoch um eine kausale Beziehung handelt, kann nicht im Rahmen einer Querschnittstudie bewiesen werden. Diese Hypothese sollte nun in prospektiven Studien geprüft werden.
Background The Deltaretrovirus genus comprises viruses that infect humans (HTLV), various simian species (STLV) and cattle (BLV). HTLV-I is the main causative agent in adult T-cell leukemia in endemic areas and some of the simian T-cell lymphotropic viruses have been implicated in the induction of malignant lymphomas in their hosts. BLV causes enzootic bovine leukosis in infected cattle or sheep. During the past few years several new Deltaretrovirus isolates have been described in various primate species. Two new HTLV-like viruses in humans have recently been identified and provisionally termed HTLV-III and HTLV-IV. In order to identify a broad spectrum of Deltaretroviruses by a single PCR approach we have established a novel consensus PCR based on nucleotide sequence data obtained from 42 complete virus isolates (HTLV-I/-II, STLV-I/-II/-III, BLV). The primer sequences were based on highly interspecies-conserved virus genome regions. We used this PCR to detect Deltaretroviruses in samples from adult patients with a variety of rare T-cell neoplasms in Germany. Results: The sensitivity of the consensus PCR was at least between 10-2 and 10-3 with 100% specificity as demonstrated by serial dilutions of cell lines infected with either HTLV-I, HTLV-II or BLV. Fifty acute T-cell lymphoblastic leukemia (T-ALL) samples and 33 samples from patients with various rare mature T-cell neoplasms (T-PLL, Sezary syndrome and other T-NHL) were subsequently investigated. There were no cases with HTLV-I, HTLV-II or any other Deltaretroviruses. Conclusions: The results rule out a significant involvement of HTLV-I or HTLV-II in these disease entities and show that other related Deltaretroviruses are not likely to be involved. The newly established Deltaretrovirus PCR may be a useful tool for identifying new Deltaretroviruses.
Background A procedure for including activity against enveloped viruses in the post-contamination treatment of hands has been recommended, but so far no European standard is available to implement it. In 2004, the German Robert Koch-Institute (RKI) and the German Association for the Control of Virus Disease (DVV) suggested that vaccinia virus and bovine viral diarrhea virus (BVDV) should be used as test viruses in a quantitative suspension test to determine the activity of a disinfectant against all enveloped viruses. Methods We have studied the activities of three commonly-used alcohol-based hand rubs (hand rub A, based on 45% propan-2-ol, 30% propan-1-ol and 0.2% mecetronium etilsulfate; hand rub B, based on 80% ethanol; hand rub C, based on 95% ethanol) against vaccinia virus and BVDV, and in addition against four other clinically relevant enveloped viruses: herpes simplex virus (HSV) types 1 and 2, and human and avian influenza A virus. The hand rubs were challenged with different organic loads at exposure time of 15, 30 and 60 s. According to the guidelines of both BGA/RKI and DVV, and EN 14476:2005, the reduction of infectivity of each test virus was measured on appropriate cell lines using a quantitative suspension test. Results All three alcohol-based hand rubs reduced the infectivity of vaccinia virus and BVDV by >= 4 log10-steps within 15 s, irrespective of the type of organic load. Similar reductions of infectivity were seen against the other four enveloped viruses within 15 s in the presence of different types of organic load. Conclusions Commonly used alcohol-based hand rubs with a total alcohol concentration >= 75% can be assumed to be active against clinically relevant enveloped viruses if they effectively reduce the infectivities of vaccinia virus and BVDV in a quantitative suspension test.
Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Behandlung mit der Verapamil - Injektionen und der ESWT Behandlung bei der Induratio penis plastica festgestellt. Bei der Analyse von Zusammenhaengen der Symptome vor der Behandlung wurde es statistisch bewiesen, dass eine Abhaengigkeit zwischen Schmerzen und Kohabitationsfaehigkeit existiert. Beide Therapieverfahren zeigten gute Ergebnisse bei Wirkung auf das Schmerzsymptom. Schmerzlinderung konnte durch ESWT Verfahren schneller als durch Verapamil Injektionen erfolgen. Der Schmerzrueckgang fuehrte automatisch zur einer verbesserten sexuellen Funktion. Im Bezug auf objektive Parameter der Plaquegroesse und der Deviation wurde keine signifikanten Effekte beobachtet, deswegen erscheint der Behandlungserfolg der IPP mit ESWT oder Verapamil - Therapie fragwuerdig. Moeglicherweise wird ESWT, wie schon die Verapamil Therapieverfahren zuvor, ihren Platz im historischen Kapitel der IPP finden.
Der Brustkrebs ist eine der häufigsten Todesursachen bei der Frau. In Deutschland und den industriell fortgeschrittenen Ländern erkrankt jede zehnte Frau im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs. Nach Schätzungen der International Agency for Research on Cancer (IARC) erkrankten im Jahr 2004 ca. 1,2 Millionen Frauen weltweit an Brustkrebs. In den USA wurden ca. 215.990 Frauen mit einem invasiven Brustkrebs 2004 diagnostiziert (Breast Cancer: Statistics on Incidence, Survival, and Screening: http://imaginis.com/breasthealth/statistics.asp). Laut Berechnungen der IARC für das Jahr 2000 liegt die altersstandardisierte Neuerkrankungsrate für die industrialisierten Länder bei 63 Fällen (Weltstandard – WSR) je 100.000, bei den weniger entwickelten Regionen bei 23 Fällen je 100.000. Die Erkrankungsrate in Deutschland liegt mit 70,1 (WSR) deutlich unter den USA mit 99,6 (weiße Frauen - WSR) je 100.000 und geringfügig über dem Durchschnitt der EU mit 68,57 (WSR) je 100.000 (Stabenov und Eisinger 2001). Es gibt große Fortschritte in der Früherkennung, Diagnostik und Therapie des Brustkrebses, die eine bessere und längere Überlebenschance für die erkrankten Frauen bedeuten: Die Magnetresonanz(MR)-Mammographie hat einen neuen Stellenwert in der Diagnostik des Brustkrebses gefunden. Die Kernspintomographie ist die zurzeit sensitivste Methode zur Detektion von Karzinomen bei Hochrisikofrauen (Loibl et al. 2003). Seit Mitte der neunziger Jahre können bei unklaren Befunden MR-gesteuerte Biopsien oder präoperative Markierungen durchgeführt werden (Diebold et al. 2004). Die intraoperative Strahlentherapie verkürzt die mehrwöchige postoperative Strahlentherapie. Die Rate der brusterhaltenden Operationen nimmt stetig zu. Die endokrine Therapie beim hormonsensitiven Brustkrebs mittels dreijähriger ovarieller Downregulation und fünfjähriger Tamoxifenbehandlung hat sich fest etabliert. Es gibt klare Vorteile der stadiengerechten primären systemischen Therapie. In Zukunft könnten monoklonale Antikörper auch außerhalb von Studien zum Einsatz kommen. Man findet heute in den meisten westlichen Industrieländern eine rückläufige Mortalität an Brustkrebs. Die Inzidenz des Brustkrebses wächst jedoch in den westlichen Industrieländern seit 25 Jahren stetig weiter. Änderungen der Lebensweise, des Fortpflanzungsverhaltens und verbesserte Diagnostik erklären diese Entwicklung jedoch nur zum Teil. Die Vorsorge- und Früherkennungsprogramme haben leider nicht den erhofften Erfolg gebracht: Nur etwa ein Drittel der Frauen geht regelmäßig zu den angebotenen Vorsorgeuntersuchungen. Der Nutzen eines Mammographie-Screening-Programms wird kontrovers diskutiert (Miller et al.1992, Baines 1994, von Minckwitz und Kaufmann 1997, Gotzsche und Olsen 2000), manche Autoren machen Mammographien sogar für einen Teil der Inzidenzsteigerung bei jungen Frauen verantwortlich. Zielgruppen des Screenings sind aktuell Frauen zwischen dem 50. und dem 69. Lebensjahr. Derzeitig wird ein Screening-Intervall von 24 Monaten für diese Frauen empfohlen. Bisher ist eine evidenzbasierte Mortalitätsreduktion der Mammographie-Screenings für jüngere Frauen nicht nachgewiesen worden (Jackisch et al. 2004). Es muss daher nach weiteren Ursachen geforscht werden, die diese stetige Steigerung der Inzidenz erklären. Seit Mitte des 20. Jahrhunderts nimmt der Prozentsatz der Frauen in der Arbeitswelt stetig zu, so dass man hier neben den zivilisatorisch bedingten Veränderungen der Umwelt und des Konsumverhaltens arbeits- und berufsspezifische Ursachen für die Entstehung des Brustkrebses vermutet. Weltweit ist in den letzten zehn bis 20 Jahren eine Vielzahl von Studien mit kontroversen Ergebnissen in der Fachliteratur publiziert worden, die die Rolle dieser neuen Faktoren zu klären versuchen. Wir führten daher eine Fall-Kontroll-Studie zur Untersuchung arbeitsund umweltbedingter chemischer und physikalischer Faktoren für die Entstehung eines Brustkrebses durch. Im ersten Teil dieser Arbeit, die sich ausschließlich mit der Hypothese einer chemischen Verursachung befasst, erfolgt die Darstellung des heutigen Standes der Forschungsergebnisse zum Brustkrebs. Es werden Hypothesen zur Entstehung des Brustkrebses und die publizierte Literatur vorgestellt. Im zweiten Teil der Arbeit werden dann die Methodik und die Ergebnisse dieser Fall-Kontroll-Studie dargestellt. Im dritten Teil dieser Arbeit werden schließlich die Ergebnisse dieser Studie diskutiert und zu den bekannten internationalen Forschungsergebnissen in der Literatur ins Verhältnis gesetzt. Die Arbeit wird anhand der Kriterien für Qualität und Kausalität von Sir Austin Bradford Hill analysiert. Die Methodik der Arbeit wird auf systematische Fehler und Verzerrungen untersucht. Zum Schluss wird eine Zusammenfassung der Arbeit gezogen, und es wird ein Ausblick auf die künftig zu erwartenden Ergebnisse der Forschung unternommen.
Das Prostate-apoptosis-response-gene-4 (Par-4) sensibilisiert neoplastische Lymphozy-ten, deren Malignität durch eine Hemmung der Apoptosefähigkeit gekennnzeichnet ist, für apoptotische Stimuli. Vorhergehende Studien konnten zeigen, daß eine Überexpres-sion von Par-4 bei der Apoptoseinduktion durch Chemotherapeutika zu einer Downregulation von Bcl-2, einer Aktivierung von Caspase-3, einem verstärkten Abfall des Mi-tochondrialen Membranpotentials (MMP), sowie einer verstärkten PARP-Spaltung und dadurch zum programmierten Zelltod führt. Im Rahmen dieser Arbeit konnten weitere molekulare Mechanismen aufgezeigt werden, über die die apoptosesensibilisierende Wirkung von Par-4 vermittelt wird. Es konnte gezeigt werden, daß bei Behandlung mit Doxorubicin die Par 4 Überexpression außer zur stärkeren Aktivierung von Caspase-3 auch zur stärkeren Aktivierung von Caspase-8 und -9 führt. Außerdem kann eine Caspase 3 Inhibition bei Par-4 Überexpression durch eine alternative Aktivierung der Caspasen-6,-7,-8 und -9 umgangen werden. Dieses veränderte Caspasenaktivitätsmuster läßt sich mit einer Downregulation von Mitgliedern der Inhibitors of Apoptosis Proteins (IAPs) erklären. So konnte gezeigt werden, daß es bei Apoptoseinduktion unter Überexpression von Par-4 zur Downregulation von XIAP, cIAP1 und Survivin kommt. Diese Downregulation bleibt auch unter Caspase-3 Inhibition, sowie von XIAP und Survivin sogar unter allgemeiner Caspaseninhibition bestehen, das heißt sie ist nicht Caspase-3-, bzw. überhaupt nicht Caspasen-vermittelt. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß es bei Überexpression von Par-4 unter Apoptoseinduktion mit Doxorubicin außer zum Abfall des MMPs auch zur verstärkten Ausschüttung von Cytochrom c und des Apoptosis In-ducing Factors (AIF) ins Cytosol kommt. Cytochrom c führt im Cytosol unter Bildung des Apoptosoms zur Aktivierung von Caspase-9, einem weiteren Mechanismus, der zur verstärkten Caspasenaktivität unter Par-4 Überexpression beiträgt. Die vermehrte Ausschüttung von Cytochrom c ist bedingt durch eine Translokation von tBid an die Mito-chondrienmembran. So ergaben die Untersuchungen, daß eine Par 4 Überexpression in neoplastischen T-Lymphozyten bei Behandlung mit Doxorubicin zur stärkeren Spaltung von Bid, einem Mitglied der proapoptotischen Bcl-2 Familie, sowie zur stärkeren Translokation des Bid Spaltproduktes (tBid) an die Mitochondrienmembran führt. Mit Hilfe der Immunfluoreszens konnte dargestellt werden, daß Bid in Par-4 überexprimierenden Zellen ein verändertes Verteilungsmuster im Cytosol aufweist und auf einen apoptotischen Reiz hin, verglichen mit den Par-4-negativen Zellen, vermehrt an die Mitochondrienmembran transloziert wird. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß Bak und Bad, zwei weitere proapoptotische Mitgliederr der Bcl-2 Familie, durch Par 4 Überexpression Caspasen unabhängig verstärkt aktiviert werden. Bak wird durch das Bid-Spaltprodukt tBid aktiviert und führt ebenfalls zu einer verstärkten Cytochrom c Freisetzung ins Cytosol, wohingegen Bad seine proapoptotische Wirkung durch Bindung an antiapoptotische Mitglieder der Bcl-2 Familie entfaltet. Darüber hinaus konnte demonstriert werden, daß die Par-4 Überexpression in neoplastischen Lymphozyten bei Behandlung mit Doxorubicin zu einer Downregulation von Ras, welches zu den GTPasen zählt, führt. Diese Downregulation ist Caspasen-, jedoch nicht Caspase-3-abhängig. Hierbei besteht kein Zusammenhang zwischen der Expression von Ras und dem Tumorsupressorgen P53. Das heißt Par-4 entfaltet seine proapoptotische Wirkung über einen P53-unabhängigen Weg. Weiterhin konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, daß Par 4 Überexpression in neoplastischen Lymphozyten zu einer verstärkten Sensibilität des Fas-Rezeptors führt, das heißt, es konnte bewiesen werden, daß der pro-apoptotische Effekt von Par 4 sowohl durch Chemotherapeutika, als auch über direkte Rezeptorstimulation ausgelöst werden kann. Insgesamt legt diese Arbeit die wesentlichen molekularen Mechanismen der pro-apoptotischen Wirkung von Par-4 in neoplastischen Lymphozyten dar.
Die Errichtung von Unfallskrankenhäusern : ein Act der Nothwehr gegen das zunehmende Simulantenthum
(1890)
THESEN: 1) Das Carcinonia, penis erfordert stets die operative Behandlung, und ist die Anwendung von Aetzmitteln zu verwerfen. 2) Es ist bei Krebs des männlichen Gliedes dringend indicirt, die nächstgelegenen Lymphdrüsen, wenn sie irgendwie der Infection verdächtig sind, mit zu entfernen. 3) Bei äusseren Krankheiten darf niemals die Aufnahme einer genauen Anamnese unterlassen werden.
Qualitätsmanagement in der Arztpraxis : Begleitung eines Managementprojekts im Ärztenetz MQLD
(2005)
Im Jahr 2000 wird im MQLD (Medizinisches Qualitätsnetz Langen-Dreieich), einem Ärztenetz in Südhessen, das Modellprojekt "Personalentwicklung und Mitarbeiterschulung" auf der Basis der DIN EN ISO 9001:2000 entwickelt, das Arbeitsbereiche wie Praxismanagement, Patientenservice und Kommunikation mit den Patienten durch themenbezogene Trainingseinheiten, aufbauend auf den Ergebnissen einer fragebogenbasierten Patienten- und Mitarbeiterbefragung, verbessern soll. Das Projekt wird von der Kassenärztlichen Vereinigung (KV) Hessen mitfinanziert und von der Firma Medizin-QM durchgeführt. Es ist als "dynamisches Modell" konzipiert und damit vergleichbar mit anderen QM-Systemen (QM = Qualitätsmanagement) wie EPA (Europäisches Praxisassessment) oder dem System der Berlin-Chemie. Ziel der vorliegenden Untersuchung ist es, das QM-Projekt als Beginn einer dynamischen Entwicklung darzustellen, die Ergebnisse der einzelnen Schritte zu diskutieren und die Bedeutung des Projekts für das Umfeld von QM in der ambulanten Krankenversorgung zu erörtern. • Der Projektplan dient als Grundlage. Er definiert grundlegende Fragen zu Bearbeitungsobjekt, Projektzielen, Zusammenhang zwischen Projekt und Qualitätspolitik der Einrichtung, Evaluation, Verantwortlichkeit, Kooperation, Zeitplan, Logistik, Ablauf, Dokumentation und Integration der Ergebnisse in den Alltag. Die Kontinuitätseinführung von QM fehlt im Plan des MQLD-Projekts. Dadurch bleiben Projektziele wie die systematische Verbesserung der Netzkommunikation und die kontinuierliche Steigerung der Mitarbeiterleistung unerreicht. • Ein Projekt muss an die gegebene Infrastruktur angepasst werden. Das MQLDProjekt erreicht dies durch die Erstellung des Praxisprofils und zum Teil mittels der oben angeführten Ergebnisse der Ärzte-, Mitarbeiter- und Patienten-Befragung. • Eine Teilnahmequote von 17% der Praxen (9 von 53) ist zu gering. Die Quote kann in zukünftigen Projekten erhöht werden durch die Setzung positiver Teilnahmeanreize wie zum Beispiel Bonitätsregelungen, durch die Überzeugung, dass QM zur Verringerung des Arbeitsaufwands führt und durch optimale Information potentieller Projektteilnehmer. • Die Teilnahmequote der Mitarbeiter liegt mit 66% (31 von 47) im akzeptablen Bereich. Sie korreliert eng mit der Motivationsfähigkeit des Arztes. QM muss als Unternehmenskultur gelebt und Führungsaufgabe werden. • Die Zahl der teilnehmenden Patienten liegt mit 528 (verteilt auf acht Praxen) im unteren Akzeptanzbereich einer Stichprobengröße. In mindestens zwei Praxen ist die Patientenzahl mit 29 beziehungsweise 36 aber deutlich zu gering. Die Auswahl einer ausreichend großen und möglichst repräsentativen Patientenstichprobe von mindestens 50 bis 100 Patienten aus jeder Praxis und die Verteilung der Fragebögen müssen in Zukunft systematisch erfolgen, das heißt beispielsweise durch ein fortlaufende Ausgabe der Bögen inklusive eines frankierten Rückumschlags im Rahmen eines persönlichen Gesprächs. • Aufgrund besserer Vergleichbarkeit der Ergebnisse, insgesamt geringeren Zeit- und Organisationsaufwands, besserer Standardisierungsmöglichkeiten und wegen der Möglichkeit der Bearbeitung größerer Zahlen sind Fragebögen als quantitative Erhebungsinstrumente qualitativen Erhebungsinstrumenten wie beispielsweise Focus-Group-Discussions vorzuziehen. Die mangelhafte Erfassung unterrepräsentierter Gruppen, die Informationsfilterung und Praxisferne durch schriftliche Meinungsäußerung und die zeitlich verzögerte Rückmeldung müssen dafür in Kauf genommen werden. Fragebögen müssen dabei valide, reliabel, diskriminierungsfähig und einheitlich sein. Die eingesetzten Bögen erfüllen diesen Anspruch nicht. So ist auch der anzustrebende Vergleich der Ergebnisse mit externen Daten (Querschnittstudie) nicht möglich. • Mitarbeiterbeteiligung in Form von Befragung, Beurteilung und Schulung mit Fokussierung auf die Schwerpunkte Weiterbildung und Organisation der Arbeit ist essentiell für eine erfolgreiche Personalführung und führt zu qualitätsbewußten Mitarbeitern. Sie ist eines der Schlüsselelemente des modernen QM. Die Beurteilungsfähigkeit der Ärzte muss vor einer Mitarbeiterbeurteilung sichergestellt werden. • Eine Patientenbefragung ist als Teil des QM-Schlüsselelements ´Kunden´- Orientierung ein essentieller Bestandteil eines Projekts. • Die Schulungsveranstaltungen werden an die spezifischen Gegebenheiten und an die Befragungsergebnisse angepasst. Geschult werden die Bereiche Praxismanagement, Patientenservice und Marketing, Kommunikation mit den Patienten, Personalbeurteilung und -entwicklung und Netzkommunikation. • Die Durchführung der Schulungsveranstaltungen wird von den Teilnehmern für ausreichend bis mangelhaft befunden. Die angekündigten Lehrmethoden werden nicht eingesetzt. Die didaktische Qualität der Ausbilder ist daher sicherzustellen. • Im Vergleich mit anderen QM-Systemen zeigen sich Kompatibilitäten von Grundkonzepten, Themenschwerpunkten und einzelnen Bausteinen. Validierung und Zertifizierung des MQLD-Projekts sind jedoch unzureichend. Abschließend ist zu betonen, dass es sich beim QM-Projekt des MQLD um ein Modell handelt, das für die künftige QM-Arbeit in der Arztpraxis weiterentwickelt und optimiert werden muss. Es stellt lediglich die Basis der Entwicklung weiterer QM-Projekte dar.
Background Drug resistance to chemotherapy is often associated with increased malignancy in neuroblastoma (NB). One explanation for the link between resistance and malignancy might be that resistance facilitates cancer progression and invasion. To investigate this hypothesis, adhesion, transendothelial penetration and NCAM (CD56) adhesion receptor expression of drug-resistant versus drug-sensitive NB tumor cells were evaluated. Methods Acquired drug resistance was mimicked by exposing parental UKF-NB-2, UKF-NB-3 or IMR-32 tumor cells to increasing concentrations of vincristine- (VCR) or doxorubicin (DOX) to establish the resistant tumor cell sublines UKF-NB-2VCR, UKF-NB-2DOX, UKF-NB-3VCR, UKF-NB-3DOX, IMR-32VCR and IMR-32DOX. Additionally, the malignant behaviour of UKF-NB-4, which already possessed the intrinsic multidrug resistance (MDR) phenotype, was analyzed. UKF-NB-4 exposed to VCR or DOX were designated UKF-NB-4VCR or UKF-NB-4DOX. Combined phase contrast - reflection interference contrast microscopy was used to separately evaluate NB cell adhesion and penetration. NCAM was analyzed by flow cytometry, western blot and RT-PCR. Results VCR and DOX resistant tumor sublines showed enhanced adhesion and penetration capacity, compared to their drug naive controls. Strongest effects were seen with UKF-NB-2VCR, UKF-NB-3VCR and IMR-32DOX. DOX or VCR treatment also evoked increased invasive behaviour of UKF-NB-4. The process of accelerated tumor invasion was accompanied by decreased NCAM surface and protein expression, and down-regulation of NCAM coding mRNA. Transfection of UKF-NB-4VCR cells with NCAM cDNA led to a significant receptor up-regulation, paralleled by diminished adhesion to an endothelial cell monolayer. Conclusions It is concluded that NB cells resistant to anticancer drugs acquire increased invasive capacity relative to non-resistant parental cells, and that enhanced invasion is caused by strong down-regulation of NCAM adhesion receptors.
Background Anti-angiogenic treatment is believed to have at least cystostatic effects in highly vascularized tumours like pancreatic cancer. In this study, the treatment effects of the angiogenesis inhibitor Cilengitide and gemcitabine were compared with gemcitabine alone in patients with advanced unresectable pancreatic cancer. Methods A multi-national, open-label, controlled, randomized, parallel-group, phase II pilot study was conducted in 20 centers in 7 countries. Cilengitide was administered at 600 mg/m2 twice weekly for 4 weeks per cycle and gemcitabine at 1000 mg/m2 for 3 weeks followed by a week of rest per cycle. The planned treatment period was 6 four-week cycles. The primary endpoint of the study was overall survival and the secondary endpoints were progression-free survival (PFS), response rate, quality of life (QoL), effects on biological markers of disease (CA 19.9) and angiogenesis (vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor), and safety. An ancillary study investigated the pharmacokinetics of both drugs in a subset of patients. Results Eighty-nine patients were randomized. The median overall survival was 6.7 months for Cilengitide and gemcitabine and 7.7 months for gemcitabine alone. The median PFS times were 3.6 months and 3.8 months, respectively. The overall response rates were 17% and 14%, and the tumor growth control rates were 54% and 56%, respectively. Changes in the levels of CA 19.9 went in line with the clinical course of the disease, but no apparent relationships were seen with the biological markers of angiogenesis. QoL and safety evaluations were comparable between treatment groups. Pharmacokinetic studies showed no influence of gemcitabine on the pharmacokinetic parameters of Cilengitide and vice versa. Conclusion There were no clinically important differences observed regarding efficacy, safety and QoL between the groups. The observations lay in the range of other clinical studies in this setting. The combination regimen was well tolerated with no adverse effects on the safety, tolerability and pharmacokinetics of either agent.
Aging and age-related diseases are becoming more and more important for our society and our health care system. Alzheimer's disease (AD) is a disorder that destroys some parts of the brain and is characterized by global cognitive decline including a progressive irreversible loss of memory, orientation, and reasoning. “Healthy aging”, therefore, is one of the major aims for modern medicine. Apoptosis, or programmed cell death, plays an important role for example in fetal development, as well as for learning processes. T-lymphocytes usually undergo apoptosis in order to terminate an acute inflammation. The aim of this thesis was to explore the changes in the apoptotic mechanism of peripheral lymphocytes from Alzheimer’s disease (AD) patients in contrast to physiological aging. The experiments were conducted with lymphocytes of healthy volunteers of different ages, AD patients and young and aged mice. Moreover, transgenic mice carrying familiar AD-related mutations were examined. The aging study of peripheral cells of ‘healthy’-aged volunteers revealed an age-related increase of basal apoptosis. In addition, spontaneous apoptosis as well as apoptosis induced by oxidative stress (ROS) or by Fas engagement were enhanced in aging. A closer look at the subcellular basis of the lymphocytes (e.g. B-, NK-, CD4+-, and CD8+-T cells) determined that all lymphocyte subsets were affected by aging. Therefore, it could be concluded that the regulation of apoptosis is generally impaired in lymphocytes of aged persons. The increased susceptibility to oxidative stress supports the ‘Free radical theory of aging’ that claims the radicals to be the cause for the aging-process. In mice an increase of basal, spontaneous and ROS-induced apoptosis was detected in T cells from the spleen, as well. An oral treatment over two weeks with the Ginkgo biloba extract EGb761 showed a clear reduction of ROS-induced apoptosis in the treated group. Interestingly, basal and spontaneous apoptosis, e.g. physiological apoptosis, were not effected by the plant extract. This is an important benefit for therapy since physiological apoptosis has a great relevance in the elimination of cancer-cells for example. In conclusion, the antidementive drug EGb761 reduces specifically ROS-induced apoptosis that a plays an important role in aging as shown in this thesis. Based on the data found in healthy aging, lymphocytes from AD patients were assessed for apoptosis. The cells show enhanced levels of basal, spontaneous, and Fas-induced apoptosis. In subsequent experiments it was demonstrated that mainly the T cells were responsible for the findings. However, the NK-cells provided an important impact as well. In concordance with AD-affected neurons, peripheral lymphocytes of AD patients show clear signs of apoptotic cell death. In addition, basal apoptosis of T cells and the CD4/CD8-ratio showed a correlation with the severity of the dementia. Therefore, it could be speculated that apoptosis is due to activation-induced cell death (AICD) that occurs in acute and chronic activation of adaptive immunity. In AD there is a chronic neuroinflammation in the CNS triggering degeneration of neural tissue. In order to explore this, the experimental model of lymphocyte’s activation was established in healthy aging first. The study included the detection of various events of lymphocyte’s activation on the basis of the T cell subsets (CD4+ and CD8+). The inducibility to mitogenic stimulation clearly decreased in both subsets in aging. In contrast, T lymphocytes from AD patients showed an enhanced activation subsequent to mitogenic stimulation compared with age-matched nondemented persons. Only proliferation of CD8+ T cells was clearly reduced in AD. This data could be clues that an increased generation of memory T cells due to chronic neuroinflammation might be evident in AD. Memory T lymphocytes show increased inducibility upon mitogenic activation. Interestingly, CD8+ memory T cells display decreased prolifertive capacity. Due to activation, cells die by apoptosis later on. It could be concluded that AD patients display an increased amount of memory T cells compared to controls. The data implicate that there could be a cross talk between inflammatory within the brain and inflammatory cells of the periphery. This is an interesting point since the brain used to be assumed as immune-privileged zone. According to the experiment, the information of the diseased brain is transferred to white blood cells. The connection of those two compartments might raise the opportunity to observe and probably to influence easily not-accessible regions like the brain. Transgenic mice carrying mutations in familiar AD-relevant genes (Amyloid-Precursor-Protein, Presenilin-1, respectively) displayed enhanced levels of apoptotic T cells from the spleen, as well. It seems that those mutated proteins influence the regulation of apoptosis. Probably, they are involved in the increased cell death of T- and NK-cells, as well. Animals overexpressing Presenilin-1 showed reduced levels of apoptotic cell death. It was demonstrated with molecuar biology tools that Presenilin-1, processed during apoptosis, has an anti-apoptotic effect.
1. Die einzelnen Schritte der instrumentellen Zahnextraktion in der Antike sind dem heutigen Vorgehen im Prinzip sehr ähnlich: das Ablösen des supraalveolären Faserapparates, die Luxation und das Herausziehen des gelockerten Zahnes aus der Alveole längs der Zahnachse. 2. Wurzelreste sollten – folgen wir der antiken Literatur – durch eine spezielle Wurzelfaßzange, der „rizagra“, entfernt werden. Die antiken Texte erwähnen nicht die operative Entfernung von Wurzelresten durch Osteotomie. Der Hebel zur Zahnentfernung war den Römern höchstwahrscheinlich unbekannt. 3. Aufgrund der unkalkulierbaren Risiken bildeten sich in der Antike immer wiederkehrende Therapieschritte heraus, die für die Behandlung eines schmerzhaften Zahnes von sämtlichen Autoren medizinischer Abhandlungen empfohlen wurden: - medikamentöse Schmerzausschaltung - medikamentöse Lockerung der Zähne durch Gifte und starke Ätzmittel - Ziehen des gelockerten oder des bereits durch pathologische Prozesse beweglichen Zahnes mit den Fingern - Extraktion des Zahnes mittels einer Zange 4. Die instrumentelle Entfernung des Zahnes wurde nur im äußersten Notfall vorgenommen und wurde in erster Linie von Allgemeinärzten durchgeführt. Ärzte, die auf Zahnbehandlungen spezialisiert waren, werden zwar erwähnt („medicus dentalis“), kommen aber hauptsächlich in den Großstädten (Rom, Alexandria) vor und bilden dadurch die Ausnahme. Von einer „Zahnärzteschaft“ in der Antike kann daher keine Rede sein; wir müssen eher von einem „Außenseiterstatus“ dieses Berufsstandes ausgehen. 5. Die Zahnzange („odontagra“, „forceps“, „dentiducum“) bestand in der Antike aus Eisen. 6. Griff- und Faßteil aller Zangen bilden eine Gerade und entsprechen nach moderner Klassifizierung von Zahnzangen dem Typus der Oberkieferzahnzange. Demnach handelt es sich bei den römischen Zangen um ein Instrument, das die Unterscheidung in Unter- und Oberkiefer nicht kannte. Die einzelne Zange wurde sowohl im Ober- als auch im Unterkiefer sowie auf der linken als auch auf der rechten Kieferseite eingesetzt. Daher könnte man von einer Universalzange sprechen, allerdings mit einer entscheidenden Einschränkung: Die Römer unterschieden den Einsatz von Zangen für den Front- und Seitenzahnbereich. Die Faßenden oder Branchen lassen sich in unterschiedlichen Größen nachweisen, die ähnliche Abmessungen haben wie heutige Zahnzangen. Möglich ist auch, daß es sich bei den „kleineren“ Exemplaren um die in der antiken Literatur beschriebene Wurzelfaßzange, die „rizagra“, handelt. Im Gegensatz hierzu kommen die medizinischen Zangen aus Bronze als Zahnzangen nicht in Betracht, da ihre größere Branchenbreite eine optimale Zahnextraktion nicht erlaubt. Sie fallen zu groß aus und würden bei Luxationsbewegungen wie auch beim Greifen die Nachbarzähne unweigerlich beschädigen. 7. Die bis heute aufgefundenen Zangen decken einen Zeitraum ab, der von der Zeitenwende bis in die Spätantike des 4. nachchristlichen Jahrhunderts reicht. Die ältesten Fundstücke aus datierbaren Fundkomplexen sind die Zangen aus dem Bereich des augusteischen Fundplatzes von Augsburg-Oberhausen (früheste Zangentypen) bis hin zu dem Grabfund von Gadara (Jordanien) aus der Mitte des 4. Jahrhunderts n. Chr. Innerhalb dieser Zeitspanne bleiben die wesentlichsten Konstruktionsmerkmale der Zangen – bis auf die Gestaltung der Enden der Branchen – konstant, eine Erscheinung, die uns auch von der übrigen materiellen Sachkultur der Römer bekannt ist. Bewährte Werkzeuge, Instrumente oder Waffen werden über Jahrhunderte kaum verändert. 8. Zu den wesentlichen Konstruktionsmerkmalen zählen: - die bajonettförmige Gestaltung der Faßenden / Aufbiegung der Branchen - Die Hebelverhältnisse zwischen Griff und Zangenbranchen, die sich zwischen 1:1,7 und 1:2,5 bewegten und damit deutlich unter den Werten heutiger Zahnzangen mit 1:5 liegen, erlaubten demnach nur eine verminderte Kraftwirkung bei der Extraktion. - Das mit einem Schmiermittel beschichtete Zangenschloß setzte sich wahrscheinlich immer aus einem Eisenstift zusammen, der durch zwei angenietete, weichere Buntmetallscheiben fixiert wurde. Die Scheiben setzten die Reibung herab und gaben gleichzeitig den beiden eisernen Schenkeln der Zange eine entsprechende Führung bei Zangenöffnung und Zangenschluß. - Die relativ dünn ausgebildeten, runden oder kantigen Griffe wurden wohl mit einer Griffumwicklung (Textil, Leder) versehen, wodurch ein ergonomisches Zufassen erlaubt und ein Abrutschen der Hand bei Luxations- und Zugbewegungen verhindert wurde. - Ein Abgleiten der organischen Griffumwicklung vom Metall wurde durch die auffälligen und unterschiedlich ausgeführten Verdickungen am Griffende unterbunden. - Durchgängig läßt sich bei der Ausbildung der Branchen eine Veränderung hin zu einer Zahnzange erkennen, die den Zahn mögichst vollständig umfaßt. Im Verlauf von drei Jahrhunderten wurde eine technische Verbesserung vorgenommen: Die anfängliche kneifzangenartige Gestaltung der Branchen wurde zugunsten einer vertieften und hohlkehlartig ausgeformten Gestaltung der Faßenden aufgegeben, aus der sich schließlich die jüngsten Fundstücke mit dornenartigen Branchen entwickelten. Damit wurde der Halt der Zange am Zahn deutlich verbessert und die Gefahr einer Kronenfraktur herabgesetzt. 9. Trotz der beschriebenen Veränderungen der Zahnzangen blieben diese Instrumente von Anfang an multifunktional einsetzbar, da sie nicht nur zum Zahnziehen, sondern auch zum Entfernen von Splittern, Geschossen und Pfeilspitzen verwendet wurden. Daraus resultiert, daß sich keine ausgeprägte Typenvielfalt entwickelte, ein Phänomen, das wir auch von anderen medizinischen Gerätschaften aus der Römerzeit kennen. Bewährte Instrumente wurden über Jahrhunderte eingesetzt, ohne wesentliche Veränderungen zu erfahren. 10. Offenbar verläuft die Entwicklung der Zahnzange parallel zur Herausbildung einer medizinischen Betreuung innerhalb der römischen Armee. Beginnend in der Regierungszeit des Augustus hält diese Entwicklung bis in die Spätantike an. Ein gewisser Einfluß aus Griechenland ist wahrscheinlich, eine Weiterentwicklung durch die Römer gesichert. Möglich ist aber auch, daß die Zahnzange in der vorliegenden Form eine römische Erfindung ist. 11. Der Typus der römischen Zahnzange war dem Mittelalter nach heutigem Stand der Forschung unbekannt. Das europäische Mittelalter nahm Neuerungen aus der Welt der Araber auf (z.B. den Hebel) und entwickelte eigene Instrumente (z.B. den Pelikan). Bis in die Neuzeit (der Zeit des Barock und des Absolutismus) hinein war die Zahnheilkunde weitgehend in den Händen von Handwerkern (Barbiere, Zahnbrecher, niedere Wundärzte). Ob die Kenntnis der römischen Zahnzangen an dieser Entwicklung etwas geändert hätte, ist unwahrscheinlich. Erst durch den technischen Fortschritt des 19. und 20. Jahrhunderts kann die Zahnextraktion sicher und vorhersehbar durchgeführt werden (anatomische Zahnzange, Lokalanästhesie, Röntgenstrahlen, elektrische Lichtquellen und Motoren, kompressorbetriebene Absauganlagen).
In der vorliegenden Studie, an der 100 männliche Patienten mit manifester koronarer Herzerkrankung bzw. nach kardiochirurgischer Operation teilnahmen, wurden erstmalig randomisiert die kurz- und mittelfristigen Effekte einer ambulanten/teilstationären mit denen einer vollstationären kardialen Rehabilitation verglichen. Die körperliche Leistungsfähigkeit konnte nach kardialer Rehabilitation in beiden Gruppen signifikant gesteigert werden. Auch in der Nachbeobachtungsphase nach 6 Monaten und 12 Monaten war ein unverändert hohes Leistungsniveau nachweisbar. Zwischen den beiden Rehabilitationsformen konnten keine signifikanten Unterschiede erfasst werden. Auch auf die Verbesserung der Lipidparameter (Gesamt-Cholesterinwert, LDL-Cholesterinwert, HDL-Cholesterinwert) hatte die Rehabilitationsform keinen entscheidenden Einfluss. Während des gesamten Untersuchungszeitraumes wurden zwischen der ambulanten/teilstationären Gruppe und der vollstationären Gruppe keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Der LDL-Cholesterinwert konnte in der vollstationären Gruppe signifikant und in der ambulanten/teilstationären Gruppe deutlich jedoch nicht signifikant nach kardialer Rehabilitation gesenkt werden, der Interventionserfolg konnte allerdings langfristig nicht stabilisiert werden. Im Gegensatz hierzu, konnte in der Nachbeobachtungsphase in beiden Gruppen ein signifikanter Anstieg des HDL-Serumcholesterinwertes beobachtet werden. Die Triglyceridwerte lagen zu Beginn und am Ende der Rehabilitation in der ambulanten / teilstationären Gruppe signifikant höher als in der vollstationären Gruppe. In der Nachbeobachtungsphase nach 6 Monaten und 12 Monaten wurden keine signifikanten Unterschiede im Vergleich beider Gruppen registriert. Bezüglich des Rauchverhaltens und der Gewichtsreduktion wurden ebenfalls zwischen den beiden Versorgungsformen keine signifikanten Unterschiede nachgewiesen. Beim Vergleich der Blutdruckwerte zeigten sich zunächst ebenfalls keine signifikanten Unterschiede. Lediglich die Gegenüberstellung der Blutdruckwerte zum Zeitpunkt der Entlassung zeigte in der ambulanten/ teilstationären Gruppe ein signifikant höheres Blutdruckniveau. Die berufliche Reintegrationsrate lag in der vorliegenden Studie im Vergleich zu den bisherigen Untersuchungen mit durchschnittlich 60 % relativ hoch, obwohl die Patienten beider Kollektive in der Regel schwere körperliche Arbeiten ausüben. Die Rehabilitationsform hatte auf die berufliche Reintegrationsrate keinen Einfluss, signifikante Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Patientenkollektiven ließen sich nicht aufzeigen. Als zentrales Ergebnis der vorliegenden Studie zeigte sich somit, dass hinsichtlich der Ergebnisqualität zwischen den beiden Versorgungsformen keine eindeutigen Wirksamkeitsunterschiede nachgewiesen werden konnten. In beiden Rehabilitationsformen konnten bezüglich der Modifikation der Risikofaktoren, der Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit sowie der beruflichen Reintegration die Effektivität der kardialen Rehabilitation belegt werden. Langfristig betrachtet können die erreichten Erfolge nur teilweise verstetigt werden. Ferner zeigte sich, dass nur wenige Patienten die ambulante/teilstationäre Rehabilitation präferierten. Bei gleichem Rehabilitationserfolg sollte vor einem mit hohen Investitionskosten verbundenem flächendeckenden Ausbau von neuen ambulanten Strukturen in weiteren Studien der Bedarf für die ambulant/teilstationäre Rehabilitation ermittelt werden.
Diese retrospektive case-control Studie ist über einen sechsjährigen Zeitraum von 1994 bis 1999 ausgelegt mit der Zielsetzung, eine mögliche Korrelation zwischen dem Auftreten der nekrotisierenden Enterokolitis des Frühgeborenen und der Cholestase festzustellen. Es wurden in 552 neonatologischen Aufnahmen mit einem Geburtsgewicht ≤2500g und einer Gestationszeit ≤33 Wochen 51 Patienten mit nekrotisierender Enterokolitis (NEC) identifiziert (8,9% der Aufnahmen mit diesen Auswahlkriterien). Es handelte sich somit ausschließlich um Frühgeborene. Das mittlere Geburtsgewicht betrug 1023g und rangierte von 355g bis 2020g, wobei 90% der Patienten unter 1500g lagen, und die mittlere Gestationszeit betrug 28,2 Wochen (24 bis inklusive 33 Schwangerschaftwochen). Die Inzidenz der NEC war in männlichen Patienten höher als in weiblichen (männl. 29 Fälle, weibl. 22 Fälle). Von den 51 NEC-Fällen erkrankten 14 Patienten (27%) im Anschluss an die NEC an Cholestase, im Vergleich zur Kontrollgruppe (n=51, matched pairs-Prinzip), in der 3 Cholestasefälle auftraten (p=0,008). Die Cholestasegruppe wies Gestationszeiten zwischen 24 und 32 Wochen mit einer mittleren Gestationszeit von 28,3 Wochen auf, was demjenigen der NEC-Patienten ohne Cholestase (28,2 Wochen) und der Kontrollgruppe entspricht. 13 der 14 Cholestasefälle (93%) entwickelten sich erst nach Absetzen der totalen parenteralen Ernährung (TPE). Das Auftreten der NEC korrelierte invers mit dem Gestationsalter (r=-0,83) und mit dem Geburtsgewicht (r=-0,43), kürzere Gestationszeiten korrelierten mit höherem Manifestationsalter der NEC (r=-0,32), ebenso wie ein geringeres Geburtsgewicht (r=-8,4). Die NEC trat zwischen 1 und 122 Tagen postpartum auf (Mittelwert 27,9 Tage, Median 23 Tage). In dieser Studie wurde eine höhere NEC-Inzidenz in Mehrlingsgeburten festgestellt. 18,1% der insgesamt 83 aufgenommenen Mehrlinge, die unseren Suchkriterien entsprachen, erkrankten an NEC (im Gegensatz zu 7,3% der übrigen Patienten). Die epidemiologischen Daten ergaben eine NEC-Epidemie im Jahre 1998, da 21 Fälle (41,2% des Patientenkollektivs) in diesem Jahr auftraten. Die Keime, die in diesen Fällen identifiziert worden sind, ebenso wie deren Häufigkeitsverteilung in dieser Gruppe, entsprechen jedoch weitgehend denen des Gesamtkollektivs. Trotz der auffällig hohen Fallzahl konnte kein einzelner Erreger für die Epidemie verantwortlich gemacht werden. Unreifere Säuglinge entwickelten einen schwereren Krankheitsverlauf (r=-0,40), und in geringerem Maße auch Patienten mit niedrigerem Geburtsgewicht (r=-0,17). Die mikrobiologischen Daten ergaben eine Assoziation des Erregers Enterobacter cloacae mit einem schwereren und komplikationsreicheren Verlauf der NEC, zumal unter den betroffenen Patienten der Schweregrad höher war (p=0,001) und Darmperforationen (p=0,08) und letale Ausgänge der NEC (p=0,03) häufiger waren. Außerdem entwickelten diese Patienten häufiger eine Cholestase als die übrigen Patienten (p<0,05). Patienten mit Staphylococcus epidermidis zeigten ebenfalls schwerere Krankheitsbilder (Schweregrad 4,6 im Vergleich zu 3,8, p=0,27). Von den 51 NEC-Fällen erkrankten 14 Patienten (27%) im Anschluss an die NEC an Cholestase, im Vergleich zur Kontrollgruppe (n=51, matched pairs-Prinzip), in der 3 Cholestasefälle auftraten (p=0,008). Die Cholestasegruppe wies Gestationszeiten zwischen 24 und 32 Wochen mit einer mittleren Gestationszeit von 28,3 Wochen auf, was demjenigen der NEC-Patienten ohne Cholestase (28,2 Wochen) und der Kontrollgruppe entspricht. 13 der 14 Cholestasefälle (93%) entwickelten sich erst nach Absetzen der totalen parenteralen Ernährung (TPE). Diese Ergebnisse lassen auf einen pathophysiologischen Zusammenhang beider Krankheitsbilder schließen, wobei die Cholestase als Folge der NEC auftritt. Die Neugeborenencholestase unterliegt einer multifaktoriellen Pathogenese, die in der hier dargestellten Hypothese mit derjenigen der NEC verflochten ist und das Auftreten der Cholestase im Frühgeborenen als eine Folge der NEC, unabhängig von der TPE, erklären könnte. Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen diese Hypothese gemeinsamer Schädigungsmomente (ischämisches Ereignis und darauffolgende Inflammation, Infektion) und Risikofaktoren (Prämaturität), die sowohl den Darm als auch die Leber betreffen. In beiden Organen trägt derselbe Risikofaktor, die Prämaturität, zur Ausbildung der Krankheitsbilder bei und fördert somit auch deren gemeinsames Auftreten in Frühgeborenen. Im Darm führt diese Unreife zu einer Imbalance zwischen den schädigenden und den protektiven Mechanismen der Mukosa, so dass die Keiminvasion und die Entstehung einer NEC erleichtert werden. In der Leber sind nach heutigen Erkenntnissen neben der noch schwachen Immunabwehr vor allem die reduzierte Aktivität der zellulären Transportmechanismen für die Pathogenese der Cholestase maßgeblich. Außerdem sind beide Organe ähnlichen Durchblutungsbedingungen ausgesetzt, d.h. Ereignisse, die zu einem reduzierten Blutfluss im Mesenterium führen und die die vom Truncus coeliacus abgehenden Gefäße mit einbeziehen, beeinflussen auch die Leber. Die Inflammation im Darm kann durch eine überschießende Zytokinproduktion, die für unreife Neugeborene charakteristisch ist, über den venösen Abfluss die Leber mit einbeziehen und dort zur Entstehung der Cholestase beitragen. Die bakterielle Komponente in der Pathogenese der NEC kann durch Endotoxine, die die Leber über die Pfortader erreichen, die Hepatozyten sowohl direkt als auch über die Induktion einer Entzündungsreaktion schädigen. Die bereits bekannte und hier nochmals bestätigte Assoziation des Erregers Enterobacter cloacae mit der neonatalen Cholestase und die Tatsache, dass es sich um ein endotoxinbildendes Bakterium handelt, bestärken zusammen mit diesen Ergebnissen die Vermutung, dass die NEC-assoziierte Cholestase des Frühgeborenen unter anderem auch auf einer infektiösen, vermutlich durch Endotoxine vermittelten Komponente, beruht.
Kardiovaskuläre Erkrankungen nehmen einen großen Sektor des gegenwärtigen Krankheitsspektrums ein. Die Entdeckung von Stammzellen, die sich zu Gefäßen oder Herzmuskelzellen entwickeln können, bietet neben bereits etablierten Behandlungen völlig neue therapeutische Ansatzpunkte zur kardialen Regeneration dieser Patienten. Neben embryonalen oder adulten Stammzellen kommen auch leicht aus dem peripheren Blut zu gewinnende endotheliale Vorläuferzellen für mögliche Therapien in Frage. Um den Ansatz der Differenzierung von Stamm- oder Vorläuferzellen in Herzmuskelzellen in vitro zu untersuchen, wurde ein bereits bekanntes Modell der Ko-Kultur von neonatalen Rattenkardiomyozyten mit verschiedenen Populationen von Stamm- oder Vorläuferzellen genutzt. Anlehnend an dieses Modell wurden in dieser Arbeit EPCs für sechs Tage zusammen mit neonatalen Kardiomyozyten der Ratte kultiviert. Es zeigt sich, dass EPCs nach sechs Tagen Ko-Kultur mit neonatalen Rattenkardiomyozyten in der Lage sind, zu Kardiomyozyten zu differenzieren und typische kardiomyozytäre Eigenschaften aufweisen, zu denen beispielsweise die Expression kardiospezifischer Proteine gehören sowie die Integration mit umliegenden Kardiomyozyten. Nach Etablierung dieses Versuchsansatzes wurde die Differenzierungskapazität der EPCs KHK erkrankter Patienten untersucht, sowie der Einfluß von Statineinnahme der Patienten, da eine prinzipielle Wirkung der Statine auf EPCs bereits vielfach beschrieben wurde. Es zeigt sich, dass auch EPCs von KHK-Patienten in der Lage sind, zu Kardiomyozyten zu differenzieren, wobei eine verringerte Differenzierungsrate zu beobachten ist. Durch Behandlung der Patienten mit Statinen lässt sich diese verringerte Kapazität verbessern, wie sich nicht nur in einer Querschnittsuntersuchung, sondern auch im prospektiven Verlauf gezeigt hat. Der Mechanismus, über den Statine eine Verbesserung der EPC-Differenzierung erreichen, ist nicht geklärt. Interessanterweise sind Statine in vitro nicht in der Lage, die EPCDifferenzierung zu Kardiomyozyten zu verbessern. Der vielversprechende Ansatz der Regeneration von Gewebe durch Stammzellen wird durch die vergleichsweise geringe Ausbeute an differenzierten Zellen limitiert. Aus diesem Grunde wurden verschiedene Versuche durchgeführt, die Differenzierungsrate in vitro anzuheben. Leider zeigen VEGF (beschrieben ist beispielsweise ein positiver Effekt auf Überleben und Migration), 5’-Azacytidine (Erhöhung der Differenzierungsrate embryonaler Stammzellen) oder hypoxisch-konditioniertes Medium (Erhöhung der Differenzierung von Stammzellen in neurales Gewebe) keinen positiven Effekt auf die EPC-Differenzierungsrate zu Kardiomyozyten. Von grundlegender Bedeutung ist es, die Mechanismen der Differenzierung von Stamm- oder Vorläuferzellen aufzuklären. Erschwert wird diese Aufgabe durch die Möglichkeit, dass in verschiedenen Geweben verschiedene Mechanismen (Zellfusion auf der einen und Transdifferenzierung auf der andere Seite) für die Stammzellintegration verantwortlich sein könnten. Mithilfe einer Ko-Kultur der EPCs mit fixierten Kardiomyozyten konnte gezeigt werden, dass die Differenzierung der EPCs zu Kardiomyozyten den direkten Kontakt zu anderen Kardiomyozyten benötigt, jedoch nicht zwingend auf einer Zellfusion basiert. Um den Differenzierungsprozess weiter zu untersuchen, wurden die für die Zell-Zell- oder Zell-Matrix- Interaktion wichtigen Proteine untersucht. In einem Blockierungsversuch der für die Zell-Matrix- Interaktion wichtigen Integrine, ließ sich kein Nachweis für eine Rolle der Integrine für den Differenzierungsprozess erbringen. Für die Zell-Zell- Interaktion stellen die kalziumabhängigen Cadherine eine wichtige Gruppe dar. In einer Ko-Kultur, die in einem kalziumfreien Medium durchgeführt wurde, ließ sich eine signifikante Reduktion des Überlebens der EPCs feststellen. Ein weiterer Versuch, der mit einer Mischung verschiedener Cadherin-blockierender Antikörper durchgeführt wurde, zeigt eine signifikante Reduktion der Differenzierung der EPCs in Kardiomyozyten. Die Untersuchung, welches Cadherin für den Differenzierungsprozess eine besondere Bedeutung spielt, ist Gegenstand gegenwärtiger Untersuchungen. Diese Doktorarbeit zeigt, dass EPCs prinzipiell in der Lage sind, in Kardiomyozyten zu differenzieren. Ebenso sind EPCs KHK-erkrankter Patienten in der Lage in Kardiomyozyten zu differenzieren, jedoch zu einem geringeren Prozentsatz. Statinbehandlung steigert den Prozentsatz der EPC-Differenzierung bei KHK-erkrankten Patienten. Mit medikamentöser Behandlung (beispielsweise Statineinnahme) könnte der Stammzelltherapieansatz bei KHK-erkrankten Patienten unterstützt werden. Erste Hinweise für den komplexen Prozess der Progenitorzelldifferenzierung weisen auf einen kalziumabhängigen, Cadherin-vermittelten Mechanismus hin.
Die Verfügbarkeit tierexperimentelle Leberzirrhosemodelle ist für das Studium der pathogenetischen Mechanismen, die zu einer fortschreitenden Fibrosierung der Leber führen, von entscheidender Bedeutung. Das gegenwärtige Wissen über die Ursachen der Fibrogenese und die mit der Leberzirrhose einhergehenden morphologischen, pathophysiologischen und pathobiochemischen Veränderungen beruht in großem Maße auf solchen Studien, wobei der Reproduzierbarkeit der Modelle sowie der Vergleichbarkeit der Versuchsergebnisse mit dem klinischen Bild der Leberzirrhose beim Menschen besonderes Gewicht zukommt. Männliche Wistar-Ratten wurden nach hilus- oder duodenumnaher, operierter Ligatur des Ductus choledochus über einen Zeitraum von 1. bis 4. Woche beobachtet. Die Ergebnisse wurden anschließend mit denen eines laparotomierten Rattenkollektivs ohne Ligatur des Ductus choledochus verglichen. Trotz der bekannten anatomischen Unterschiede zwischen dem Pankreas des Menschen und der Ratte ist die Gallengangsligatur ein geeignetes tierexperimentelles Modell zur Untersuchung cholestatisch bedingter Stoffwechselveränderungen. Die Gallengangsligatur rief eine rasch einsetzende extensive Gallengangsproliferation hervor, die zur Bildung neuformierter intralobulärer Gallengänge führte und mit einer ödematösfibrotischen Verbreiterung der Portalfelder, Parenchymnekrosen und periportaler Fibrosierung mit porto-portalen und porto-venösen Septenbildungen einherging. Die vorgelegte Arbeit leistet einen Betrag zum Verständnis der Pathogenese einer kompletten obstruktiven Cholestase. Es wurde am Modell der gallengangsligierten Ratte untersucht, in welcher Weise bzw. in welchem Ausmaß die NOS- Expression aller NOS- Synthase –Isoformen unter den Bedingungen einer obstruktiven Cholestase verändert ist. Dabei wurde die APAAP- Methode auf Paraffinschnitten mit verschiedenen spezifischen NOS- Antikörper angewendet. Nach Fixierung und Anfertigung der Paraffinschnitte folgte der Nachweis der Stickstoffmonoxidsynthasen (NOS) durch Immunhistochemie mit Antikörpern (APAAPMethode), die jeweils spezifisch für die neuronale- (NOS 1), die induzierbare- (NOS 2) oder die endotheliale (NOS 3) NO- Synthase waren. Im Epithel fand sich eine deutlich erhöhte Expression aller NOS- Isoformen unter cholestatisch chronisch entzündlichen Bedingungen. Zellen regulieren über NO ihre Stoffwechselvorgänge und sekretorische Funktionen und kommunizieren über dieses Molekül mit anderen Zellen. NO spielt zudem eine bedeutende Rolle bei der Regulation der unspezifischen Immunabwehr. NO kann durch drei Isoenzyme der NO-Synthase (nc, i-, und ec-NOS) in zahlreichen Zellen konstitutiv und/ oder induzierbar synthetisiert werden. Die Expression der NO- Synthase ist in der Literatur für verschiedene Organe belegt. Die NOS- Expression für die Strukturen der Lebern ist dabei in letzter Zeit zunehmend im Mittelpunkt gerückt. Die erwarteten signifikanten Unterschiede im Expressionsmuster der gesunden und gallengangsligierten Gruppe konnten in dieser Untersuchung bestätigt werden. In der vorliegenden Studie konnte dargelegt werden, dass in den Lebern unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen alle bekannten NO-Synthasen-Isoformen enthalten sind, die NO in verschiedenen Strukturen und unterschiedlichem Umfang exprimieren, wobei allerdings kein signifikanter Unterschied im Expressionsmuster zwischen den NOS- Isoformen zu erbringen war. Es erfordert jedoch weitere Studien den genauen Mechanismus der diskutierten regulierenden Wirkungen noch eingehender zu erforschen. Stickstoffmonoxid (NO) ist ein wichtiger Mediator des Immunsystems. Die Synthese von NO, einem einfachen Radikal mit vielfältigen Funktionen in physiologischen und pathologischen Prozessen, stellt einen unspezifischen Mechanismus der Immunantwort dar. Es existieren zwei Isoenzyme, die NO synthetisieren. Die induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase (i-NOS) lässt sich nach Stimulation mit LPS und Zytokinen in verschiedenen Zellen nachweisen. Diese Zellen v.a Makrophagen setzen unter dem Einfluß von Zytokinen NO in sehr hohen Konzentrationen frei. Indem es mit Superoxidanionen zu dem stark toxischen Peroxynitrit reagiert, kann NO einen unspezifischen toxischen Effekt ausüben. Andererseits hat NO auch eine Schutzfunktion. In einem Sepsis-Modell an Ratten wirkt die Stimulation von iNOS hepatoprotektiv. Viele Autoren vergleichen die Synthese von NO durch die NOS mit einem zweischneidigem Schwert oder teilen NO eine duale Rolle zu, mit physiologisch in niedrigen Konzentrationen auftretenden wünschenswerten, essentiellen und hepatoprotektiven Effekten und in höheren Konzentration vorkommenden zytotoxischen, krankheitsauslösenden- oder vermittelnden destruierenden Effekten, so dass man bei der in Zukunft möglichen Entwicklung pharmakologisch wirksamer NOS- Inhibitoren oder NO Donatoren beides, heilsame Therapie und mögliche pathophysiologische Nebenwirkungen abgewogen werden müssen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit legen nahe, dass der Expression aller NOS-Synthase-Isoformen und der Bildung von Stickstoffmonoxid in Lebern eine zentrale Bedeutung für die sekundär cholestasebedingte Leberzirrhosen zukommt.
Untersuchungen zur Rolle von 14-3-3-Proteinen beim Wachstum von Neuriten in neuronalen Kulturen
(2004)
In dieser Arbeit konnte per Western-Blot-Analyse gezeigt werden, dass 14-3-3-Proteine ein primär überlappendes Expressionsmuster in den Organen der Ratte Herz, Leber, Niere, Pankreas, Lunge, Milz, Groß- und Kleinhirn, zeigen. 14-3-3 zeta wird in Großhirnhomogenaten wesentlich stärker exprimiert als in allen anderen Organen, auch dem Kleinhirn, was für eine wichtige Rolle bei höheren neurologischen Funktionen sprechen könnte. Daher wurde auf eine isoformspezifische Funktion von 14-3-3 zeta in Nervenzellen spekuliert. Es wurden Deletionsmutanten von 14-3-3 zeta per PCR hergestellt und in den Expressionsvektor pcDNA3.1 kloniert. HEK-Zellen wurden mit diesem Plasmid und pEGFP-C-Aktin, einem Vektor, der die Gene für F-Aktin und grünes Fluoreszenzprotein aneinander gekoppelt enthält, kotransfiziert. Die Konstrukte 14-3-3 zeta-C-Terminus und -Helix 5/6 sollten in den Zellen so reichlich exprimiert werden, dass sie dominant-negativ wirken, indem sie die Funktion des endognen, intakten Proteins unterdrücken. Der generelle Transfektionserfolg zeigte sich durch eine kräftige grüne Anfärbung des neu synthetisierten Aktins in einem Großteil der Zellen. Die Zellen waren sämtlich, egal mit welchem 14-3-3-Konstrukt sie transfiziert waren, zu einer bedarfsgerechten Umlagerung ihres Aktins in wachsenden und sich teilenden Zellen in der Lage und zeigten einen normalen Aktinkortex. Auch morphologische Auffälligkeiten ergaben sich nicht. Die Methode der Aktinfärbung mittels pEGFP-C-Aktin-Transfektion konnte etabliert und mit der Darstellung des Aktins durch fluoreszenzmarkiertes Phalloidin verglichen werden. Ferner konnten durch die Proteinbestimmung in sich differenzierenden PC12-Zellen die unterschiedlichen Expressionsmuster der einzelnen 14-3-3 Isoformen während der Neurogenese und die frühe und drastische Induktion von 14-3-3 epsilon zum Zeitpunkt der Neuritenanlage gezeigt werden. Schließlich wurde die subzelluläre Kompartimentierung der verschiedenen 14-3-3-Isoformen durch Doppelimmunfluoreszenzfärbung gezeigt. Sie haben untereinander sehr ähnliche Expressionsmuster und halten sich überwiegen im Zytoplasma und der perinukleären Region auf. Den Nukleus sparen 14-3-3-Proteine in diesen Zellen im wesentlichen aus und gelangen auch nicht direkt an die Plasmamembran. Die Vesikelpopulation, die mit dem Vesikelmarker Synaptophysin angefärbt wurde, befindet sich in denselben Zellkompartimenten wie 14-3-3, innerhalb derer die beiden Proteine aber räumlich voneinander getrennt bleiben und nicht kolokalisieren.
Die vorliegende Dissertationsschrift beschreibt die Assoziation des arteriellen Blutdrucks und seiner einzelnen Parameter zur Intima Media-Verdickung des extracraniellen hirnversorgenden Karotissystems als Ausdruck für Frühstadien der Atherosklerose. Die Untersuchung wurde an einer Population von 6005 unselektierten Normalpersonen durchgeführt. Bei allen untersuchten Personen wurde ein standardisiertes Ultraschalluntersuchungsprotokoll durchgeführt und in einem ebenfalls standardisierten Untersuchungsgang die aktuellen Blutdruckparameter erhoben. Darüber hinaus erfolgte die Erfassung der weiteren relevanten vaskulären Risikofaktoren Nikotinabusus, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Übergewicht und Bewegungsmangel in jeweils standardisierten Untersuchungsprotokollen. Das extracranielle Karotissystem wurde im Bereich der A. carotis communis, der A. carotis-Bifurkation und der A. carotis interna mittels hochauflösender Duplexsonographie anhand eines standardisierten Untersuchungsganges beidseits untersucht und sekundär die Intima Media-Dicke mit Hilfe eines semiautomatischen Softwareprogramms exakt vermessen. Von den weiteren Analysen wurden alle Probanden mit signifikanten Plaque des extracraniellen Karotissystems ausgeschlossen, so dass zur Untersuchung der Assoziation des arteriellen Blutdrucks zu Frühformen der Intima Media-Verdickung schliesslich 5590 Personen zur Verfügung standen. Bei allen 5590 Personen wurden als aktuelle Blutdruckparameter in einer standardisierten Dreifach-Messung der Mittlere systolische und diastolische Blutdruck sowie die systolische Blutdruckvariabilität untersucht. Darüber hinaus erfolgte die Analyse des Faktors „Bekannter arterieller Hypertonus“ hinsichtlich seiner Bedeutung für die Intima Media-Verdickung. Alle untersuchten Parameter des arteriellen Blutdrucks wurden in einer Einzelfaktoranalyse sowie unter Einbeziehung der korrespondierenden vaskulären Risikofaktoren einer multivariaten Analyse unterzogen. Schließlich wurde der Einfluss einer vorbestehenden antihypertensiven Medikation auf die einzelnen Blutdruckparameter und ihrer Assoziation zur Intima Media-Dicke untersucht. Der bedeutendste Einzelfaktor des arteriellen Blutdrucks hinsichtlich der Entstehung einer Intima Media-Verdickung des extracraniellen Karotissystems ist der Mittlere systolische Blutdruck. Sowohl in der Einzelfaktoranalyse als auch unter Einbeziehung aller weiterer vaskulärer Risikofaktoren besteht eine statistisch hochsignifikante Beziehung zur Intima Media-Dicke. Ebenfalls von statistisch hochsignifikanter Bedeutung ist der anamnestisch erhobene Faktor einer „Vorbekannten arteriellen Hypertonie“. Sowohl in der Einzelfaktoranalyse als auch unter Einbeziehung der korrespondierenden vaskulären Risikofaktoren ist eine bedeutende Assoziation zur Intima Media-Dicke nachgewiesen worden. Weniger groß ist dagegen die Bedeutung der Faktoren „Mittlerer diastolischer Blutdruck“ und „Systolische Blutdruckvariabilität“. Hier wurden in der Einzelfaktoranalyse für beide Parameter eine statistisch hochsignifikante Assoziation zur Intima Media-Dicke erhoben, die jedoch in der multivariaten Untersuchung unter Berücksichtigung der weiteren Risikofaktoren nicht in statistisch relevanter Form reproduziert werden konnte. Alle untersuchten Einzelparameter des arteriellen Blutdrucks wiesen auch unter antihypertensiver Medikation eine hochsignifikante Beziehung zur IMT des extracraniellen Karotissystems auf, so dass der Einzelfaktor „Antihypertensive Medikation“ keine präventive Wirkung hinsichtlich der IMT hat. Entscheidend ist hier nach den vorliegenden Daten die tatsächliche Reduktion der Blutdruckwerte in den normotensiven Bereich, wobei dem Systolischen Blutdruck die größte Bedeutung zukommt.
1. Zielsetzung Die menschliche Leber erfüllt im Körper eine Vielzahl von Funktionen. Diese reichen von der Produktion von Blutgerinnugsfaktoren über die Speicherung von Glykogen bis zum Metabolismus von Fremstoffen. Pro Jahr ereignen sich jedoch mehrere tausend Fälle eines akuten oder chronischen Leberversagens, die häufig nicht anders als durch eine Lebertransplantation beherrschbar sind und häufig im „Tod auf der Warteliste“ enden. Eine adjuvante Maßnahme zur Lebertranplantation stellt die Überbrückung der Wartezeit mit Bioreaktoren oder Hepatozytentransplantationen dar, beide jedoch benötigen große Menge an differenzierten Hepatozyten. Hepatozyten dedifferenzieren jedoch schnell in Zellkulturen, so daß zuverlässige Marker zur Bestimmung des Differenzierungsgrades vonnöten sind. 2. Material und Methode Hepatozyten, die aus menschlichen Gewebeproben isoliert worden waren, wurden verschiedenen Komponenten der extrazellulären Matrix ausgesetzt, um zu überprüfen, ob sich ein spezifischer Einfluß einer oder mehrerer Komponenten belegen ließe. Als Marker dienten die zytoskelettalen Marker der Zytokeratine sowie die Oberflächenmarker der Integrine, MHC-I und II sowie ICAM-I, da von diesen Markern Veränderungen im Rahmen entzündlicher, neoplastischer und metabolischer Erkrankungen bekannt sind und weiterhin ein unterschiedliches Expressionsverhalten in embryonalen und adulten Geweben bekannt ist. Integrine, MHC-I und II sowie ICAM-I wurden stimuliert, um die Reaktionsfähigkeit im Laufe der Zellkultur zu erfassen. Untersucht wurden diese Marker mittels Durchflußzytometrie, Western Blot und konfokaler Laserscanmikroskopie. 3. Ergebnisse In allen Zellkulturen kam es zu Dedifferenzierungserscheinungen mit dem Auftreten unphysiologischer Zytokeratine und unphysiologischer Integrine. Hierbei war das Ausmaß der Dedifferenzierungserscheinungen eher von der Struktur der extrazellulären Matrix als ihrer Zusammensetzung abhängig, so daß unter dreidimensionalen Kulturbedingungen eine bessere Differenzierung als unter zweidimensionalen Bedingungen erzielt wurde. 4. Schlußfolgerung Humane Hepatozyten dedifferenzieren in Zellkulturen nach Aussaat in verschiedene extra zelluläre Matrices. Dabei ist das Ausmaß an Dedifferenzierung weniger abhängig von der Zusammensetzung der Matrix als mehr von der zwei- respektive Dreidimensionalität. Integrine stellen einen interessanten frühen Marker zur Beurteilung der Differenzierung dar und sollten in ergänzenden Experimenten, z. B. Kokultivierung mit nichtparenchymalen Zellen, weiter evaluirt werden.
Von Januar 1985 bis Dezember 1994 kamen 122 Patienten mit einem Kolonkarzinom im Abschnitt Flexura hepatica bis einschließlich Kolon descendens zur stationären Aufnahme in die damaligen Städtischen Kliniken Offenbach am Main. Bei allen Patienten wurde eine Laparotomie durchgeführt, zwei Tumoren konnten nicht reseziert werden, es wurden in diesen beiden Fällen Umgehungsanastomosen angelegt. Alle übrigen Karzinome wurden reseziert und Kolonanastomosierungen durchgeführt. Aufgrund verschiedener Operateure konnte keine exakt standardisierte Operationstechnik eingehalten werden, es wurde jedoch bei jeder Resektion nach der „no touch isolation technique“ von Turnbull vorgegangen. Das Krankengut setzte sich aus 57 Männern (46,7%) und 65 Frauen (53,3%) zusammen, dem entsprach ein Geschlechtsverteilungskoeffizient von 1 : 1,1 zugunsten der weiblichen Population. Die Altersgrenzen lagen zwischen 38 und 86 Jahren. Das Durchschnittsalter der Männer betrug 66,9 Jahre, das der Frauen 69,7 Jahre. Zur Aufnahme kamen 11% mit Karzinom im Tumorstadium I, 39% im Stadium II, 27% im Stadium III und 23% im Stadium IV. 10 Karzinome waren an der rechten Flexur, 42 im Kolon transversum, 33 an der linken Flexur und 37 im Kolon descendens lokalisiert. Die Auswertung erfolgte zum Teil aus eigenen Unterlagen, zum größeren Teil jedoch durch schriftliche Befragung der mitbehandelnden Ärzte. Bei 10 Patienten konnten keine weiteren Daten erhoben werden, bei den übrigen 112 Patienten waren Angaben und Befunde verfügbar. Bei den überlebenden Patienten wurde mindestens ein fünfjähriger Nachuntersuchungszeitraum eingehalten. In Anbetracht der geringen Häufigkeit von Kolonkarzinomen im untersuchten Bereich und der damit verbundenen geringen Fallzahl sind die vorliegenden Resultate jedoch nur bedingt relativierbar. Insgesamt fand sich für das Stadium I eine 5-Jahres-Überlebensrate von 81,8%, für das Stadium II eine von 59,1%, für das Stadium III von 51,9% und für das Stadium IV eine von 8%. Die perioperative Letalität (30 Tage) lag bei 8,2%. Lokoregionäre Rezidive entwickelten sich nach R0-Resektion in 13,7% der Fälle. Bei 26 Patienten entwickelten sich nach initialer R0-Resektion metastatische Absiedlungen. Insgesamt liegen die Überlebensraten im Vergleich zu Literaturangaben im Tumorstadium I und II unter den erwarteten Raten, dies ist jedoch zum Teil durch besondere Gegebenheiten im Einzelfall zu erklären. Im Tumorstadium III wurde eine Überlebenshäufigkeit deutlich über der erwarteten verzeichnet. Die Zahl lokoregionärer Rezidive liegt bei Vergleich mit anderen Autoren etwa im erwarteten Rahmen. Die perioperative Letalität wird zu mehr als 40% von Pneumonien verursacht und liegt über der, die in vergleichbaren Untersuchungen genannt wird.
Hintergrund: Unter dem zunehmenden Druck gesundheitsökonomischer Aspekte sollen die seit geraumer Zeit diskutierten „Clinical pathways“ einerseits die Qualität der medizinischen Versorgung und andererseits die Effizienz von Krankenhausabläufen verbessern. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Abläufe der chirurgischen Behandlung der Arteria Carotis-Stenose an zwei europäischen Kliniken (Frankfurt am Main in Deutschland und New Castle in Großbritannien) zu evaluieren. Aus diesen Ergebnissen wurde ein „Clinical pathway“ erstellt, welcher mittels einer prospektiven Untersuchung einer dritten Gruppe auf seine Effizienz überprüft werden sollte. Methoden: Im Zeitraum zwischen Juni 1999 und Oktober 1999 wurden in Frankfurt Gruppe I 26 Patienten, in New Castle im Zeitraum vom 01. bis 30. September 2000 25 Patienten retrospektiv bezüglich demographischer Daten, Risikofaktoren, Begleiterkrankungen, klinischem Insuffizienzstadium, Häufigkeit und Durchführungszeitpunkt (ambulant/ stationär) von Standarduntersuchungen, stationärer Liegedauer (prä- und postoperativ), Anästhesieform, intraoperativem Monitoring und die klinischen Ergebnisse untersucht. Dabei war von Interesse, welchen finanziellen Rahmen dieses Krankheitsbild in den verschiedenen Bereichen in Anspruch nahm und ob es Unterschiede in den aufgezählten Bereichen zwischen Frankfurt I und New Castle gab. Nach der Datenerhebung wurde unter Einsicht der aktuellen Literatur erarbeitet, in welchen Bereichen eine Kosteneinsparung am ergiebigsten wäre. Unter Berücksichtigung aller oben genannten Faktoren wurde von Juli 2002 bis September 2002 prospektiv eine dritte Patientengruppe untersucht (Frankfurt Gruppe II), an der die gewonnenen Ergebnisse im Rahmen eines „clinical pathway“ umgesetzt wurden. Ergebnisse: Das Alter und die Verteilung des Geschlechts waren in den drei Gruppen annähernd gleich. Mit Ausnahme der peripheren vaskulären Gefäßerkrankung, welche in New Castle deutlich höher war, waren auch Risikofaktoren sowie Begleiterkrankungen in den 3 Gruppen vergleichbar. In Frankfurt Gruppe I wurden präoperativ bei 65% der Patienten eine Angiographie und in New Castle standardmäßig bei allen Patienten diese Untersuchung durchgeführt. In Frankfurt Gruppe II lediglich bei 30%. In Frankfurt Gruppe I wurden im Untersuchungszeitraum vorrangig asymptomatische Stenosen Stadium I mit einer hochgradigen bis filiformen Lumeneinengung operiert (61,5%). In New Castle wiesen 68% der Patienten eine symptomatische ACI-Stenose Stadium II mit einer Lumeneinengung >75% auf. In Frankfurt Gruppe II fand man in 60% Stadium IV Patienten. In Frankfurt Gruppe I wurden alle Eingriffe während des Evaluationszeitraums in Intubationsnarkose durchgeführt, wobei in zwei Fällen eine zweite Operation in der gleichen Sitzung durchgeführt wurde. In New Castle wurden 8 Patienten in Regionalanästhesie operiert, wobei in einem Fall auf eine Intubationsnarkose gewechselt werden musste. In Frankfurt Gruppe II wurden alle Patienten in Intubationsnarkose operiert. In Frankfurt Gruppe I wurden 46% der Patienten vorübergehend auf der Intensivstation beaufsichtigt, in New Castle wurde ein Patient intensivmedizinisch versorgt, in Frankfurt Gruppe II waren es 30%. Die stationäre Gesamtaufenthaltsdauer betrug in Frankfurt Gruppe I 10 Tage. Davon waren im Durchschnitt 4,0 ± 3,3 Tage präoperativ und 6,0 ± 2,6 Tage postoperativ. Von insgesamt 5 Tagen war der Patient in New Castle im Durchschnitt 4,0 ± 3,3 Tage präoperativ und 1,0 ± 1,2 Tag postoperativ stationär untergebracht. In Frankfurt Gruppe II war ein Patient im Durchschnitt 6 Tage stationär. Davon 2,0 ± 1,3 Tage präoperativ und 4,0 ± 1,6 Tage postoperativ im Mittelwert. Bei jeweils einem Patienten an beiden Kliniken musste ein Revisionseingriff aufgrund einer Nachblutung vorgenommen werden (Frankfurt Gruppe I und New Castle). Keine Klinik wies einen postoperativen Todesfall auf. In Frankfurt Gruppe I fanden sich postoperativ 4 reversible und keine permanenten neurologischen Defizite. In New Castle waren 1 reversibles und 2 permanente Defizite zu verzeichnen. In Frankfurt Gruppe II fand man 1 passageres Defizit und 6 permanente Defizite. Von diesen Defiziten waren 6 periphere und 1 zentral neurologisch. Die Kosten für eine Standard Carotis-TEA betrugen in der Frankfurt Gruppe I 2.755,10 Euro, in New Castle 2.497,96 Euro und als Ergebnis der Umsetzung des „clinical pathways“ in der Frankfurt Gruppe II 2.372,45 Euro jeweils im Mittelwert. Anhand von Literaturrecherchen und Beurteilung der Ergebnisse aus der Frankfurt Gruppe I und New Castle ergab sich, nach Umsetzung eines „clinical pathway“ in der Frankfurt II Gruppe, dass eine Kosteneinsparung durch eine gezieltere Führung jedes Patienten ohne Erhöhung der Morbidität und Mortalität möglich ist. Diese gezielte Führung beinhaltet die Unterteilung der Patienten in eine von drei Einheiten, je nach zerebralem Insuffizienzstadium der Erkrankung und Compliance des Patienten (erte Einheit für das Insuffizienzstadium I und II, zweite Einheit für das Stadium IV und dritte Einheit für Patienten aus einer neurologischen Klinik). Ziel der Einheit 1 ist die ambulante Diagnostik mit Operation am Aufnahmetag, postoperativer Betreuung über den AWR und Entlassung spätestens am 2. postoperativen Tag. In der Einheit 2 soll der Patient versorgt werden, welcher aufgrund seiner fortgeschrittenen Erkrankung mehr Zuwendung benötigt. Hier erfolgt die gesamte Diagnostik stationär. Die postoperative Betreuung richtete sich individuell nach dem Zustand des Patienten, jedoch mit dem primären Ziel eine Versorgung über den AWR anzustreben. Die Einheit 3 ist für Patienten vorgesehen, welche mit der kompletten präoperativen Diagnostik von einer vornehmlich neurologischen Abteilung zum operativen Eingriff verlegt werden. Für diese Patienten wird postoperativ ein Bett auf der Intensivstation bereit gestellt. Sobald es der Zustand des Patienten erlaubt, wird er zur weiterführenden Behandlung in seine präoperative Klinik zurückverlegt. Durch die Zuteilung der Patienten zu einem der„clinical pathways“/ Einheiten war es möglich, zum einen die Anzahl der stationären Tage und zum anderen die Therapie von Patienten auf der Intensivstation zu reduzieren. Dieses wurde erreicht, obwohl 60% der Patienten der Frankfurt II Gruppe ein Insuffizienzstadium IV aufwiesen, im Vergleich zu „nur“ 10% und 20% in der Frankfurt Gruppe I und in New Castle. Durch die Behandlung nach einem dieser drei „clinical pathways“/ Einheiten konnte bei gleichbleibendem Behandlungserfolg eine Kostenreduktion von 14% erzielt werden.
Die Aufgabe der vorliegenden Arbeit war die Fragestellung zu untersuchen, ob die immunmagnetische Selektion mittels des Magnetic Absorbens Cell Sorter (MACS) im klinischen Maßstab möglich ist. Zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Arbeit befand sich lediglich die Stammzellselektion mittels des CD34+Antigens im klinischen Einsatz. In dieser Arbeit wird der Einsatz von CD133+Antikörpern zur immunmagnetischen Stammzellselektion, der Einsatz von CD56+Antikörpern zur NK-Zell-Selektion und der Einsatz von GD2-Antikörpern zur Depletion von Neuroblastomzellen untersucht. 1. CD133 ist ein Stammzellmarker der auf frühen hämatopoetischen Stammzellen vorkommt, auch werden Leukämien beschrieben, die zwar CD34 positiv, jedoch CD133 negativ sind. Ein großer Teil der Versuche zur CD133+ immunmagnetischen Selektion wurde mit kyrokonservierten Pherisaten durchgeführt. Dazu musste eine Methode gefunden werden solche Pherisate zu selektionieren. Nach einer Auftrennung der Pherisate mittels Ficoll- Dichtegradient war dies möglich. Hier konnte eine Reinheit der CD34+Stammzellen im Median von 71,7%( Range 28,5-76,7%, n=5) bei kyrokonservierten Pherisaten verglichen mit 97,5% (96,6% und 98,5%, n=2) bei frischen Pherisaten erreicht werden. Die Recovery der Stammzellen war bei kyrokonservierten Präparaten jedoch deutlich schlechter[Median 20,7% nach CD133+Selektion und 34,8% nach CD34+Selektion kyrokonservierte Pherisate versus 48,9% nach CD133+Selektion und 77,95% nach CD34+Selektion bei einem frischen Pherisaten]. Zum direkten Vergleich wurden jeweils Parallelansätze der Selektion mit CD34+ und CD133+ Antikörper und zweimaliger Immunmagnetischer Selektion durch den MACS durchgeführt: Die dabei erzielten Reinheiten CD34+Stammzellen waren mit 85% (Range 71,7-98,5, n=5) nach D34+Selektion und 89,5% (Range 79,8-98%, n=5) nach CD133 Selektion vergleichbar, bei frischen Pherisaten lagen diese sogar bei 97,5% beziehungsweise 95,1%. Damit konnte gezeigt werden, dass es möglich ist, mittels des CD133+-Antikörpers Stammzellen in ausreichender Reinheit zu selektionieren. Die Recovery der CD34+Stammzellen lag nach CD133+Selektion bei ca. 60% der Stammzellen die durch CD34+ Selektion angereichert werden konnten. Dies war insofern zu erwarten da nur ca. 60% der CD34+Stammzellen auch CD133+ sind. 2. Die immunmagnetische Selektion von NK-Zellen wurde durch Markierung mit CD56+Antikörpern durchgeführt. Dabei wurde nach Anreicherung eine durchschnittliche Reinheit von 62,3% (Range 41,2-85,6%, n=3) erzielt. Im klinischen Einsatz sollte der Anteil der CD3+-Zellen möglichst gering sein. Durch Selektion mit CD56+Antikörper konnte der Anteil an CD3+ T-Zellen auf <104 CD3+ TZellen/ 108 NK-Zellen gesenkt werden. Durch eine immunmagnetische Depletion mit einem CD3+Antikörper konnte dieser Anteil weiter auf ca.103 T-Zellen/108NK-Zellen und damit um den log-2,4 gesenkt werden. Die Recovery der NK-Zellen zeigte in unseren Versuchen eine große Varianz[6,9%-89,5% ohne T-Zelldepletion; 6,6-60,6% nach T-Zelldepletion]. 3. Zur Depletion von Neuroblastomzellen anhand des GD2-Antigens wurde eine indirekte Markierung über einem chimären Human/Maus ch14.18􀂨CH2 GD2+ FITC markierten durchflusszytometrischen Antikörper und einem spezifischen immunmagnetische Antikörper gegen diesen Antikörper gewählt. Damit konnte der Anteil von 1,1% GD2+Zellen in der Ausgangsprobe auf 0,1% gesenkt werden. Die Reinheit der angereicherten Tumorzellen betrug 82,9%. Zusammenfassend konnte durch diese Arbeit gezeigt werden, dass es möglich ist durch immunmagnetische Techniken CD133+Stammzellen und CD56+NK-Zellen in hoher Reinheit anzureichern, sowie Neuroblastomzellen durch GD2+Antikörper aus einer Probe zu depletieren. Dies eröffnet eine Vielzahl neuer therapeutischer Ansätze zur Behandlung maligner Erkrankung im Kindesalter.
Studie über die Bedürfnisse und Einstellungen der Patienten bezüglich „Ästhetischer Zahnheilkunde“
(2005)
In der vorliegenden Arbeit wurden die Einstellungen und Bedürfnisse der Patienten bezüglich „Ästhetischer Zahnheilkunde“ untersucht. Die grundlegenden Gesichtspunkte der „Ästhetischen Zahnheilkunde“ sowie deren Bedeutung in der Zahnmedizin wurden eingehend dargestellt. Durch diese Darstellung wurden die Ergebnisse der bisherigen Forschung auf diesem relativ neuen Gebiet der Zahnmedizin, aber auch einige ihr innewohnenden Mängel, deutlich. Vor allem ergab sich die Notwendigkeit, die Einstellungen und Bedürfnisse der Patienten anhand individueller definierter sowie stärker patientenbezogener Kriterien zu untersuchen. Vor der Untersuchung wurde mittels eines standardisierten Fragebogens ermittelt, welche Einstellung der Patient bezüglich seiner Zähne hat (ohne und mit Spiegel). Im Anschluß an die Befragung wurde der Patient gebeten, kurz seinen Eindruck hinsichtlich „Ästhetischer Zahnheilkunde“ zu schildern. Des weiteren mußte sich der Teilnehmer einer Untersuchung unterziehen, in der der Behandler den Patienten unter ästhetischen Gesichtspunkten beurteilte. Das Maß der Übereinstimmungen zwischen Patienten- und Behandlerantworten diente als Indikator, inwieweit die Kommunikation bezüglich ästhetischer Zahnheilkunde geglückt ist. Insgesamt wurden für unsere Untersuchung 100 Patienten befragt. Die Befragung fand in der Poliklinik für Zahnerhaltung an der Universitätszahnklinik in Frankfurt am Main statt. Bei der quantitativen und qualitativen Auswertung der Fragebögen konnte ein genaues Bild des Patienten hinsichtlich seiner Einstellungen und Bedürfnisse im Bezug auf die „Ästhetische Zahnheilkunde“ gewonnen werden. Es wurden individuell sehr verschiedene Ausprägungen einzelner Merkmale deutlich (insbesondere bei der Einstellung bezüglich des Aussehens der Zähne, der Stellung, der Form, der Farbe und des Lachens). Zusammenfassend konnte man folgende Ergebnisse feststellen: Bei der Befragung mittels Fragebogen (ohne und mit Spiegel) waren mehr als die Hälfte der Patienten mit dem Aussehen ihrer Zähne zufrieden (68%; Frage 5) und zeigten diese auch gerne beim Lachen (86%; Frage 6). Viele stellten im Laufe ihres Lebens eine Farbveränderung an ihren Zähnen fest (72%; Frage 11). Vierundsechzig % (Frage 14) sind mit dieser Farbe nicht zufrieden. Das zeigt, daß Schönheit (insbesondere hellere Zähne) eine entscheidende Rolle in unserem Leben spielt. Die Vielzahl der Patienten achtet auf ihr Äußeres (96%; Frage 46) und gibt monatlich etwa 50 - 75 DM (51,13 –76,18 Euro) für Kleidung (69%; Frage 48), bis zu 49 DM (25,05 Euro) für Kosmetika (49%; Frage 49) und jährlich etwa 101- 200 DM (51,64 – 102,26 Euro) für den Friseur (75%; Frage 50) aus. Neunundachtzig % sind auch bereit, in einem angemessenen Rahmen (89%; Frage 57), eine finanzielle Eigenleistung für eine ästhetische Versorgung zu erbringen. 36% würden mehr als 999 DM, bzw. 510,78 Euro (Frage 56), zuzahlen. Zwar sind 90% der Patienten mit ihren Zähnen zufrieden (Frage 57), aber immerhin 61% der Befragten suchen nach Vorbildern in den Zeitschriften, deren schönes Lächeln sie auch gerne hätten (Frage 60). Der Wunsch nach weißeren Zähnen liegt sogar bei 97% (Frage 61). Dennoch kannten lediglich 14% den Begriff „Bleaching“ (Frage 62) und wurden bei ihren Zahnarzt hinsichtlich kosmetischer Zahnheilkunde beraten (9%; Frage 66). 99% würden sich aber eine solche Beratung wünschen (Frage 67). Somit lautet die eindeutige Forderung des Patienten an den Behandler nach mehr Aufklärung bezüglich „Ästhetischer Zahnheilkunde“. Da die Patienten meist mit individuellen, variablen Bedürfnissen zur Behandlung kommen, werden die Anforderungen teilweise ganz konkret an den Behandler gestellt (z.B. die Erklärung von verschiedenen Behandlungsmethoden nach ästhetischen Gesichtspunkten). Ästhetik muss demnach ein wichtiges Element in der Beratung des Patienten darstellen. Berücksichtigen sollte man aber, daß beide Seiten einen divergenten Blickpunkt in der Bewertung von Schönheit und Ästhetik haben. Diese Studie zeigte, daß sich die subjektive Patientensicht von der objektiven Behandlersicht stark unterscheidet. Oft ergaben sich Schwierigkeiten seitens des Behandlers, seinen Patienten präzise einzuschätzen. Daher kommt die Studie zu dem Schluß, daß die Einstellungen und Bedürfnisse der Patienten im Vorfeld sehr schwierig zu beurteilen sind. Das zeigte sich deutlich in der Auswertung der Korrelationen, insbesondere unter Punkt 3.2.2.3 (Korrelationen zwischen korrespondierenden Patienten- und Behandlerantworten). Hier zeigte sich, daß die Antworttendenz zwischen Patient und Behandler stark schwankte und, daß eine Einschätzung des Behandlers im Bezug auf die Einstellungen des Patienten nicht möglich war. Auch bei den nicht-korrespondierenden Behandlerantworten (Punkt 3.2.2.4) gab unsere Analyse wenig Auskunft darüber, ob der Behandler bestimmte Patiententypen ermitteln konnte, die Kandidaten für die „Ästhetische Zahnheilkunde“ wären. Die schwachen Korrelationen zeigten, daß eine Voreinschätzung des Patienten nicht stattfinden kann, hier ist ein persönliches Gespräch gefordert. Immerhin antworteten 61% unserer Patienten bei der qualitativen Befragung (Punkt 3.3), daß sie sich für dieses Gebiet der Zahnheilkunde interessieren. Die abschließende Forderung lautet, daß es Ziel eines jeden Behandlers sein sollte, die ästhetischen Wünsche und Bedürfnisse seiner Patienten genau zu erkennen und darauf einzugehen.
Das Ziel dieser Untersuchung war die Ermittlung der optimalen Klickreizrate für das auf der Registrierung der FAEP basierende Neugeborenen-Hörscreening. Bei hohem Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) der registrierten Antworten war zu erwarten, dass mit einem leistungsfähigen Statistiktest der Potentialnachweis bereits nach relativ kurzer Zeit möglich ist. Somit sollte eine Verringerung des Zeitaufwandes für die Registrierung der FAEP erreicht werden. Die Untersuchungen wurden an 25 jungen, normalhörenden Probanden durchgeführt. Der Reizpegel betrug stets 40 dBnHL. In Untersuchung 1 wurden 20 verschiedene Klickreizraten im Bereich von 20/s bis 400/s mit einer Schrittweite von 20/s gewählt und die registrierten FAEP untersucht. Der Antwort-Nachweis erfolgte im Frequenzbereich. Dabei wurde zum Nachweis einer Antwort ein q-sample Test verwendet (q-sample uniform scores Test), der nicht nur die Grundwelle sondern auch die Oberwellen bis 800 Hz in die Testung einbezieht. Die Ergebnisse zeigten, dass bei den Reizraten 20/s, 40/s, 60/s sowie bei den höheren Reizraten 140/s und 160/s Erkennungsraten von 100% möglich sind. Gleichzeitig fielen die mittleren Nachweiszeiten bei diesen Reizraten am geringsten aus. Mit einer mittleren Nachweiszeit von 31 s scheint jedoch die Reizrate 140/s die optimale zu sein. Bekanntlich sind bei niedrigen Reizraten mittellatente Komponenten an der Reizantwort (40-Hz-Antwort) beteiligt. Diese sind bei Säuglingen nicht vorhanden und somit für ein Neugeborenen-Hörscreening nicht geeignet. Es ist zu erwarten, dass bei Neugeborenen die optimale Reizrate eine andere ist. Die Ergebnisse in Untersuchung 2 zeigten sogar, dass es möglich ist, mit dem neuen Screening-Algorithmus beide Ohren gleichzeitig zu testen. Hierfür muss lediglich ein zweiter Reiz mit leicht veränderter Reizrate auf das andere Ohr gegeben werden. In bereits durchgeführten, weiterführenden Untersuchungen wurde die neue Methode an Neugeborenen getestet. Im Gegensatz zu den Ergebnissen bei Erwachsenen, liegt die optimale Klickreizrate hier bei 90/s. Die mittlere Nachweiszeit beträgt 24,6 s. Mit den hier vorliegenden Ergebnissen wurde gezeigt, dass man mit dem neuen Algorithmus insgesamt zu einem Zeitbedarf für ein AEP-Hörscreening kommt, der nahe dem der OAE-Verfahren liegt und eine höhere Sensitivität und Spezifität aufweist. Die Aufnahme des Hörscreenings in die allgemeinen Screening-Untersuchungen des Neugeborenen sollte angestrebt werden, zumal nun eine nicht-invasive, schnelle und zuverlässige Methode zur Verfügung steht.
Im Mittelpunkt dieser Arbeit standen die Untersuchung der vertikalen HIV-Transmission, die damit verbundenen Risikofaktoren und das Management von Interventionsmöglichkeiten. In dieser retrospektiven Studie wurden 88 HIV-infizierte Schwangere untersucht, die zwischen dem 01.01.1997 und dem 31.12.2001 an der Universitäts-Frauenklinik in Frankfurt am Main entbunden wurden. Neben dem Schwangerschaftsverlauf und der Entbindung dieser HIV-infizierten Frauen wurden auch der postoperative Verlauf und das gesundheitliche Outcome der HIV-exponierten Kinder untersucht. Ein Großteil der untersuchten Frauen (52% aus Endemiegebieten stammend und 22% aus Deutschland) infizierte sich mit dem HI-Virus durch heterosexuelle Kontakte, nur 25% der Betroffenen wurde durch intravenösen Drogenabusus angesteckt. Mit der Zunahme an heterosexuellen Transmissionen von HIV kommt es zu Strukturveränderungen im Betroffenenkollektiv, das primär keiner Risikogruppe mehr zuzuordnen ist. Mit 43% wurde die HIV-Erstdiagnose in den meisten Fällen erst kurz vor oder während der Schwangerschaft gestellt. Anhand dieser Entwicklung und aufgrund der therapeutischen Interventionsmöglichkeiten wird die Notwendigkeit eines generellen HIV-Screenings bei allen schwangeren Frauen deutlich. 74% der Frauen befanden sich während der Schwangerschaft in dem klinisch asymptomatischen Stadium A der HIV-Infektion. Dagegen verlief bei 18% der Schwangeren die HIV-Infektion nicht mehr asymptomatisch und wurden der klinischen Kategorie B zugeordnet. Bei 8% der Betroffenen lag bereits während der Schwangerschaft das Vollbild AIDS vor. Diese wurden somit in die klinische Kategorie C eingeordnet. Im Hinblick auf das Infektionsrisiko des Kindes muss sowohl eine frühzeitige Diagnose als auch die gezielte Risiken Aufklärung und Schwangerschaftsberatung der Frauen stattfinden. Weder in Bezug auf das Alter der Mutter noch auf die Multiparität, konnte ein Zusammenhang mit der vertikalen Transmission festgestellt werden. 97% der Frauen wurden in der Schwangerschaft antiretroviral behandelt. Drei Prozent der Patientinnen lehnten, trotz ärztlicher Aufklärung, eine ART ab. Bei zwei Frauen mit ART (2,5%) in der Schwangerschaft und bei einer Patientin ohne ART (33,3%) kam es zu einer vertikalen HIV-Transmission. Dies entspricht bei 88 Schwangeren einer Transmissionsrate von insgesamt 3,4%. Die von uns untersuchten Schwangeren wiesen mit p= 0,0001 signifikant mehr Komplikationen im Schwangerschaftsverlauf auf, als die Schwangeren aus dem hessischen Vergleichskollektiv. Bei der Evaluation nur der transmissionsrelevanten Risikokomplikationen (vorzeitiger Blasensprung, vaginale Blutung, vorzeitige Wehentätigkeit mit i.v. Tokolyse, sexuell übertragbare Krankheiten) ergab sich in der Tendenz ein erhöhtes Transmissionsrisiko mit einer Transmissionsrate von 7,7% für Patientinnen mit diesen Komplikationen (2/26) im Vergleich zu einer wesentlich niedriger Transmissionsrate von 1,6% bei einem komplikationslosen Schwangerschaftsverlauf (1/61). Mit p= 0,15 konnte statistisch keine Signifikanz bewiesen werden. Entgegen den bisherigen Erkenntnissen konnten wir weder eine statistische Signifikanz (p= 0,12) zwischen einem schlechtem Immunstatus (CD4-Zellzahl ≤ 200/μl) der Mutter und der Häufigkeit des Auftretens von transmissionsrelevanten Komplikationen feststellen, noch eine Korrelation zwischen schlechtem Immunstatus und einem erhöhten vertikalen Transmissionsrisiko nachweisen, da keine der Schwangeren mit einer CD4-Zellzahl von ≤ 200/μl ihr Kind vertikal mit HIV infizierte. Durch den Einsatz von antiretroviralen Medikamenten, konnte die Viruslast bei 79 Patientinnen bis zum Ende der Schwangerschaft erfolgreich auf ≤ 10.000 Genomkopien/ml gesenkt werde. Mit p= 0,07 konnte statistisch zwar keine Korrelation zwischen der Höhe der Viruslast und der Häufigkeit des Auftretens von transmissionsrelevanten Risikokomplikationen in dem Schwangerschaftsverlauf bewiesen werden, allerdings stellte sich heraus, dass bei zwei Frauen, die ihr Kind vertikal mit HIV infizierten, die Viruslast bei > 10.000 Genomkopien/ml lag. Somit sprechen unsere Daten durchaus dafür, dass eine hohe Viruslast Auswirkungen auf die vertikale HIV-Transmission haben könnte oder sich zumindest als zusätzlicher, Risikoerhöhender Faktor erweist. 81% der Frauen wurden durch eine primäre Sectio caesarea entbunden. Bei 17% der Patientinnen musste auf Grund vorzeitiger, unstillbarer Wehentätigkeit eine sekundäre Sectio caesarea durchgeführt werden und zwei Frauen wurden spontan entbunden. Mit einer Transmissionsrate bei der primären Sectio caesarea von 2,8% im Vergleich zu 6,7% bei der sekundären Sectio caesarea können wir den protektiven Effekt der elektiven Schnittentbindung am wehenfreien Uterus bestätigen. Mit einer Transmissionsrate von 5,3% bei Entbindungen ≤ 35. Schwangerschaftswoche gegenüber 2,9% bei Entbindungen nach der 35. Schwangerschaftswoche können wir in Übereinstimmung mit anderen Autoren bestätigen, dass Frühgeburtlichkeit mit einer höheren Transmissionsrate assoziiert ist. Aus diesem Grund betonen wir die Wichtigkeit einer regelmäßigen Schwangerschaftsvorsorge in Kooperation mit einem HIV-Zentrum. Bei 26% unserer Patientinnen traten postoperativ Komplikationen im Wochenbett auf. Zwar zeigte sich entgegen bisherigen Erkenntnissen mit p= 0,075 keine signifikanten Unterschiede gegenüber den Müttern aus dem hessischen Vergleichskollektiv, doch traten signifikant häufiger Fieber (p= 0,001) und Wundheilungsstörungen (p= 0,0001) bei unseren Wöchnerinnen auf. Von den 89 untersuchten Kindern, wurden drei (3,4%) vertikal infiziert. In allen drei Fällen kam es zu Komplikationen in der Schwangerschaft und es mangelte an Compliance bei den Müttern, so dass keine optimalen Bedingungen vorlagen, um alle gegebenen Interventionsmöglichkeiten anwenden zu können. Anhand unserer Daten konnte die Reduktion der materno-fetalen Transmission durch die kombinierte Anwendung von der antiretroviralen Therapie, der elektiven Schnittentbindung und unter striktem Stillverzicht belegt werden. Der additive Effekt wurde durch die Anwendung dieser Interventionsstrategien bestätigt und ließ die Transmissionsrate erfolgreich von 20% auf 3,4% sinken.
Die transcraniale Magnetstimulation (TMS) ist eine relativ neue Methode zur nicht invasiven und schmerzfreien Reizung des motorischen Cortex (M1). Mittels der TMS wurden die Reorganisationsmechanismen des kindlichen Zentralnervensystems nach einseitiger fokaler Schädigung des Motorcortex untersucht. Besondere Aufmerksamkeit galt den spezifischen Reorganisationsmechanismen in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Schädigung. Es wurden Kinder mit einer fokalen Läsion des motorischen Systems während des Vorschulalters/ frühen Schulalters und Kinder mit einer Schädigung während der Perinatalperiode untersucht. Allen Kindern war eine initial schwere neurologische Beeinträchtigung mit einer aktuell nur noch bestehenden diskreten oder latenten pathologisch-neurologischen Symptomatik gemein. Die nachgewiesenen Reorganisationsformen wurden des weiteren mit Literaturdaten von Probanden mit einer innerhalb des Erwachsenenalters erlittenen fokalen motorischen Läsion verglichen. Folgende Parameter wurden untersucht: kontralateral motorisch evozierte Potentiale (coMEP) mit Latenz, zentral motorische Überleitungszeit (ZML) und motorische Schwelle (MS), ipsilaterale motorisch evozierte Potentiale (ipsiMEP) mit Latenz und ipsilaterale silent period (ISP). Mittels dieser Studie konnte aufgezeigt werden, dass Kinder mit einer Schädigung während des Vorschulalters/ frühen Schulalters Reorganisationsformen besitzen, die charakterisiert sind durch eine erniedrigte MS, als Zeichen einer erhöhten Exzitabilität des geschädigten motorischen Kortex und durch eine über der paretischen Extremität fehlende ISP im Sinne einer verminderten inhibitorischen Wirkung des intakten auf den affektierten Cortex. Bei den Kindern mit einer Schädigung während der Perinatalperiode konnte einerseits, wie bei den Kindern mit einer Schädigung während des Vorschulalters/ frühen Schulalters die fehlende ISP über der paretischen Extremität, als Teil des Reorganisationsmechanismus nachgewiesen werden. Andererseits unter scheidet sich die funktionelle Reorganisation der Kinder mit einer Schädigung während der Perinatalperiode dahingegen, dass, als Konsequenz einer innerhalb der vulnerablen Phase erworbenen Schädigung, die MS erhöht, d.h. die Exzitabilität des affektierten Motorcortex erniedrigt ist. Zusätzlich konnten Reorganisationsmechanismen in Form von „cortical map plasticity“ und „neuronal plasticity“ mit verzögerten ipsiMEPs über der paretischen Extremität nachgewiesen werden. Diese verzögerten ipsilateralen Projektionen von der intakten Hemisphäre zur beeinträchtigten Extremität besitzen wertvolle Aufgaben in der Wiederherstellung der motorischen Funktionen und waren in dieser Form nur bei Kindern mit Läsionen in der Perinatalperiode evozierbar. Insgesamt konnte bei beiden Kindergruppen eine wesentliche Verbesserung der initial stark beeinträchtigten neurologischen Funktionen nachgewiesen werden. Im Gegensatz hierzu stehen die Defektzustände nach cerebralen Läsionen im Erwachsenenalter. Bei schlechtem neurologischen „outcome“ ist die motorische Schwelle über der defekten Hemisphäre erhöht und somit die Exzitabilität stark vermindert. Des weitern sind nur die mit einer schlechten funktionellen Reorganisation verbundenen schnellen ipsiMEPs bei den Patienten mit Läsionen im Erwachsenenalter, gegenüber den langsamen ipsiMEPs mit einer hervorragenden neurologischen Wiederherstellung bei den perinatal geschädigten Kindern, über der paretischen Extremität abzuleiten. Somit konnten altersspezifische, vom Schädigungszeitpunkt abhängige Reorganisationsmechanismen mit unterschiedlicher neurologischer Wiederherstellung nachgewiesen werden. Von besonderer Bedeutung sind die Ergebnisse dieser Studie, dass nicht nur zwischen den Reorganisationsformen des adulten und kindlichen Gehirns, sondern auch zwischen den Reorganisationsmechanismen eines Kindes im Vorschulalter und des, sich in der vulnerablen Phase befindlichen, unreifen perinatalen Gehirns zu differenzieren ist.
Die perkutane interstitielle Thermoablation von malignen Lebertumoren stellt ein neues Therapiekonzept zur palliativen und auch potenziell kurativen Tumordestruktion dar. Dabei müssen die Therapiekonzepte differenziert werden nach der zugrunde liegenden Histologie: Beim hepatozellulären Karzinom kann ein lokal ablatives Verfahren alternativ oder in Kombination mit der lokalen Alkoholinstillation (PEI) oder der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) eingesetzt werden. Nach neuesten Studien erlauben lokale Verfahren wie die Radiofrequenzablation und die Lasertherapie (LITT) eine verlässliche lokale Tumorkontrolle beim HCC. Für eine erhebliche Patientenanzahl gestaltet sich bei kurativ reseziertem Primärtumor eine hepatische Metastasierung zum limitierenden Faktor. Diese hohe Inzidenz an hepatischen Filiae weist hauptsächlich die Gruppe der kolorektalen Primärtumoren aufgrund des speziellen Metastasierungsverhaltens auf. Bisher profitieren nur eine sehr geringe Anzahl der Betroffenen von der Möglichkeit der operativen Resektion solitärer Läsionen. Weit über die Hälfte der Patienten erleiden jedoch wieder intrahepatische Tumorrezidive. Die systemische oder regionale Chemotherapie konnte bisher im Vergleich zu resezierten Patienten nur geringe Verbesserungen der Überlebenszeiten bei oftmals erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität erzielen. Für Lebermetastasen kann heute der Einsatz der MR-gesteuerten LITT bei lokal beschränktem Leberbefall ohne extrahepatische Manifestationen klinisch begründet werden. Mit der laserinduzierten Thermotherapie (LITT), als ein minimal invasives Verfahren, ist es möglich durch einen perkutanen Zugangsweg gezielt Tumoren in soliden parenchymatösen Organen zu zerstören. Dabei kann das umgebende Gewebe maximal geschont und der Eingriff in lokaler Anästhesie ambulant durchgeführt werden. Voraussetzung für den optimalen Erfolg eines regionalen Verfahrens ist die genaue topografische Darstellung der erzielten Koagulationsnekrose während und nach der Intervention. Die Magnetresonanztomografie erweist sich dabei als unentbehrliches Instrument zur Überwachung und Steuerung der perkutanen LITT. Durch temperatursensitive T1-gewichtete Sequenzen und mittels optimierter Sequenzprotokolle zur Nachkontrolle der laserinduzierten Nekrosen und bei den dreimonatigen Kontroll-Untersuchungen hat sich gerade bei der Beurteilung von sehr kleinen Tumormanifestationen die Magnetresonanztomografie als das optimale Untersuchungsverfahren bewährt. An Nebenwirkungen traten lediglich nicht therapiebedürftige Pleuraergüsse und subkapsuläre Hämatome auf, was den Patienten schonenden, minimal invasiven Charakter des Verfahrens unterstreicht. Durch die Weiterentwicklung des gespülten Applikators und die Anwendung der Multiapplikationstechnik kann man nun auch größere Koagulationsnekrosen erreichen, und somit auch bei der Behandlung von größeren Metastasen einen ausreichenden Sicherheitssaum erreichen. Mit der MR-gesteuerten LITT wurde ein minimal invasives Therapieverfahren zur Erlangung einer lokalen Tumorkontrolle entwickelt, das in einer palliativen Situation, aber auch in vielen Fällen in einer kurativen Situation eine Therapieoption für Patienten mit Lebermetastasen verschiedenster Primärtumoren und Läsionen des hepatozellulären Karzinoms bietet.
Bei der Analyse der Diffusion von Gallensäuren durch Lipiddoppelmembranen (SUV´s, LUVET´s) erweisen sich die lipophilen Gallensäuren als besonders diffusionsfreudig. Zu diesen können die LC, CDC und die DC gezählt werden. Die deutlich hydrophilere und therapeutisch bedeutende UDC permeiert ebenfalls durch Liposomenmembranen, hat jedoch eine geringere Geschwindigkeitskonstante. Konjugierte Gallensäuren zeigen dagegen nur eine minimale Diffusionsrate. Weiterhin wurde nachgewiesen, daß eine deutliche Abhängigkeit der Permeation von der Gallensäurenkonzentration besteht. Mit steigender Konzentration erhöht sich die Geschwindigkeit. Auch bei diesen Experimenten sind die lipophileren Substanzen die schnelleren. Zudem kann festgehalten werden, daß auch eine Temperaturerhöhung bis auf 37 °C und ein Abfall des pH- Wertes auf 5,4 einen positiven Einfluß auf die Permeabilitätsrate von Gallensäuren haben. Umgekehrt verhält es sich bei einer Temperaturminderung auf 10 °C und einer pH- Erhöhung auf 9,4. Eine gleichzeitige pH- Minderung und Temperaturerhöhung hat einen additiven Effekt auf die Diffusion. Geschwindigkeitssteigernd erweist sich auch die Verwendung größerer Liposomen. Eine Steigerung des Liposomendurchmessers geht mit einer Zunahme der Permeabilität einher. Auch die Zugabe von Ethanol bewirkt eine Zunahme der Diffusion durch Liposomenmembranen. Eine herabgesetzte Diffusionsrate kann bei Änderungen in der Lipidkomposition von Lipiddoppelmembranen beobachtet werden. Ein Einbau von Cholesterin führt eine deutliche Minderung der Permeation aller Gallensäuren herbei, wobei die lipophilen Gallensäuren auch weiterhin rascher permeieren. Ein Cholesteringehalt von 20% (w/w) wirkt dabei stärker hemmend als ein Gehalt von 10% (w/w). Im zweiten Abschnitt der vorliegenden Arbeit konzentrieren sich die Beobachtungen auf den Einfluß von Ethanol auf Lipiddoppelmembranen. Es kann gezeigt werden, daß Ethanol einen membrandestabilisierenden Effekt hat, der um so stärker ist, je höher die Ethanolkonzentration gewählt wird. Die DPH- Fluoreszenzversuche lassen zudem erkennen, daß Ethanol zu einer Reduktion der Membranordnung führt und damit zu einer Zunahme der Membranfluidität. Ein Einbau von UDC in die Liposomenmembran hat dagegen einen membran-stabilisierenden Effekt und reduziert die Ethanolwirkung. Dieser Effekt ist zu der Menge der in der Membran eingebauten UDC proportional. Der Cholesterineinbau in die Membran zeigt ähnliche Effekte wie der Einbau von UDC. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern zusätzliche Erklärungen für Phänomene beim therapeutischen Einsatz von Gallensäuren, die bisher nur mangelhaft zu verstehen waren. So kann aus den Diffusionsstudien die Erkenntnis gewonnen werden, daß bei der Diffusion von mehr apolaren Gallensäuren, wie z.B. der CDC, eine leichtere Diffusion durch Membranen möglich ist als für die mehr polaren Moleküle. In der PBC sind vor allem die mehr apolaren Gallensäuren nachweisbar und stellen somit einen vielleicht wichtigen pathophysiologischen Faktor dar, der sich eventuell durch Einbau von Cholesterin in Membranen oder durch Applikation von UDC mindern läßt. UDC scheint jedoch auch gegen andere schädigende Substanzen eine protektive Wirkung zu haben. Ethanolinduzierte Schädigungen an Membranen konnten z.B. durch die Anwendung von UDC deutlich reduziert werden. Eine wenig geschädigte oder sogar intakte Membran kann ihren vielfältigen Funktionen gerecht werden, z.B. die Funktion von Transportsystemen aufrechterhalten. Dies könnte erklären, warum UDC bei primär biliären Leberkrankheiten eine Cholestase vermindert oder sogar aufheben kann, die heute weitgehend mit einer Schädigung membranständiger Carriersysteme erklärt wird.
In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCO-Syndrom) bzw. luteinisiertem nicht rupturiertem Follikel Syndrom (LUF-Syndrom) und unerfülltem Kinderwunsch untersucht, die sich einer operativen Therapie mittels Elektrokoagulation der Ovarialoberfläche unterzogen hatten. Ziel der Arbeit war es, die postoperative Schwangerschaftsrate (SR) nach Elektrokauterisierung der Ovarien zu ermitteln, diese mit den Schwangerschaftsraten anderer Therapieverfahren für das PCO bzw. LUF-Syndrom zu vergleichen sowie Faktoren aufzuzeigen, die die SR bei PCO bzw. LUF-Syndrom nach Elektrokauterisierung der Ovarien beeinflussen. Das Patientenkollektiv setzte sich aus 86 Patientinnen mit primärer oder sekundärer Sterilität zusammen. Dabei waren bei 40 der 86 Patientinnen anamnestisch frustrane medikamentöse, hormonelle Stimulationsbehandlungen durchgeführt worden. Weitere 46 Patientinnen stellten sich ohne hormonelle Vorbehandlung zur Sterilitätsdiagnostik vor. Das durchschnittliche Alter der Patientinnen lag bei 29,9±0,3 Jahren und hatte keinen signifikanten Einfluß auf die post-OP SR. Bei allen Patientinnen wurde eine Laparoskopie mit Chromopertubation durchgeführt und in gleicher Sitzung nach intraoperativer Bestätigung der Verdachtsdiagnose PCO-Syndrom/LUF-Syndrom eine Thermokoagulation der Ovarien angewandt. Bei 74% (n=64) der Patientinnen wurde ein PCO-Syndrom, bei 26% (n=22) ein LUF-Syndrom diagnostiziert. Postoperativ wurde für das Gesamtkollektiv nach Thermokoagulation eine kumulative Schwangerschaftsrate von 46,5 % (n=40) im Nachbeobachtungszeitraum von 46 Monaten erzielt (PCOSyndrom 45,3%, n=29; LUF-Syndrom 50%, n=11) erzielt. 52,5% (n=21) der Schwangerschaften wurden innerhalb der ersten 6 Monate, 25 % (n=10) innerhalb des ersten Jahres, 15 % (n=6) innerhalb der ersten 24 Monate und 7,5 % (n=3) nach mehr als 24 Monaten postoperativ erreicht. Die Abortrate lag insgesamt bei 15 % (n=6). Der initiale body-mass-index (BMI) der Patientinnen hatte keinen signifikanten Einfluß auf die postoperative SR. Die Art der Sterilität (primär/sekundär) beeinflußte in dieser Untersuchung die Schwangerschaftsrate nach Thermokoagulation der Ovarialoberfläche ebenfalls nicht signifikant. Sowohl bei primärer als auch bei sekundärer Sterilität konnten im Gesamt- sowie im PCO- und LUF-Kollektiv gleiche Schwangerschaftsraten von etwa 48% erzielt werden. Dabei lag insgesamt in beiden Kollektiven signifikant häufiger eine primäre als eine sekundäre Sterilität vor. Im Gesamtkollektiv konnte präoperativ bei 53% (n=46), postoperativ bei 65% (n=56) der Frauen eine Zyklusregelmäßigkeit nachgewiesen werden. In der Untergruppe der Frauen, bei denen eine Schwangerschaft eintrat (SRpos), stieg der Anteil der Frauen mit regelmäßigem Zyklus von 43% (n=17) präoperativ auf 63% (n=25) postoperativ an. Die postoperative Zyklusregelmäßigkeit der Frauen scheint sowohl im Gesamtkollektiv als auch im Kollektiv der postoperativ schwanger gewordenen Frauen durch die Elektrokoagulation der Ovarien - wenn auch nicht statistisch signifikant- günstig beeinflußt zu werden. Das gleichzeitige Vorhandensein einer Endometriose (28% der Patientinnen; n=24) hatte keinen signifikanten Einfluß auf die postoperative SR. Bei 7 % (n=6) der Patientinnen im Gesamtkollektiv konnte das gleichzeitige Auftreten von PCOSyndrom/LUF-Syndrom und Myomen diagnostiziert werden. Ein signifikanter Einfluß der Myome auf die postoperative SR konnte nicht nachgewiesen werden. Insgesamt waren jedoch bei LUF-Patientinnen signifikant häufiger Myome (18,1% ; n=4) nachzuweisen als bei PCO-Patientinnen (3,1%; n=2). Im Kollektiv der postoperativ nicht schwanger gewordenen Frauen hatten annähernd doppelt so viele Frauen anamnestisch einen Nikotinabusus wie im Kollektiv der postoperativ schwanger gewordenen Frauen. Im Alter zwischen 20-40 Jahren hat das Alter der Patientinnen zum Zeitpunkt des Eingriffes keinen signifikanten Einfluß auf die postoperative SR. Die in dieser Studie untersuchte operative Sterilitätsbehandlung mittels Elektrokoagulation der Ovarialoberfläche bei PCO-Syndrom und LUF-Syndrom ermöglichte insgesamt 46,5 % (n=40) der Frauen die Erfüllung des Kinderwunsches. Dieses Verfahren stellt damit bis zur Kenntnis einer kausalen Therapie für alle Frauen nach frustranen konservativen Hormonbehandlungsversuchen und für alle Frauen, die sich im Rahmen der Sterilitätsdiagnostik einer Laparoskopie unterziehen müssen ein erfolgreiches Therapiekonzept dar.
Zur Phänomenologie der Obduktionen im Zentrum der Rechtsmedizin in Frankfurt am Main 1996 – 1998
(2005)
Das Sektionsgut im Zentrum der Rechtsmedizin in Frankfurt am Main der Jahre 1996 bis 1998 wurde nach eingehender Analyse der Todesfallakten, mit einem speziell für die rechtsmedizinischen Belange entwickelten Datei-Erfassungsprogramm (MÜLLER, 1992) erfasst und ausgewertet. Es wurden von 1996 bis 1998 insgesamt 3 663 Leichen in das Zentrum der Rechtsmedizin eingeliefert. Davon wurden 2 795 Leichen obduziert (76%). Der männliche Obduktionsanteil überwog mit 64% deutlich dem weiblichen Anteil mit 36%. Das Durchschnittsalter aller obduzierten Leichen lag bei 64 Jahren, während das Durchschnittsalter der gerichtlich Obduzierten 45 Jahre betrug. Gerichtliche Obduktionen lagen im Auftrag der Staatsanwaltschaften Darmstadt, Frankfurt am Main, Hanau, Wiesbaden und Darmstadt / Zweigstelle Offenbach mit 1 707 Fällen vor. In 1023 Fällen fand eine Feuerbestattungssektion statt. In weiteren 38 Fällen kam es zu einer Transplantationssektion. In 14 Fällen wurde eine private Sektion veranlasst. Hinzu kamen 8 Versicherungs- und 5 Verwaltungssektionen. 847 Leichen wurden lediglich besichtigt. 21 Leichen wurden irrtümlich in das Zentrum der Rechtsmedizin eingeliefert (sog. „Irrläufer“). Bei den obduzierten Leichen lag in 48,6% ein natürlicher Tod, in 47,9% ein nichtnatürlicher Tod vor. Eine Kombination aus beiden wurde in 1,1% der Fällen diagnostiziert. Bei 2,4% der Todesfälle konnte die Todesart nicht geklärt werden. Unter den nichtnatürlichen Todesfällen standen 439 Selbsttötungen im Vordergrund, wobei die Todesumstände überwiegend durch Stürze aus der Höhe („stumpfe Gewalt“) bestimmt war (24% der Fälle), gefolgt von Strangulationen und Vergiftungen (jeweils 21%). Bemerkenswert war der Rückgang der obduzierten tödlichen Verkehrsunfälle auf 272 Fälle. Am häufigsten waren Kfz-Fahrer mit 27,5% betroffen. An zweiter Stelle standen Fußgänger / PKW-Unfälle (22,8%). Die Verkehrsunfallopfer verstarben zum größten Teil (42%) an den Folgen eines Polytraumas, in weiteren 37% führte ein isoliertes Schädel-Hirn-Trauma zum Tode. Im Untersuchungszeitraum wurden 170 Opfer von Tötungsdelikten obduziert, wobei 83% durch Mord bzw. Totschlag verstarben (143 Fälle). Die restlichen 17% verteilten sich auf Kindestötung bzw. Tod durch Kindesmisshandlung, tödliche Körperverletzung und Sexualmord (27 Fälle). An Haushaltsunfällen (im eigentlichen Sinne „Unglücksfälle im häuslichen Bereich“) verstarben 101 Personen. Eine Hauptrolle spielte mit 47% die Einwirkung von stumpfer Gewalt durch Stürze an Treppen (weniger von Leitern und aus Fenstern) und Wohnungsbränden in 28% der Fälle, die restlichen 26% verteilten sich auf Haushaltsunfälle durch Einwirkung von Strom, Vergiftungen, Ertrinken, Ersticken und Glasssplitterverletzung. Bei der Analyse von Arbeitsunfällen konnte mit 41 Fällen eine rückläufige Tendenz beobachtet werden. In dieser Auswertung waren Männer betroffen. Die Phänomenologie der Drogentodesfälle verdeutlicht den gesellschaftlichen Panoramawandel der siebziger Jahre. Im Untersuchungszeitraum zeigten sich 151 drogenbedingte Todesfälle. Während 1972 bis 1974 nur 20 Drogentodesfälle obduziert wurden, kam es bereits 1978 bis 1980 zu einem Anstieg auf 147 Todesfälle. Allerdings ist zu beobachten, dass die Drogenfälle zunehmend durch Medikamentenmissbrauch abgelöst werden. Seit 1994 wird der Gebrauch von Amphetaminderivaten (Ecstasy) beschrieben, dessen Konsum eine deutlich steigende Tendenz zeigt (bis 1996 Anstieg auf das dreifache). Bei den natürlichen Todesursachen beherrscht der plötzliche Herztod nach wie vor mit einem Obduktionsanteil von 61% die Sterblichkeitsrate. Einen nicht unwesentlichen Anteil mit 13% nahmen die Lungenerkrankungen ( Pneumonie, Embolie, Tumore ) ein. Tuberkulose spielt im Gegensatz zu früher keine Rolle mehr. Auf plötzliche Säuglings- bzw. Kleinstkindtode entfiel ein Obduktionsanteil von 4%. Der Vergleich des Sektionsgutes mit den Verstorbenen der Stadt Frankfurt am Main zeigte, dass in den Jahren 1996 bis 1998 durchschnittlich 7% der verstorbenen Frankfurter Bürger im Zentrum der Rechtsmedizin obduziert wurden. Der Anteil der außergerichtlichen Obduktionen (in der Regel Feuerbestattungssektion) betrug 4%, im Auftrag der Staatsanwaltschaft Ffm wurden 3% untersucht. Das Durchschnittsalter dieser Obduzierten lag im Mittel 13 Jahre unter dem der gesamten Frankfurter Sterbefälle. Nach Auswertung besonderer nichtnatürlicher Todesfälle ist festzustellen, dass im Untersuchungszeitraum offensichtlich alle Opfer von entdeckten Tötungsdelikten, jedoch nur 63% der in Frankfurter verunglückten Verkehrsunfallopfer, obduziert wurden. Die ausgewerteten Obduktionen geben Einblick über die Entwicklung im Straßenverkehr und der Drogenszene in den betreffenden Jahren und können für andere epidemiologischen Untersuchungen zum Vergleich herangezogen werden.
Die kongenital gehörlose Katze (CDC, congenitally deaf cat) stellt ein geeignetes Tiermodell für angeborene Gehörlosigkeit dar [Heid et al., 1998]. Ihr fehlen jegliche auditorischen Eingänge, das zentrale Hörsystem ist naiv. Doch die Hörnervenfasern bleiben erhalten und sind elektrisch stimulierbar. Zur chronischen Elektrostimulation des Hörsystems werden den Tieren im Alter von etwa zwölf Wochen Stimulationselektroden in die Cochlea implantiert. Nach der Operation erhalten die Tiere einen speziell für sie entwickelten Signalprozessor, der Umgebungsgeräusche über ein Mikrofon aufnimmt und in geeigneter Weise an die Stimulationselektroden weiterleitet. Von diesem Zeitpunkt an werden die CDCs 24h pro Tag mit Schallsignalen versorgt. Das anfangs naive Hörsystem durchläuft von da an eine Reifung, die die CDCs schließlich zu komplexerer Schallanalyse als Leistung des zentralen Hörsystems befähigt [Klinke et al., 1999b]. Neurophysiologische Experimente können die angesprochene Reifung des Hörsystems nur zu einem festen Zeitpunkt darstellen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung einer Methode, mit der sich diese Reifungsprozesse der CDC im zeitlichen Verlauf verfolgen lassen. Die funktionelle Kernspin- oder Magnet-Resonanz-Tomographie (functional magnetic resonance imaging, fMRI) ist ein geeignetes Untersuchungsverfahren, das die Darstellung cerebraler Aktivierungen zu verschiedenen Zeitpunkten der Entwicklung erlaubt, allerdings ist das in der Humanmedizin gängige Verfahren bislang nicht an kleinen Säugetieren anwendbar gewesen. Im Rahmen dieses Dissertationsprojektes wurde ein solches, für die fMRI an Katzen geeignetes Meß- und Stimulationssystems völlig neu entwickelt und erfolgreich zur Untersuchung der Kortexaktivierung unter elektrischer Stimulation der Katzen-Cochlea eingesetzt [Thierfelder et al., 2000]. Zunächst wurde gezeigt, daß die speziell für die chronische Implantation bei der CDC entwickelten Stimulationselektroden [Behrendt, 1999] sowohl mit der anatomischen wie auch der funktionellen MR-Bildgebung kompatibel sind. Zur Signalübertragung während der funktionellen Untersuchungen wurde eine elektro-optische Übertragungsstrecke aufgebaut, mittels der der Stimulus vom Signalgenerator zum Implantat geleitet wird. Im Gegensatz zu einer rein elektrischen Signalübertragung verhindert hierbei ein optisch isolierter Signalpfad die Einstreuung von externen Hoch-frequenzen aus dem Radioband. In Korporation mit der Firma Siemens wurde eine speziell an die Anatomie der Katze angepaßte Sende-/Empfangsspule entworfen und optimiert. Durch die dabei erzielte Minimierung des Probenvolumens wurde ein Gewinn von 80% des Signal-zu-Rausch- Verhältnisses gegenüber einer bis dahin verwendeten Oberflächenspule zur Untersuchung des Handgelenks erreicht. Um die Überlagerung des elektrischen Stimulus mit Störsignalen des MRT im Bereich des eigentlichen Implantats zu verhindern, wurde ein Triggermodul für die Übertragungsstrecke konzipiert und erfolgreich implementiert. Solche Störspannungen können in jeder Leiterschleife durch Spinanregungs- und Schichtauslese-Pulse induziert werden. Deshalb wurden die zur fMRI verwendeten Sequenzen so geändert, daß sie unmittelbar vor der Akquisition der zu untersuchenden Tomogramme ein Stimulations-Stop-Signal ausgeben. Dieses Stop-Signal wird von einer selbstentwickelten Controller-Einheit verwaltet, die den Umschaltvorgang von der Ruhe- auf die Stimulationsphase bzw. umgekehrt steuert. Auf der Basis theoretischer Abschätzungen und eigener Messungen erwies sich die gleichzeitige Durchführung von elektrischen Stimulationen der CDCs unter Cochlea-Implantat-typischen Bedingungen und Standard-fMRI-Untersuchungen als unbedenklich. Elektrische, thermische oder toxische Beeinträchtigungen konnten ausgeschlossen werden. Zur Untersuchung kortikaler Reifung naiver Hörsysteme wurde die kortikale Aktivität für ein Einzelexperiment an einem ertaubten Tier und im Rahmen von Verlaufsstudien an zwei chronisch stimulierten CDCs untersucht. Zunächst wurde durch fMRI nachgewiesen, daß evozierte Aktivierungen im auditorischen Kortex reliabel dargestellt werden können. Als Korrelat elektrisch evozierter Aktivität wurde die Anzahl aktiver Voxel bestimmt. Die Abhängigkeit der Aktivität von der elektrischen Stimulationsintensität wurde relativ durch den Kontralateralitätsindex KL ausgewertet, um die Ergebnisse mit ähnlichen Untersuchungen bei akustischer Stimulation am Menschen zu vergleichen. KL beschreibt das Verhältnis aus kontralateraler Aktivität und der Summe aus kontralateraler und ipsilateraler Aktivität. Analog zum KL-Anstieg mit Anwachsen der akustischen Stimulationsintensität beim Menschen [Hart et al., 2001] nimmt auch bei elektrischer Stimulation der Katze der KL-Index signifikant zu. Die Steigungen beider Regressionsgeraden stimmen etwa überein, wenn man die für elektrische (1.37dB%) und akustische (0.37)(%SPLdB) Stimulationen des Hörnerven unterschiedlichen Dynamikbereiche berücksichtigt (10dBel vs. 40dBak SPL) [Raggio und Schreiner, 1994]. Denn die Steigung der Regressionsgerade, genauer die über weite Intensitätsbereiche als linear anzunehmende KL-Änderung fällt um so geringer aus, je größer der Dynamikbereich des informationsverarbeitenden Systems ist. Nach Klinke et al. [Klinke et al., 1999b] wachsen sowohl die Amplituden als auch die Flächen von aus dem primären auditorischen Kortex abgeleiteten Feldpotentialen mit der Dauer der chronischen, elektrischen Cochlea-Stimulation von CDCs. Weiterhin fällt nach Kral et al. [Kral, 2001, Kral et al., 2002] dieser Amplituden- und Flächenzuwachs um so größer aus, je früher die Implantation erfolgte. Aus den Aktivierungsumfängen wurden zur Untersuchung kortikaler Reifungsprozesse für ein früh (3.5m) und ein adult (6m) implantiertes Tier die KL-Werte berechnet. Für beide Tiere ist KL der ersten, naiven Messung nahezu gleich (KLjung≅0.0 vs. KLadult≅0.3). Mit der Dauer der chronischen Elektrostimulation (58d vs. 76d) wächst der Wert für das früh implantierte deutlich (KLadult≅1.0), während er sich für die adult implantierte Katze nicht verändert (KLadult≅0.15). Die Ergebnisse aus den fMRI-Messungen decken sich also mit neurophysiologischen Daten. Die hier entwickelte fMRI-Methode ist demnach für Verlaufsbeobachtungen an cochleaimplantierten Katzen brauchbar.
Die vorliegende Arbeit beschreibt Untersuchungen zur Beurteilung der pharmazeutischen Qualität von Phytopharmaka am Beispiel der häufig eingesetzten Johanniskrautextrakt-Präparate. Elf Johanniskrautextrakt-Präparate des deutschen Arzneimittelmarktes wurden hinsichtlich Chargenhomogenität, Chargenkonformität und Gehalt der wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffe Gesamthypericin und Hyperforin untersucht. Außerdem wurde die Freisetzung von Hyperforin, Hypericinen und Flavonoiden aus verschiedenen Präparaten in kompendialen und biorelevanten Medien geprüft. Zur Analytik des Hyperforins und der Flavonoide wurden zwei HPLC-Verfahren etabliert und nach ICH-Guidelines validiert. Die Analysenzeit der isokratischen Methode zur Bestimmung von Hyperforin war mit 10 Minuten sehr kurz. Somit war die Methode sowohl für die Gehaltsbestimmungen als auch für die Freisetzungsuntersuchungen sehr gut geeignet. Zur Bestimmung der Flavonoide Rutin, Hyperosid/ Isoquercitrin und Quercitrin wurde eine Gradientenelution verwendet, wodurch eine Analysenzeit von 18 Minuten resultierte. Gesamthypericin wurde mittels Differentieller Puls-Polarographie nach Belichtung der Proben bestimmt. Die Ergebnisse der Untersuchung zur Chargenhomogenität von Gesamthypericin und Hyperforin belegten für nahezu alle Präparate eine gute Gleichförmigkeit des Gehaltes der analysierten wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffe. Im Bezug auf die Chargenkonformität hinsichtlich Gesamthypericin wiesen die Präparate unterschiedliche Resultate auf. Zwar ist es seit Erscheinen des „Bühler-Papiers“ nicht mehr zulässig auf einen definierten Gehalt an Gesamthypericin, zu normieren, einige Extrakthersteller ziehen diese Substanzgruppe jedoch als analytischen Qualitätsparameter bei der Herstellung standardisierter Extrakte heran. So zeigten vier Präparate bei der Untersuchung von je fünf Chargen mit relativen Standardabweichungen von unter 10% eine gute Reproduzierbarkeit des Gesamthypericingehaltes. Die übrigen Präparate wiesen mehr oder weniger starke Schwankungen im Gesamthypericingehalt auf. Die Untersuchung der Chargenkonformität bezüglich Hyperforin führte zu dem Ergebnis, daß lediglich für zwei Präparate (eines Herstellers) eine sehr gute Reproduzierbarkeit des Hyperforingehaltes erreicht wurde. Hier betrugen die relativen Standardabweichungen weniger als 4%. Die übrigen Präparate zeigten mehr oder weniger starke Schwankungen, wobei für ein Präparat der Variationskoeffizient 70% betrug. Auffällig ist, daß die Präparate mit einheitlichen Hyperforingehalten höhere relative Standardabweichungen von ca. 20% bzgl. des Gesamthypericingehaltes zeigten. Umgekehrt zeigten Präparate mit einheitlichem Gesamthypericingehalt oftmals höhere Variationskoeffizienten bei den Hyperforingehalten. Eine gute Chargenkonformität für beide Analyten wiesen lediglich drei Präparate auf. Der relative Gesamthypericingehalt im Extrakt betrug zwischen 0,11 und 0,43%, während der Absolutgehalt an Gesamthypericin Werte zwischen 0,33 und 1,92 mg je Darreichungsform aufwies. Orientiert an den Einnahmeanweisungen der Hersteller lagen die maximalen Tagesdosen Gesamthypericin zwischen 1,00 und 3,69 mg Gesamthypericin. Die gefundenen relativen Hyperforinmengen lagen in der Regel zwischen 1,09 und 4,48% im Extrakt, wobei ein einzelnes Präparat weniger als 0,2% Hyperforin im Extrakt aufwies. Für den Absolutgehalt an Hyperforin wiesen die Präparate Werte zwischen weniger als 0,5 und 28,88 mg auf. Unter Berücksichtigung der Einnahmeempfehlungen des Herstellers ergaben sich daraus Tagesmaximaldosen zwischen < 1 und 53,76 mg Hyperforin. Die Ergebnisse der Freisetzungsuntersuchungen in kompendialen und biorelevanten Medien zeigten, daß Hyperforin im sauren Milieu des Magensaftes nicht freigesetzt wird und es auch unter Bedingungen, die den nüchternen Zustand im proximalen Dünndarm simulieren lediglich zu einer geringfügigen Freisetzung aus der Arzneiform kam. Eine gute Freisetzung konnte hingegen im Medium FeSSIF erreicht werden, daß die Bedingungen des proximalen Dünndarms im gesättigten Zustand simuliert. Gesamthypericin ging zwar im sauren pH-Milieu des Magensaftes ebenfalls nicht in Lösung, unter simulierten Nüchternbedingungen im Dünndarm konnte im Gegensatz zu Hyperforin aber bereits eine gute Freisetzung verzeichnet werden. Die untersuchten Flavonoide zeigten in allen verwendeten Medien eine gute Freisetzung. Der Vergleich verschiedener Präparate ergab starke Unterschiede hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristik. Dabei ergaben sich Abweichungen sowohl hinsichtlich Geschwindigkeit als auch bezüglich Vollständigkeit der Freisetzung der untersuchten Inhaltsstoffe. Eine Tatsache ist, daß Präparate, die laut Deklaration als pharmazeutisch äquivalent einzustufen wären, sich einerseits im Bezug auf den Gehalt an pharmazeutisch-relevanten Inhaltsstoffen und andererseits auch in ihrem in-vitro-Freisetzungverhalten unterschiedlich verhalten und somit nicht als biopharmazeutisch äquivalent gelten können. Dies läßt den Schluß zu, daß Johnniskrautextrakt-Präparate zur Therapie leichter bis mittelschwerer Depressionen nicht ohne weiteres untereinander ausgetauscht werden sollten. Es ist unumstritten, daß Bedarf an neuen aussagekräftigen Beurteilungsansätzen zur Qualität von Phytopharmaka vorhanden ist. In dieser Arbeit wurde eine neue und verfolgenswerte Idee zur vergleichenden Bewertung der pharmazeutischgalenischen Qualität von Phytopharmaka am Beispiel von Johanniskrautextrakt-Präparaten aufgezeigt.
ZIELSETZUNG: Die postoperative kardiale Ventrikelfunktion ist stark mit den Auswirkungen der kardialen Ischämie und den Auswirkungen der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) assoziiert. Um die alleinigen Auswirkungen der EKZ auf die postoperative linksventrikuläre Herzfunktion zu untersuchen, wurde ein Leitfähigkeitskatheter verwendet mit dem die linksventrikuläre Funktion mit Hilfe der Druck-Volumen Beziehung vor und nach EKZ erfasst werden konnte. METHODEN: 22 drei Wochen alte Schweine wurden sternotomiert und einer normothermen EKZ von 1 h ausgesetzt. Der Leitfähigkeitskatheter wurde in den linken Ventrikel eingeführt. Die endsystolische Druck-Volumen-Beziehung (ESPVR), der linksventrikuläre enddiastolische Druck (LVEDP) und der systemische Gefässwiderstand (SVR) wurden in Ruhephasen vor und 15 Min nach EKZ in Gruppe A (n=11) gemessen. Gruppe B (n=11) diente als Kontrollgruppe ohne EKZ. ERGEBNISSE: Vor der Implementierung der EKZ wurden in beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede efunden. Als Mass für eine eingeschränkte LV Funktion wurde eine signifikant niedrigere Steigung der ESPVR (mmHg/ml) in der EKZ-Gruppe nach Abgang von der HLM im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt (1,69 ± 0,51 vs. 1,86 ± 0,55; p<0.0081). In der EKZ-Gruppe war der maximale Druckanstiegsgeschwindigkeits- Index dP/dtmax index (mmHg/sec/kg) signifikant erniedrigt (1596,10 ± 339,51 vs. 2045,0 ± 205,57; p<0.03). In Gruppe A war die Steigung der EDPVR (mmHg/ml) signifikant erniedrigt (7,21 ± 2,20 vs. 5,43 ± 1,36; p = 0,0293), während der LVEDP (mmHg) signifikant erhöht war (11,67 ± 2,59 vs. 5,39 ± 0,92; p<0.001). Zudem konnte ein signifikant niedrigerer systemischer Gefässwiderstand- Index(SVR)(dyn.sec.cm-5/kg) in der Kontrollgruppe gemessen werden (1407,30 ± 176,44 vs. 1676,94 ± 312,96; p<0.0001). SCHLUSSFOLGERUNG: Auch ohne ischämischen Arrest führt der Einsatz der EKZ zu einer signifikanten Einschränkung der LV Funktion in der frühen post EKZ Phase. Dies sollte bei der Entscheidungsfindung für die Wahl der Operationsstrategie bedacht werden.