Refine
Year of publication
Document Type
- Article (13013)
- Part of Periodical (8492)
- Book (5916)
- Doctoral Thesis (3626)
- Part of a Book (2615)
- Review (2515)
- Contribution to a Periodical (2366)
- Working Paper (1015)
- Report (998)
- Conference Proceeding (509)
Language
- German (42481) (remove)
Is part of the Bibliography
- no (42481) (remove)
Keywords
- Deutsch (752)
- Literatur (693)
- Rezension (414)
- Deutschland (382)
- Frankfurt <Main> / Universität (341)
- Rezeption (268)
- Geschichte (251)
- Vorlesungsverzeichnis (224)
- Hofmannsthal, Hugo von (218)
- Film (208)
Institute
- Präsidium (5111)
- Medizin (2354)
- Extern (1695)
- Gesellschaftswissenschaften (1380)
- Rechtswissenschaft (1036)
- Geschichtswissenschaften (916)
- Biochemie und Chemie (888)
- Neuere Philologien (828)
- Wirtschaftswissenschaften (783)
- Physik (696)
Die Leber spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung des Multiorganversagens nach Ischämie, Schock und Trauma. Hierbei nehmen die Veränderungen der Makrophagenaktivität, der Hepatozytenfunktion und der Mikrozirkulation eine besondere Stellung ein. Bisherige Untersuchungen zu dieser Thematik erfolgten meist mit Hilfe von in-vitro Methoden oder mittels der Intravitalmikroskopie. Ziel der vorliegenden Studie war, frühe Leberveränderungen nach hämorrhagischem Schock mit Hilfe der kontrastmittelverstärkten Magnetresonanztomographie zu erfassen. Im Kleintierexperiment wurde dazu die Makrophagenaktivität und die Gallesekretion der Leber 3 bzw. 24 Stunden nach hämorrhagischem Schock untersucht und mit den Ergebnissen der Intravitalmikroskopie bzw. der Gallesekretionmessung über den D. Choledochus verglichen. Zur Versuchsdurchführung wurden weibliche Sprague-Dawley Ratten mit 50 mg/kg Kg Pentobarbital narkotisiert. Zur kontinuierlichen Messung von Herzfrequenz, mittlerem arteriellen Blutdruck und zur Blutentnahme wurde den Tieren ein arterieller Katheter in die A. femoralis eingebracht. Über diesen erfolgte die Schockinduktion durch fraktionierte Blutentnahmen bis auf Werte von 40 ±5 mmHg. Diese hypotone Kreislaufsituation wurde über einen Zeitraum von 90 Minuten durch intermittierende Blutentnahmen konstant gehalten. Im Anschluß folgte eine dreistündige Reperfusionsphase mit Reinfusion von 60% des Shed-Blutes und Ringer-Laktat Lösung nach einem standardisierten Schema. Die randomisierte Aufteilung der Tiere erfolgte in 8 Gruppen: Zum einen wurden an zwei Sham und Schockgruppen kernspintomographische Untersuchungen im Anschluß an die Reperfusionsphase nach 3 bzw. 24 Stunden durchgeführt. Die Untersuchung erfolgte an einem Kleintierkernspintomographen mit einer 2,4T Magnetfeldspule (Bruker, Biospec, Germany). Mit Hilfe von ENDOREM (15µmol/kg KG i.v.) als Kontrastmittel wurde die Makrophagenaktivität der Leber untersucht, wobei Veränderungen der Signalintensität und Relaxationszeit in T2-gewichtetem Gewebe gemessen wurden. Gd-EOB-DTPA (200µmol/kg KG i.v.) diente zur kernspintomographischen Darstellung der Gallesekretion durch Signalintensitätsmessung in T1-gewichtetem Gewebe. Die Untersuchungssequenzen folgten dabei einem festgelegten Zeitablauf. Im Anschluß an die MRT wurden die Tiere laparotomiert und der linke Leberlappen auf einem speziellen Plexiglastisch zur intravitalmikroskopischen Untersuchung horizontal ausgelagert. Nach i.v. Gabe des Leukozytenfluoreszenzfarbstoffes Acridine Orange (1 µmol/kg KG) begann die Epifluoreszenzmikroskopie. Pro Versuchstier wurden fünf Lobuli für jeweils 30 Sekunden und fünf Zentralvenen als Standbilder aufgezeichnet. Diese Untersuchung diente der Auswertung der Leukozyten-Endothel-Interaktion und der Beurteilung der Mikrozirkulationsveränderungen nach hämorrhagischem Schock. In einer weiteren Versuchsreihe wurde an zwei Sham und Schockgruppen die Makrophagenaktivität mit Hilfe der Intravitalmikroskopie und die Gallesekretion durch quantitative Messung bestimmt. Hierzu wurden die Tiere 3 bzw. 24 Stunden postischämisch laparotomiert und ein spezieller Kunststoffkatheter in den D. Choledochus eingebracht. Über diesen wurde die Galle für eine Stunde abgeleitet und das Volumen bestimmt. Anschließend wurde wie in den vorherigen Gruppen, der linke Leberlappen zur Intravitalmikroskopie ausgelagert. Zur Darstellung der Makrophagenaktivität wurden Latexpartikel (3x108 Beads/kg KG) über einen Schwanzvenenzugang injiziert und fünf Lobuli nach 12 Minuten als Standbilder aufgezeichnet. Die Auswertung der makrohämodynamischen und klinischchemischen Parametern zeigte keine signifikanten Unterschiede, so daß von vergleichbaren Versuchsbedingungen ausgegangen werden kann. Hingegen zeigte die postischämische intravitalmikroskopische Auswertung nach dreistündiger Reperfusion eine signifikante Erhöhung der Makrophagenaktivität im periportalen und perizentralen Bereich gegenüber der Schockgruppe, wobei die Kernspintomographie im Gegensatz dazu nach Applikation von ENDOREM keine signifikanten Unterschiede bezüglich Signalintensität und T2-Relaxationszeit aufzeigte. 24 Stunden postischämisch konnten weder mittels Kernspintomographie noch mittels der Intravitalmikroskopie Veränderungen der Makrophagenaktivität nachgewiesen werden. Demgegenüber zeigte sich in der Schockgruppe mit Hilfe der MRT nach 24 Stunden eine signifikant verminderte Ausscheidung von Gd-EOB-DTPA, die mit Hilfe der quantitativen Gallesekretionsmessung über den D. Choledochus ebenfalls dargestellt werden konnte. Die Untersuchung der Mikrohämodynamik zeigte postischämisch eine signifikante Zunahme der temporären sowie der dauerhaft adhärenten Leukozyten im Reperfusionsverlauf. Ebenso wurde 24 Stunden nach Reperfusionsbeginn eine signifikante Verengung der Sinusoiddurchmesser, eine Abnahme des volumetrischen Blutflusses und eine Verminderung der Leukozytengeschwindigkeit gemessen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, daß mit Hilfe der kontrastmittelverstärkten, nichtinvasiven Magnetresonanztomographie Funktionsstörungen der Hepatozyten nach hämorrhagischem Schock dargestellt werden können. Demgegenüber zeigte die Makrophagenaktivität kernspintomographisch keine Veränderungen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Obschon sublobuläre Veränderungen nicht erfaßt werden können, ermöglicht die non-invasive Magnetresonanztomographie klinisch anwendbare Verlaufsuntersuchungen. Mit der weiteren Entwicklung spezifischer Kontrastmittel und Verbesserung der technischen Ausstattung kann diese klinisch etablierte Untersuchungstechnik weiter ausgedehnt werden.
Weltweit stellen primäre und sekundäre metastatische Leberneoplasien die häufigste Todesursache onkologischer Patienten dar. Die Kontrolle eines Leberbefalls ist ein für das Überleben und die Lebensqualität dieser Patienten wichtiger Aspekt. Die chirurgische Leberresektion stellt z.Z. die einzige potentiell kurative Behandlung dar. In vielen Fällen jedoch ist eine Resektion nicht möglich. Bei diesen Patienten mit nicht resektablen Lebertumoren muß das Ziel eine maximal mögliche Kontrolle dieser Läsionen bei guter Lebensqualität sein. Hier kommen dann hauptsächlich chemotherapeutische sowie verschiedene lokoregionäre Therapiestrategien zur Anwendung. Diese Arbeit widmet sich der Untersuchung eines neu entwickelten Verfahrens im Rahmen einer prospektiven, offenen, multizentrischen Phase-II-Studie. Die hier zu untersuchende direkte selektive intratumorale Chemotherapie bietet die Möglichkeit höhere lokale Chemotherapeutikakonzentrationen bei geringerer systemischer Toxizität zu erreichen. Hierbei wird ein Cisplatin-haltiges lokal applizierbares Gel (Matrix Parmaceutical Inc., Fremont, CA) unter CT-Steuerung direkt in die Lebertumore injiziert. Adrenalin als vasokonstriktorisches Adjuvans erhöht desweiteren die langanhaltende Konzentrationssteigerung vor Ort gegenüber der systemischen Applikation. Im Rahmen dieser Studie wurden 17 Patienten mit nicht resektablen Lebermalignomen behandelt, hiervon 9 Patienten mit primärem HCC und 8 mit kolorektalen Lebermetastasen. Es handelte sich, besonders bei den Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen, um unter Therapie progredientes oder rezidivierendes Tumorleiden. Die Behandlung bestand aus mehrfachen Gelapplikationen in etwa wöchentlichem Abstand. Zur Therapiekontrolle wurden vor und zu bestimmten Zeitpunkten nach den Behandlungen kontrastverstärkte Spiral-CT-Untersuchungen zur volumetrischen Messung von Tumor und Nekrose durchgeführt. Die Behandlung mit dem injizierbaren IntraDose® Gel wurde von den Patienten insgesamt gut toleriert und ist auch ambulant möglich. Zeichen einer Cisplatin-induzierten Toxizität traten nicht auf. In zwei Fällen zeigte sich jedoch eine weitere Verschlechterung der Leberfunktion, wenn diese initial bereits eingeschränkt war. Die Ergebnisse unserer Untersuchung unterschieden sich für die beiden Patientengruppen. Die Entwicklungen von Tumor- und Nekrosevolumen und die sich hieraus ergebenden Ansprechraten für die Patienten mit HCC deutlich vielversprechender. 75% der Patienten mit HCC zeigten ein Ansprechen auf die Therapie, hiervon wiesen 25% eine komplette, 50% eine partielle Remission auf; jeweils 12,5% zeigten einen Status idem bzw. eine Progression der behandelten Tumoren. Bei den Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen ließ sich eine Ansprechrate von 28,6% (partielle Remission) erzielen, 71,4% der Patienten jedoch zeigten einen Tumorprogreß. Die ermittelten Überlebensdaten weisen auf einen möglichen Vorteil gegenüber nicht oder nur symptomatisch behandelten Patienten hin. Dieser Vorteil ist bei den Patienten mit den kolorektalen Metastasen stärker ausgeprägt als bei den Patienten mit HCC. Mit dem direkt intratumoral zu applizierenden IntraDose® Gel bietet sich eine minimal invasive, ambulant durchführbare Behandlungsoption für maligne nicht resektable Lebertumoren. Eine Wirksamkeit zur Behandlung maligner Lebertumoren bei guter Verträglichkeit konnte durch die vorgestellte Studie nachgewiesen werden. Hierbei waren die Ergebnisse bei den behandelten hepatozellulären Karzinomen besser als bei den kolorektalen Lebermetastasen. Die Ergebnisse, sollten in weiteren Studien mit größeren Patientenkollektiven überprüft werden, erst dann können mögliche Indikationen für die vorgestellte Therapie gefunden werden. Entsprechende Studien sind in Planung.
Verfahren zur elektrochemischen Messung von Stickstoffmonoxid und S-Nitrosothiolen in Flüssigkeiten
(2001)
Stickstoffmonoxid (NO) ist in den letzten Jahren als Kreislaufregulator und biologischer Botenstoff in den Mittelpunkt des Interesses gerückt. Inzwischen gilt als sicher, dass NO an vielen Schlüsselstellen, nicht nur in der Kreislaufregulation, aber dort besonders, eine prominente Rolle spielt. Das Endothel als disseminiertes Organ betrachtet ist als Produktionsort des zu Beginn der Forschungen phänomenologisch ,,endothelium derived relaxing factor" genannten NO scheinbar von größerer Bedeutung, als zunächst angenommen. Anstelle einer einfachen Gefäßauskleidung ist das Endothel Regulator vieler wichtiger Prozesse. Diskutierte Wirkungen reichen vom septischen Kreislaufversagen bei überschießender NO-Produktion, bis zur Atherosklerose bei gestörter Endothelfunktion mit verminderter NO-Produktion. Es gibt hier ,,gute" und ,,böse" Wirkungen, so das hier von einer Janusköpfigkeit, also Doppelgesichtigkeit, gesprochen wird. NO wird hier jeweils eine Schlüsselrolle als Botenstoff und Effektor zugewiesen. Bisher gibt es aber keine praktikablen Verfahren, um die effektive NO-Produktion zeitnah und in vivo zu quantifizieren. In der vorliegenden Arbeit ist im Anschluß an vorbestehenden Überlegungen und Verfahren eine Methode entwickelt worden, mit deren Hilfe Rückschlüsse auf die jeweilige Produktion und den Plasmaspiegel von NO gezogen werden können. Stickstoffmonoxid hat eine Halbwertszeit von wenigen Sekunden im Plasma. Ein wichtiges Stoffwechselprodukt aus dem Abbau des freien NO sind S-Nitrosothiole. Freies NO geht eine Verbindung mit Thiolgruppen von Plasmaproteinen ein. Diese gebundene Form von NO ist relativ stabil und gilt als Plasmaspeicher von NO. Es kann aus dieser Verbindung wieder herausgelöst werden und liegt dann wieder als freies NO vor. In der vorliegenden Arbeit werden die Grundlagen geschaffen für ein Verfahren, mit dem der Plasmaspiegel von S-Nitrosothiolen bestimmt, und Rückschlüsse auf die NO Produktion gezogen werden können. Die Methode basiert auf dem Umstand, dass man mittels Metallionen, wie beispielsweise Kupferionen, S-Nitrosothiole zur Dekomposition bringen kann. Das freigesetzte NO wurde dann mittels einer amperometrischen NO-selektiven Sonde gemessen. Die zu erwartenden Konzentrationen sind sehr gering und einer verlässlichen Messung nur bedingt zugänglich, da die Abspaltung von NO aus hochmolekularen S-Nitrosothiolen, wie dem S-Nitrosoalbumim, nur sehr langsam abläuft. Günstiger ist die Zerfallskinetik von niedermolekularen S-Nitrosoverbindungen. Daher wird der Zwischenschritt der Transnitrosylierung, der Übertragung der Nitrosylgruppe von Albumin auf einen niedermolekularen Baustein mit einer Nitrosogruppe, eingeschaltet. Die Konzentrationen des zu messenden NO bleiben aber sehr gering, so dass die Minimierung der Störeinflüsse der Methodik einen großen Teil der Arbeit einnimmt. Es konnte in dieser Arbeit nachgewiesen werden, dass S-Nitrosoalbumin mittels des beschriebenen Verfahrens quantitativ bestimmbar ist. Eine Übertragung des Verfahrens auf Messungen im Blutplasma wird der Gegenstand weiterer Forschungen sein.
Die Dissertation wurde im Rahmen des von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten interdisziplinären Sonderforschungsbereiches 268 "Kultur- und Sprachentwicklung im Natrurraum Westafrikanische Savanne" angefertigt. Dabei war die Kartierung und Analyse von Landbedeckungs- und Landnutzungsveränderungen in einem Ausschnitt des nigerianischen Tschadbeckens Zielsetzung vorliegender Arbeit. Trotz eines recht großen allgemeinen Interesses am Tschadsee, dem größten See Westafrikas, fällt es schwer, topographische und thematische Information über diese Region zu erlangen. Viele Zusammenhänge bezüglich seiner Vergangenheit und seiner zukünftigen Entwicklung sind bis heute nicht geklärt. Soweit Daten zur Landbedeckung und Landnutzung bereits verfügbar waren, wurden sie aufbereitet und im Rahmen des regionalen geographischen Informationssystems FirGIS strukturiert gegliedert aufgenommen. Als hauptsächliche Datenquelle wurde jedoch auf Fernerkundungsdaten der Region zurückgegriffen. Sie liefern meist die einzige großflächig vorhandene, aktuelle und vor allem multitemporale Information über das Untersuchungsgebiet. Die Auswertung der Fernerkundungsdaten erfolgte mit Methoden der digitalen Bildverarbeitung. Aktuelle und historische Luftbilder wurden visuell interpretiert und anschließend vektoriell digitalisiert. Satellitenszenen wurden vorwiegend digital direkt im Rasterdatenmodell bearbeitet. Nach der Datenaufbereitung mit verschiedenen Techniken der Bildverarbeitung erfolgte die Auswertung mittels digitaler Klassifizierung. Weitere wichtige Bearbeitungsschritte bei der Ergebnisfindung waren unterschiedliche multitemporale Darstellungsweisen, die Berechnung von Vegetationsindizes sowie Verschneidungstechniken zur Aufdeckung von Veränderungen. Die Auswertung aller Daten erfolgte nach einem einheitlichen mehrstufigen Klassifizierungssystem, das für die Verhältnisse im Tschadbecken entwickelt wurde. Die aus den Fernerkundungsdaten abgeleiteten Ergebnisse gliedern sich nach vier verschiedenen Dimensionen der Zeit. Die Ausgangsbasis bildet eine digitale aktuelle Kartierung der Landbedeckung und Landnutzung eines mehr als 3500 km² großen Ausschnittes des nigerianischen Tschadbeckens im Maßstab 1 : 25 000. Aufbauend auf der aktuellen Landnutzungskartierung wurde für einen etwa 1100 km² großen zentralen Teilausschnitt aus dem Gesamtuntersuchungsgebiet das dynamische Verhalten der Landbedeckungs- und Landnutzungseinheiten im Jahresverlauf untersucht. Dazu konnten fünf SPOT-XS-Satellitenszenen der Vegetationsperiode 1995/96 herangezogen werden. Als Zusammenfassung aus den phänologischen Analysen aller im Untersuchungsgebiet auftretenden Objekte und ihrem entsprechenden unterschiedlichen Spektralverhalten zu verschiedenen Zeitpunkten wurde eine detaillierte Landbedeckungs- und Landnutzungskartierung der Saison 1995/96 angefertigt. Sie ging aus einer komplexen hierarchischen Satellitenbildklassifizierung mit differenzierten Zuweisungsregeln hervor. Mit den Erfahrungen aus der Untersuchung zur saisonalen Dynamik wurden in einem weiteren Schritt alle für das Teiluntersuchungsgebiet zur Verfügung stehenden Satellitenszenen ausgewertet, um Erkenntnisse über interannuelle Unterschiede der zu verschiedenen Zeitpunkten aufgenommenen Satellitenszenen zu gewinnen und deren Ursachen aufzudecken. Als ideale Grundlage wurden multitemporale Vegetationsindizes verglichen, Veränderungskarten abgeleitet und Niederschlagsdaten zur Interpretation hinzugezogen. Eine 24jährige Zeitreihe der klassifizierten Vegetationsindizes ermöglicht eine zusammenfassende Interpretation. Die Auswertung historischer Luftbilder von 1957 und der Vergleich mit den Luftbildern von 1990 ermöglichte schließlich die Beurteilung langfristiger Entwicklungen im engeren Untersuchungsgebiet. Die Ergebnisse sind in Form einer historischen Karte, als Veränderungskarten und quantitativ festgehalten. Ein wichtiges Ergebnis der vorliegenden Arbeit besteht in der Strukturierung aller verwendeten Grundlagendaten zum Thema Landbedeckung und Landnutzung im Tschadbecken einschließlich seiner Nachbargebiete innerhalb des regionalen geographischen Informationssystemes FirGIS. In ihm sind neben den Ausgangsdaten alle Ergebnisse und die zum Thema gehörigen Zusatzinformationen enthalten. Es ermöglicht damit eine zukünftige Fortschreibung durch thematische, räumliche oder zeitliche Ausdehnung. Das Geoinformationssystem FirGIS bietet außerdem die Möglichkeit, bereits vorhandene wie auch zukünftige Information anderen Interessenten vor allem auch vor Ort zur Verfügung zu stellen.
Dihydrocodein wird im wesentlichen zu Dihydrocodein-6-O-43-ß-glucuronid (DHC6G), Dihydromorphin (DHM), Dihydromorpbin-3-O-ß-D-glucuronid (DHM3G), Dihydromorphin-6-O-ß-D-glucuronid (DHM6G) und Nordihydrocodein (NDHC) biotransformiert. In Analogie zu Codein wird vermutet, dass die Metaboliten DHM und DHM6G pharmkologisch deutlich aktiver als die Muttersubstanz sind und somit zur Wirkung von DHC wesentlich beitragen können, auch wenn sie nur in geringen Mengen gebildet werden. Da die O-Demethylierung von Dihydrocodein zu Dihydromorphin durch das polymorphe Cytochrom P450-Enzym CYP2D6 katalysiert wird, sind in EM (schnelle Metabolisierer) und PM (langsame Metabolisierer, weisen kein funktionelles CYP2D6-Enzym auf) unterschiedliche Metabolitenprofile zu beobachten. In etwa 5-10% der Kaukasier, die PM für CYP2D6 sind, könnte sich somit ein Therapiemisserfolg nach Gabe von therapeutisch empfohlenen Standarddosen an DHC einstellen. Es war daher Ziel der vorliegenden Arbeit, die Bedeutung der Biotransformation für die Wirkung von Dihydrocodein beim Menschen zu untersuchen. Im Rahmen dieser Untersuchung wurden Affinitätsprofile an Hirnmembranpräparationen und Affinitäts- und Aktivitätsprofile an humanen Neuroblastomzellen für DHC und seine Metaboliten erstellt. Des weiteren wurden pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter (und deren Zusammenhang) von Dihydrocodein und seinen Metaboliten beim gesunden Menschen unter Berücksichtigung des CYP2D6-Phänotyps mit Hilfe einer Pilot-Probandenstudie bestimmt. Zuletzt wurden die Ergebnisse der Affinitäts- und Aktivitätsversuche mit den Ergebnissen der Probandenstudie unter Berücksichtigung der verfügbaren Literaturdaten in Zusammenhang gebracht. Di in vitro-Untersuchungen zeigten, dass alls Prüfsubstanzen mit Ausnahme des unwirksamen DHM3G vorwiegend u-selektive Agonisten waren und dass das prinzipielle Verhältnis der Affinitäten bzw. Aktivitäten der einzelnen aktiven Prüfsubstanzen zueinander in allen Untersuchungen annähernd gleich war. Auf Grundlage dieser Daten konnte folgender Grundsatz formuliert werden; Die Affinitäten/Aktivitäten von DHM und DHM6G waren etwa um den Faktor 100 größer als die von DHC, während die anderen Metaboliten (mit Ausnahme des unwirksamen DHM3G) vergleichbare Affinitäten/Aktivitäten besaßen. Die im Rahmen der Probandenstudie ermittelten pharmakokinetischen Werte bestätigten verfügbare Literaturdaten, insbesondere dass CYP2D6 wesentlich für die Bildung von DHM war. So konnten weder DHM, DHM3G noch DHM6G in Plasma und Urin von PM detektiert werden. Die pharmakodynamischep Untersuchungen mittels Pupillometrie zeigten einen signifikanten Unterschied im ursprünglichen Pupillendurchmesser an den Zeitpunkten 1 bis 6 Stunden zwischen Placebo einerseits und EM bzw. PM andererseits. Damit konnte zunächst eine eigene in vivo-Wirkung von DHC beim Menschen nachgewiesen werden. Jedoch ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen EM und PM. Im zweiten pharmakodynamischen Modell (Schmerzmodell) konnten bezüglich der Parameter R-III-Reflexschwelle und VAS-EC30 keine Unterschiede sowohl zwischen EM und PM als auch zwischen Placebo und EM bzw. PM festgestellt werden, so dass 60 mg DHC keine analgetische Wirkung hatte oder das Modell für die Ermittlung der analgetischen Potenz von 60 mg DHC ungeeignet war. Einschränkend muss jedoch hier erwähnt werden, dass die Studie aufgrund der kleinen Fallzahl nur Pilotcharakter aufwies. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit in Zusammenhang mit den verfügbaren Literaturdaten lassen die Schlussfolgerung zu, dass die pharmakologisch wesentlich aktiveren Metaboliten DHM und DHM6G nicht oder nur geringfügig zur Wirkung von DHC nach oraler Einzelgabe von 60 mg DHC beitragen. Gründe hierfür könnten die geringe Bildung von DHM und seinen Metaboliten (ca. 9%) und/oder durch Verteilung und Ausscheidung bedingte niedrige Konzentrationen am Rezeptor in vivo sein. Somit scheint die Biotransformation keine Bedeutung für die Wirkung von DHC zu haben. Entsprechend sind keine Unterschiede in der Therapie von EM und PM mit niedrigen therapierelevanten DHC-Dosen zu erwarten.
Mikroentladungen bei hohem Druck und mit Gasfluss stellen eine vielseitig nutzbare Quelle für Ionen und kalte metastabile Atome dar. In dieser Arbeit werden grundlegende Untersuchungen an dieser neuen Hochdruckentladung zur Erzeugung von metastabilen Atomen und einfachgeladenen Ionen vorgestellt. Der innovative Ansatz ist die Nutzung mikrostrukturierter Elektroden (MSE) zur Erzeugung von nichtthermischen Entladungen mit Gleichspannung. Die spezielle porenförmige Geometrie erlaubt die Erzeugung von Entladungen bei einem Druck > 1000 hPa. Die Mikroentladung produziert metastabile Atome und Ionen in einem lokalisierten Volumen durch Stöße mit energiereichen Elektronen, wobei das Neutralgas in der Entladung im Vergleich zu den Elektronen kalt ist. Außerdem kann die Entladung mit erzwungenem Gasfluss durch die Pore betrieben werden, so dass die Plasmabestandteile (neutrale/angeregte Atome, Radikale, Ionen, etc.) extrahiert werden. Mit dieser neuen Methode kann bei der adiabatischen Expansion des Gases ins Vakuum ein gerichteter Gasstrahl, mit geringer interner Temperatur, im Bereich von einigen K erzeugt werden. Die Verweildauer des Gases in der Mikropore ist < 0,1 µs, so dass auch Zustände mit kurzer Lebensdauer extrahiert werden können. Die MSE lässt sich aufgrund der kleinen Abstände im µm Bereich als Mehrschichtsystem, aus zwei metallischen Elektroden, die durch einen Isolator getrennt sind, realisieren. Dieses Grundmaterial wird mit einzelnen oder einer Vielzahl von Poren mit typischerweise 100 µm Durchmesser versehen. Mit Hilfe dieser Mikrostrukturen lassen sich stabile, nicht filamentre, homogene Entladungen mit Gleichspannung in allen Gasen als auch Gasgemischen in einem weiten Druckbereich von 600 hPa bis 4000 hPa erzeugen. Die Druckverhältnisse in der Pore lassen sich durch den Gasfluss zwischen einigen ml/min bis l/min variieren. Die Verweildauer des Gases in der Pore kann durch den Gasfluss gesteuert werden. Zur Diagnose werden die Bestandteile des Plasmas mit dem Gasstrom extrahiert und expandieren adiabatisch ins Vakuum. Der Einfluss von Vordruck, Gasfluss, Entladestrom und Gaszusammensetzung auf die Eigenschaften des Plasma-Jets konnte auf diese Weise bestimmt werden. Durch die Kühlung der Mikroentladung konnte die interne Temperatur des Targets nochmals gesenkt und die Geschwindigkeit gezielt reduziert werden. Die Messung des Geschwindigkeitsprofils, die Zusammensetzung, etc. geben einen indirekten Einblick in die komplexen Prozesse der Mikroentladung, die mit konventionellen Analysemethoden nur schwer zugnglich sind. Die gemessenen Eigenschaften der MSE- unterstützten Hochdruckentladung sind vergleichbar mit klassischen Glimmentladungen, jedoch ist die Anregungs- und Ionisationswahrscheinlichkeit aufgrund der Geometrie größer. Unter definierten Rahmenbedingungen erlaubt diese neue Technik die Erzeugung eines gerichteten Plasma-Jets bestehend aus kalten metastabilen Atomen, Ionen, etc. Basierend auf diesem Prinzip wurde eine Quelle für metastabile Heliumatome aufgebaut und mit verschiedenen Methoden analysiert. Der 23S1- Zustand wird aufgrund seiner atomaren Struktur effektiv durch die energiereichen Elektronen in der Entladung angeregt. Die Gasströmung bestimmt den Druck und die Verweildauer im aktiven Volumen. Die Untersuchungen haben gezeigt, dass mit diesem Aufbau kalte, metastabile Atomstrahlen mit einer Intensität von 6 mal 10 hoch 13 (s mal sr) hoch minus 1 und Geschwindigkeiten von 900-1800 m/s erzeugt werden können. Bei den gemessenen Dichten in der Pore von 6 mal 10 hoch 12 (cm) hoch minus 3 ist die Ausbeute durch das Quenching der metastabilen Atome beschränkt. Die Eigenschaften dieses exotischen Atomstrahls sind hinsichtlich der absoluten Geschwindigkeit und der Geschwindigkeitsverteilung identisch mit einem konventionellen Überschall-Gasstrahl. Die Qualität des Strahls, aufgrund seiner geringen internen Temperatur von einigen K, erlaubt die Trennung und Fokussierung des gewünschten Zustandes. In Kombination mit der Separationseinheit wurde die Mikroplasmaquelle zur Erzeugung eines metastabilen 2 3 S 1-Heliumtargets mit polarisiertem Elektronenspin verwendet. Bei der Separation wird durch den außermittigen Einschuss in den permanentmagnetischen Hexapol eine hervorragende räumliche Trennung der verschiedenen Zustände erreicht und die Ausdehnung des Targets im Fokus auf 1 mm hoch 2 reduziert. Die erreichte Targetdichte für den spinpolarisierten 2 3 S 1-Zustand liegt im Fokus bei 10 hoch 6 cm hoch -2. Die Charakterisierung des Strahlverlaufs als auch die Time-of-Flight-Messungen zeigen, dass es sich bei der MSE unterstützten Hochdruckentladung um eine nichtthermische Entladung mit vergleichbaren Eigenschaften wie Niederdruckglimmentladung handelt, d.h. neutrale/angeregte Atome und Elektronen sind nicht im Temperaturgleichgewicht. Die Gastemperatur wird somit in der Mikroentladung nicht erhöht. Die Messungen mit Düsentemperatur von 80 K haben dies ausnahmslos bestätigt. Mit dieser Quelle lassen sich auch feine Ionenstrahlen bei hohem Druck erzeugen. Bei erzwungener Gasströmung durch die Entladung werden die Ionen aus dem Bereich der Entladung extrahiert und können zur Diagnose der Hochdruckentladung ins Vakuum überführt werden. Die Ionenausbeute wurde für verschiedene Gase und Gasgemische in Abhängigkeit von Gasfluss, Entladestrom, Extraktionsspannung untersucht. Die Elektronenenergie reicht ausschließlich zur Produktion von einfachgeladenen Ionen bzw. Molekülen aus. Der Anteil an Metallionen zeigt deutlich, dass die Geometrie die Erzeugung von Sekundärelektronen an der Kathode unterstützt. Die Wechselwirkung der Ionen mit dem Überschall-Gasstrahl im Bereich zwischen Düse und Skimmer führt zu einer starken Energieverbreiterung. Dies kann jedoch durch eine modifizierte Extraktionsgeometrie reduziert werden, hierbei ist insbesondere auf die Raumladung im Bereich zwischen Düse und Skimmer zu achten. Die vorgestellten Messungen haben exemplarisch für Helium gezeigt, dass gerichtete, kalte, metastabile Atomstrahlen mit ausreichender Intensität für atomphysikalische Experimente erzeugt werden können. Auf Basis der grundlegenden Erkenntnisse lässt sich das spinpolarisierte Target im nächsten Schritt hinsichtlich der erreichten Ausbeute optimieren. Dazu ist es notwendig, die Bedingungen in der Expansionskammer zu verbessern, so dass die Plasmaquelle mit höherem Vordruck betrieben werden kann. In diesem Zusammenhang sollte auch der Abstand Düse Skimmer verringert und die Separationseinheit auf diese modifizierten Rahmenbedingungen angepasst werden. Durch diese Modifikation kann die Targetdichte für spinpolarisiertes, metastabiles Helium nochmals gesteigert werden. Mit der erreichten Targetdichte sind die grundlegenden Voraussetzungen für atomphysikalische Messungen an einem spinpolarisierten Target geschaffen. Durch Anpassung der Separationseinheit ist es prinzipiell auch möglich, andere exotische metastabile Targets mit polarisiertem Elektronenspin zu erzeugen.
Okamoto (Crypto 1992) hat die RSA-Repräsentation als Basis eines gegen aktive Angreifer sicheren Identifikationsschemas eingeführt. Eine RSA- Repräsentation von X E Z * N ist ein Paar (x; r) E Z e x Z * N mit X = g x r e (mod N) für vorgegebenes g E ZN , RSA-Modul N und primen RSA- Exponenten e. Das zugehörige Repräsentationsproblem, also das Auffinden eines Wertes X samt zweier verschiedener Darstellungen, ist äquivalent zum RSA-Problem, der Berechnung einer e-ten Wurzel von g modulo N . Von Brassard, Chaum und Crépeau (Journal Computing System Science, 1988) sowie Damgard (Journal of Cryptology, 1995) stammt eine analoge Konstruktion der Form X = g x r 2 t (mod N) mit x E Z 2 t für den Spezialfall der Blum-Zahlen als Modul N und gegebenes t größer gleich 1, wo die Möglichkeit, zwei verschiedene Repräsentationen zu berechnen, gleichbedeutend zur Zerlegung des Moduls in die Primfaktoren ist. Im ersten Abschnitt der vorliegenden Arbeit verallgemeinern wir dieses Konzept systematisch auf beliebige (RSA-)Module durch die Einführung eines Anpassungsparameters r:= r (N ), so dass X = g x r 2 r t (mod N) mit x E Z 2 t. Basierend auf dieser als Faktorisierungsrepräsentation bezeichneten Darstellung leiten wir Identifikations-, Signatur- und Blinde-Unterschriften-Verfahren her. Im zweiten Teil verwenden wir sowohl RSA- als auch Faktorisierungsrepräsentation als Grundlage sogenannter non-malleable Commitment-Schemata zur Hinterlegung (Verbriefung) einer geheimen Nachricht. Bei dem von Dolev, Dwork und Naor (SIAM Journal on Computing, 2000) eingeführten Begriff der Non-Malleability soll ein Angreifer außer Stande sein, die Hinterlegung einer Nachricht m so abzuändern, dass er diese später dann mit einem in Relation zu m stehenden Wert, man denke zum Beispiel an m 1, aufdecken kann. Von Dolev, Dwork und Naor stammt ein allgemeiner Ansatz zur Konstruktion von non-malleable Commitment-Schemata aufbauend auf einem sogenannten Knowledge-Extraktor. Für die RSA-Darstellung verfügt das von Okamoto entworfene Protokoll als Proof-Of-Knowledge über einen solchen Extraktor, bei dem im Fall der Faktorisierungsrepräsentation von uns entwickelten Verfahren fehlt allerdings der Extraktor. Aus diesem Grund stellen wir mit Hilfe des Chinesischen Restsatzes ein neues, auf Commitments zugeschnittenes Protokoll mit Knowledge-Extraktor vor, das in Verbindung mit der Faktorisierungsrepräsentation ein effizientes Hinterlegungsschema ergibt. Zum Abschluß wird bei einem Commitment- Verfahren mit abgeschwächter Non-Malleability-Eigenschaft von Di Crescenzo, Katz, Ostrovsky und Smith (Eurocrypt 2001) die RSA- durch die Faktorisierungsrepräsentation ersetzt und das Schema vereinfacht.
Seit langem gibt es ein großes Interesse daran, den zeitlichen Ablauf von chemischen Reaktionen zu untersuchen. Ein wichtiges Instrument hierfür ist die Kurzzeitspektroskopie, die in jüngerer Vergangenheit parallel zum rasanten technischen Fortschritt mit immer kürzeren Laserpulsen bis hinein in den Femtosekunden-Bereich einen neuen Boom erlebt hat. Durch die extrem hohe Zeitauflösung ist es heutzutage möglich geworden, die Reaktionsdynamik eines Moleküls quasi in Echtzeit zu verfolgen, weil man durch die Femtosekunden-Pulse die Bewegung der Atomkerne wie mit einer schnellen Kamera beobachten kann. Mit wachsender Anzahl der Experimente gibt es gleichzeitig einen steigenden Bedarf, die Vielzahl der gemessenen und in vielen Aspekten noch unverstandenen Signale auf mikroskopischer Ebene theoretisch zu beschreiben und zu erklären. Besonders interessant dabei ist, dass dies u.a. für komplexe Systeme möglich wird, weil auf den extrem kurzen Zeitskalen auch in sehr großen Molekülen nur einige wenige Freiheitsgrade eine Rolle spielen. Thema dieser Arbeit war die überwiegend klassische Modellierung von nicht-adiabatischer Kurzzeitdynamik in molekularen Quantensystemen, deren Beschreibung über die Born-Oppenheimer-Näherung hinausgeht. Dabei wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit neue Methoden und Rechenverfahren entwickelt, die einerseits eine verbesserte. physikalisch intuitive Anschauung vermitteln und andererseits aufgrund geeigneter Näherungen deutlich Rechenzeit einsparen und dadurch den Zugang zu Modellen größerer Moleküle ermöglichen können. Zunächst wurde die Simulation von zeitaufgelösten Pump-Probe-Spektren mit Hilfe der Franck-Condon-Approximation durchgeführt, bei der die nukleare. Dynamik während des Laserpulses vernachlässigt wird. Diese bekannte Näherung konnte im Rahmen der Arbeit erstmals auf nichtadiabatisch gekoppelte Potentialflächen angewandt werden. Anschließend wurde für das interessierende Quantensystem mit Hilfe des Mapping-Formalismus ein klassisches Analogon eingeführt und dessen Dynamik eingehend studiert. Dies ist deshalb bemerkenswert, weil dadurch erstmals eine Anwendung von klassischen Methoden aus dem Bereich der nichtlinearen Dvnamik auf nichtadiabatische Quantensvsteme möglich wurde. Schließlich konnten klassische periodische Bahnen des Systems identifiziert werden. Dabei handelte es sich im hier betrachteten Fall nichtadiabatisch gekoppelter Potentiale um eine völlig neue Art von vibronischen periodischen Orbits, die sowohl aus einem nuklearen als auch einem elektronischen Freiheitsgrad bestehen. Dadurch konnte in einem nächsten Schritt mit Hilfe einiger weniger Orbits die Kurzzeitdynamik des Systems modelliert werden. Den Schlusspunkt dieser Untersuchungen bildete die klassische Simulation von zeitaufgelösten Pump-Probe-Spektren. Nachdem diese neue Methode mit periodischen Orbits an einem einfachen, stark idealisierten Modell erfolgreich getestet werden konnte, stellte sich jedoch schnell heraus, dass es in mehrdimensionalen Modellen mit einer Torsionsmode zur Beschreibung von Photoisomerisierungs-Prozessen nicht mehr so leicht möglich ist, solche einfachen periodischen Bahnen zu finden, weil die Zeitskalen von nuklearer und elektronischer Bewegung in diesen Systemen sehr unterschiedlich sind. Es ist deshalb in diesem Fall sinnvoll, das Konzept periodischer Orbits dahingehend zu erweitern, die klassische Dynamik in unterschiedliche allgemeine Bewegungstypen einzuteilen, die dann zur Interpretation von quantenmechanischen Ergebnissen herangezogen werden können. Dies stellt eine neue Möglichkeit dar, die komplizierte Wellenpaketdynamik auf physikalisch intuitive Weise zu veranschaulichen. Zusammenfassend kann man sagen, dass diese Arbeit Beiträge für das Verständnis nichtadiabatischer Quantendynamik liefert: Zum einen werden Fragestellungen von prinzipiellem Interesse diskutiert, wie z.B. der klassische Limes von Quantensystemen insbesondere bei chaotischem Verhalten, zum anderen werden durch die Anwendung von Analyseverfahren der klassischen nichtlinearen Dynamik auf vibronisch gekoppelte Molekülmodelle neue Gebiete erschlossen, die ein verbessertes theoretisches Verständnis experimenteller Ergebnisse im Bereich der Kurzzeitspektroskopie ermöglichen.
Flußlandschaften galten lange Zeit als nur bedingt besiedelbar aufgrund unkalkulierbarer Hochwasser- und Gesundheitsgefahren. Überdies stellten sie Hemmnisse für Verkehr und Kommunikation dar. Es waren vornehmlich ingenieurtechnische Errungenschaften, die den Nutzwert der Flußlandschaften erschlossen (Hey 1997). Durch Hochwasserschutzkonzepte, Wasserkraftwerke und Flußregulierungen wurden u.a. eine geregelte Trinkwasserversor- gung gewährleistet, die Schiffbarkeit verbessert sowie die landwirtschaftliche und gewerbliche Nutzung der fruchtbaren und flachen Auenbereiche ermöglicht. Das fluviale System und dessen nutzbare Ressourcen stehen weiterhin unter einem steigenden ökonomischen Druck. Zusätzlich wird der erwartete Klimawandel der nächsten Jahrzehnte die Stoffflüsse der fluvialen Systeme einerseits direkt und andererseits, mittels veränderter Landnutzungsmuster, indirekt verändern. Die Beispiele aus der jüngeren Erdgeschichte belegen, wie empfindlich fluviale Systeme auf Änderungen der externen Steuergrößen reagieren (s. Kap. 2.2., 2.3.). Die ingenieurtechnischen Planungen berücksichtigen i.d.R. zeitliche Größenskalen von ±100 Jahren, jedoch werden die erwarteten Änderungen der Klimaelemente das Ausmaß der Klimafluktuationen der letzten beiden Jahrhunderte übertreffen (z.B. Houghton et al. 2001). Zudem sind die Reaktionen des fluvialen Systems auf Änderungen externer Steuergrößen als physiographisch spezifisch, nicht- deterministisch und nicht-linear einzustufen, was sich in der räumlich und zeitlich veränderten Reaktion fluvialer Stofftransporthaushalte widerspiegelt (Kap. 2.2.). Zum einen erschwert das die technische Planbarkeit der nutzbaren Ressourcen des fluvialen Systems, zum anderen wächst mit der intensiveren Nutzung das wirtschaftliche Gefähr- dungspotential durch natürliche oder quasi-natürliche fluvialmorphologische Prozesse. Der wohlüberlegte Umgang mit den Ressourcen des fluvialen Systems hängt somit zu einem gewissen Grad von der kurz- bis mittelfristigen Vorhersagbarkeit der Sensibilität ab, die dessen funktionale und räumliche Komponenten gegenüber externen Impulsen aufweisen. Beispiele für variable Reaktionen lassen sich aus der Untersuchung des fluvialen Wandels in der Vergangenheit gewinnen. So zeigen die Ergebnisse der fluvialmorphologischen Forschung in der Hessischen Senke eine räumlich und zeitlich differenzierte Veränderlichkeit der fluvialen Reaktion gegenüber Klimaänderungen. In der Fluvialmorphologie haben sich in jüngerer Zeit Forschungsansätze etabliert, die komplexe und räumlich disparate Rückkopplungsmechanismen zwischen Prozeß und Form in den Mittelpunkt der fluvialen Entwicklung rücken (z.B. Schumm 1977, Philipps 1992b, Lane