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Die therapeutische Replantation von Zähnen zählt zu den endochirurgischen Eingriffen, wenn alternative Therapiemethoden nicht zum Erhalt des Zahnes oder der Zahnwurzel geführt haben oder aufgrund der bestehenden Risiken (z.B. Gefährdung des Nervus mandibularis bei einer Wurzelspitzenresektion) vom Patienten abgelehnt werden. Im Gegensatz zu Zahnreplantationen, die in Zusammenhang mit einem Trauma stehen, können therapeutische Zahnreplantationen geplant durchgeführt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, einen Vergleich zwischen zwei unterschiedlichen Replantationsmethoden anhand von histologischen Serienschnitten und klinisch erhobenen Röntgenbilder in einer tierexperimentellen Studie an zwei Mantelpavianen durchzuführen. Die beiden Replantationsarten unterscheiden sich in der extraoralen Phase des Zahnes. In der konventionellen Methodik wird der Zahn in der Extraktionszange bzw. mit den Fingern gehalten und die Wurzelhaut mit Ringerlösung benetzt. In einer von LAUER [81] entwickelten Methodik wird der zu replantierende Zahn atraumatisch in einer speziellen Haltevorrichtung fixiert und dabei die Wurzeln in eine gekühlte, semisolide Nährlösung [72,81] eingebettet. Es besteht dadurch ein besserer Schutz des Desmodonts vor mechanischen, chemischen und thermischen Noxen während der extraoralen Therapiephase des Zahnes. Als Versuchsdesign wurde das Split-mouth-design gewählt. Jeder Zahn ist dabei eine Einheit für sich. Dadurch sind die Ergebnisse nicht nur vergleichbar, sondern auch präzise, da sie unter anderem vom Gesundheitszustand des Versuchstieres unabhängig sind. 82 Tage nach dem operativen Eingriff wurden die Versuchstiere geopfert. Vor den Replantationen und vor der Opferung wurden jeweils Röntgenbilder angefertigt. Die Auswertung der Röntgenbilder war aufgrund von Fehlinterpretationen, die anhand von Vergleichen zu histologischen Präparaten diagnostiziert wurden, nicht zielführend. Die histologische Aufarbeitung des Zahnhalteapparates erfolgte in axialen Serienschnitten zum Wurzelquerschnitt. In Anlehnung an ANDREASEN [9] wurde der Zustand des Desmodonts in fünf Klassen differenziert. Der Klassifizierungsdurchschnitt wies bei der die modifizierten Replantationsmethode nach LAUER mit einem Wert von 2,42 gegenüber der konventionellen Replantationsmethode mit einem Wert von 3,31 einen signifikant verbesserten Wert auf. Die nach der Lauer-Methode replantierten Zähne heilten besser ein, erreichten jedoch nicht die Vergleichswerte von nicht reimplantierten Zähnen (1,52). Auch die statistischen Testverfahren im Rahmen einer einfaktoriellen Varianzanalyse (ANOVA) zeigen signifikante Unterschiede bei der histologischen Bewertung des Desmodonts. Sowohl die Grundgesamtheit der Klassifizierungsmittelwerte pro Wurzel als auch die Grundgesamtheit der schlechtesten Desmodontbewertung pro Wurzel fallen bei keinem der angewandten Tests durch. Die Verteilung der Klassifizierungsmittelwerte pro Wurzel weist eindeutig auf einen Trend hin. Die innovative Replantationsmethode nach Lauer weist einen besser bewerteten Zustand des Desmodonts auf als bei der konventionellen Replantationsmethode. Die Ernährung, die Kühlung und der Kontaminationsschutz des Desmodonts während der extraoralen Therapiephase scheinen eine erhöhte Überlebensrate der Fibroblastenzelle zu verursachen. Dies führt zu der statistisch signifikant verbesserten Einheilung eines nach Lauer replantierten Zahnes.
Die Gruppe der T-Lymphozyten beinhaltet je nach Ausprägung des T-Zell-Rezeptors zwei Zell-Populationen, die der Alpha-beta- beziehungsweise der Gamma-delta-T-Zellen. Diese Arbeit beschäftigt sich mit den Gamma-delta-T-Zellen, da sie eine außerordentlich interessante und wenig erforschte Zellgruppe darstellen. Die Beobachtung einer bevorzugten Anreicherung von Gamma-delta-T-Zellen auf mukosalen Oberflächen, die mit einer Vielzahl von Antigenen konfrontiert sind, hat zur Hypothese geführt, dass Gamma-delta-T-Zellen eine "erste Garde der Immunabwehr" bilden. Des weiteren geben zahlreiche Studienergebnisse Hinweise darauf, dass Gamma-delta-T-Zellen an der Pathogenese vieler Krankheiten, wie z. B. den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, beteiligt sind. Als Mitglied des Immunsystems scheinen Gamma-delta-T-Zellen nicht nur Funktionen sowohl der angeborenen als auch der erworbenen Immunabwehr wahrzunehmen, sondern auch eine Vermittlerrolle zwischen beidem zu spielen. Mit der Intention, ein grosses Tiermodel zu etablieren, um anhand dessen die Beeinflussbarkeit der Gamma-delta-T-Zellen durch die Alterung und durch mikrobielle Faktoren besser analysieren zu können, wurde in vorhergehenden Studien die postnatale Entwicklung des Gamma-delta-T-Zell-Rezeptor(TCR)-Repertoires des Schweins charakterisiert und der von Menschen als sehr ähnlich befunden. Somit war die Verwendung des Schweins als Tiermodell zur weiteren Erforschung der Gamma-delta-T-Zellen gerechtfertigt. In dieser Arbeit richteten wir unser Augenmerk zum einen auf die pränatale Entwicklung des TCR-delta-Repertoires des Schweins, zum anderen darauf, welchen Einfluß Mikroorganismen auf das postnatale TCR-delta-Repertoire des Schweins nehmen. Auf diese Weise sollte die Frage beantwortet werden, ob Fremd- oder Eigenantigene die Selektion und konsekutive Expansion bestimmter Gamma-delta-T-Zellklone in der Postnatalperiode bedingen. Hinsichtlich dieser Fragestellungen führten wir Experimente mit unterschiedlichen Gewebeproben des Schweins durch. Für die Untersuchung der pränatalen Entwicklung des TCR-delta-Repertoires verwendeten wir Gewebeproben von Schweinefeten unterschiedlichen Alters (38.Tag bis 114. Tag der Tragzeit), die aus den verschiedenen Organen stammten: Dünn- und Dickdarm, Leber, Milz und Thymus. Zusätzlich wurden Zellen des Knochenmarks und des peripheren Blutes untersucht. Für die Untersuchungen zum Einfluß durch Mikroorganismen auf das postnatale TCR-delta-Repertoire dienten uns Proben von 10 Wochen alten Schweinen, die unter keimfreien (GF) bzw. spezifisch-Pathogen-freien (SPF) Bedingungen aufgezogen wurden. Die Proben wurden aus Dünn- und Dickdarm, mesenterialen Lymphknoten, Milz und Thymus entnommen. Die Amplifikation der TCRDV1-DV5 Transkripte erfolgte mittels RT-PCR, woran sich eine längenabhängige Auftrennung durch denaturierende Polyacrylamidgel-Elektrophorese (CDR3 Längenanalyse) anschloß. Einzelne dominante Banden wurden aus den Gelen ausgeschnitten, reamplifiziert, teilweise kloniert und anschließend sequenziert. Unsere Experimente zur pränatalen Entwicklung ergaben, daß das TCR-delta-Repertoire während der frühen Fetalzeit eingeschränkt war und bei Geburt Polyklonalität aufwies. Die durchschnittliche CDR3 Länge der Transkripte nahm während der Ontogenese zu, was auf eine zunehmende Aktivität des Enzyms TdT schließen läßt. Die zentrale Entdeckung dieser Versuche stellt das invariable DV3 Transkript dar, das in allen Feten während der frühen Gestation (38. Tag der Tragzeit) bis hin zur Geburt (114. Tag der Tragzeit) vorhanden war. Während der Mitte der Gestation, etwa um den 55. Tag der Tragzeit, dominierte dieses invariable DV3 Transkript alle analysierten Organe. Gegen Ende der Gestation, also etwa vom 90. Tag bis zum 114. Tag der Tragzeit, verlor dieses Trankript an Dominanz. Gleichzeitig wurde es aber noch häufig in peripheren Organen wie dem Darm und der Milz gefunden. Im Thymus hingegen konnte es zu dieser Zeit nicht mehr nachgewiesen werden. Diese Beobachtung läßt vermuten, daß die invariable DV3 Kette gegen Ende der Gestation im Thymus nicht mehr länger entsteht, wohingegen Gamma-delta-T-Zellen, die diese invariable Kette tragen, in der Peripherie "überleben". Die Tatsache, daß kein anderes invariables TCR-delta-Transkript, welches in verschiedenen Feten präsent gewesen wäre, identifiziert werden konnte, führt zur Annahme, daß den Gamma-delta-T-Zellen, die diesen Rezeptor expremieren, eine einzigartige Rolle zukommen könnte. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß die pränatale Entwicklung des TCR-delta-Repertoires des Schweins dem des Menschen ähnlich ist. Es ist jedoch anzumerken, daß beim Menschen kein TCR-delta-Transkript existiert, das das fetale Repertoire in gleicher Weise dominiert. Es bedarf weiterer Untersuchungen in der Zukunft, um die Frage zu klären, ob es sich bei dem invariablen DV3 Transkript des Schweins um das Ergebnis eines vorprogrammierten Rearrangements und/oder einer Selektion durch Eigenantige handelt, ferner, welche wichtige Funktion es während der fetalen Entwicklung erfüllt. Unsere Untersuchungen zum Einfluß durch Mikroorganismen auf das postnatale TCR-delta-Repertoire ergaben keine signifikante Differenz zwischen dem postnatalen TCR-delta-Repertoire von 10 Wochen alten keimfreien (GF) bzw. spezifisch-Pathogen-freien (SPF) Schweinen und dem bereits in Vorarbeiten beschriebenen Repertoire von gleichaltrigen konventionellen Schweinen. Diese Beobachtung veranlasst zur Annahme, daß eine Selektion bestimmter Gamma-delta-T-Zellen eher durch Eigenantige als durch Fremdantigene (z. B. Mikroorganismen) hervorgerufen werden könnte.
Gegenstand der vorliegenden Studie war die Frage, in wie weit Bedingungen eines Langstreckenfluges eine Aktivierung des Gerinnungssystems beeinflussen. Dazu wurden 70 Probanden, davon je 25 Probanden mit einer bekannten APC-Resistenz ohne Thromboseanamnese, 20 Probanden mit APC-Resistenz und einer Thrombose in der Anamnese sowie eine gesunden Kontrollgruppe zu 25 Probanden, in einer nicht signifikant unterschiedlichen Altersverteilung von 18-25 Jahren, 25-40 Jahren, 40-60 Jahren und 60-70 Jahren, im Verlauf eines simulierten Langstreckenfluges von insgesamt 12 Stunden bei einer Unterdruckbedingung von bis zu 0,8 bar untersucht. Die Geschlechteraufteilung innerhalb der Gruppen war nahezu homogen und nicht signifikant unterschiedlich. Zur Flugsimulation wurde der Luftdruck innerhalb von 30 Minuten auf 0,87 bar gesenkt, entsprechend eines Kabinendruckes von etwa 1300 m, nach 7,5 Stunden auf 0,8 bar bzw. eines Kabinendruckes von 2000 m reduziert um nach Ablauf von 3,5 Stunden innerhalb von 30 Minuten wieder auf 1 bar erhöht zu werden. Diese Druckänderungen entsprechen einem Langstreckenflug bei dem nach ca. 7-8 Stunden die Flughöhe von 10 000 Meter auf ca. 12 000 Meter ansteigt. Ursache hierfür ist der Gewichtsverlust nach Verbrauch des Treibstoffes. Nach 48 Stunden fanden sich die Probanden zur Nachuntersuchung ein. Die Studie fand am Zentrum für Sauerstoffüberdrucktherapie-, Tauch- und Höhenmedizin an der Orthopädischen Universitätsklinik Frankfurt am Main Friedrichsheim statt. Neben BMI-Werten und allgemeinem Blutbild wurden folgende primäre Bewertungsparameter bestimmt: 1. PAI-Aktivität nach dem Prinzip der Inaktivierung vorgelegter Urokinase (Methode OWOA G15 C0532 (1094) H 2), 2. D-Dimeren-Konzentration nach dem Prinzip der Agglutinierung von Polystyrolteilchen über einen monoklonalen Antikörper (DD5) in Gegenwart von D-Dimeren gemäß der Labormethode OQWW G11 C0533 (675) W 2, 3. Prothrombinfragment F1-F2 über Kaninchen-Antikörper gegenüber Human-F1-F2 nach ELISA Enzygnost 1-2 (Boehringer Mannheim) 4. von-Willebrand-Faktor mittels vWF:Ag ELISA-Test (Rabbit Anti-Human von Willebrand Factor P0226 von Dako A/S, Glostrup, Dänemark sowie Peroxidase-Conjugated Rabbit Anti-Human von Willebrand Factor A 0082). Gemessen wurde nach 2, 6, 9, 12 und 48 Stunden. Die statistische Bewertung erfolgte mittel ANOVA, Chi-Quadrat-Test sowie Wilcoxon-Test. Ein Patient wurde nach 36 Stunden aufgrund des Verdachts einer TVT und anschließender Lungenembolie stationär behandelt. Dieser Patient gehörte zur Gruppe der APC Resistenz mit heterozygoter Ausprägung des Gendefekts, mit über einige Jahre rezidivierenden Thrombophlebitiden. Das Ergebnis zeigte insgesamt keine signifikante Aktivierung des Blutgerinnungssystems infolge des Langstreckenfluges, unabhängig von der betrachteten Risikogruppe. Die PAI-Aktivität sinkt bei allen Probanden, allerdings unsignifikant, im Verlauf der ersten 6 Stunden und steigt anschließend nur geringfügig wieder an. Die D-Dimeren-Konzentration bleibt im Mittel nahezu unverändert. Der Gehalt des Prothrombinfragments F1-F2 steigt im Verlauf von 48 Stunden nicht signifikant an. Der von-Willebrand-Faktor schwankt im zeitlichen Ablauf, die Änderungen haben ebenfalls keine Signifikanz. Höheres Alter kann nur tendenziell als Risikofaktor bestätigt werden, Geschlechtszugehörigkeit zeigte sich hier als nicht signifikant risikoerhöhend. Der Patient mit der postexpositionellen Thromboembolie zeigt ein etwas abweichendes Verhalten: in den ersten 9 Stunden stark sinkende, danach leicht ansteigende aber unter Ausgangsniveau bleibende PAI-Werte. Die D-Dimere-Werte steigen kontinuierlich stark an bis zu 48 Stunden. Die F1-F2-Konzentration steigt um fast 50% nach 2-Stunden, sinkt von da an kontinuierlich bis auf 48 Stunden. Die vw-Antigen-Faktoren steigen nach 48 Stunden an. Abgesehen von dem Embolie-Patienten konnten in dieser Studie keine signifikanten Korrelationen zwischen Langstreckenflügen und erhöhter Blutgerinnungsaktivität ermittelt werden.
Das vaskuläre Endothel ist in der Lage vasoaktive Autakoide zu synthetisieren und nach entsprechenden neurohumoralen Stimuli (z.B. Bradykinin oder Acetylcholin) oder aber physikalischen Reizen, (z.B. Schubspannung oder Scherkräften) an die Umgebung abzugeben. Neben gefäßkontrahierenden Substanzen wie dem mitogenen Peptid Endothelin produziert das Endothel vasodilatierende Substanzen, von denen bislang drei identifiziert werden konnten: NO, Prostazyklin und der in seiner chemischen Struktur noch umstrittene EDHF ("endothelium-derived hyperpolarising factor"). Während die Struktur und Wirkungsweise von NO sowie Prostazyklin bereits sehr gut charakterisiert werden konnten, existieren diesbezüglich bei EDHF noch kontroverse Vorstellungen. Cannabinoide, deren hypotensiven und Bradykardie-auslösenden Wirkungen schon längere Zeit bekannt sind, sind potente Hemmstoffe der EDHF-vermittelten Relaxation und Hyperpolarisation. Mit dieser Arbeit sollte der dieser Hemmung zugrunde liegende zelluläre Mechanismus näher untersucht werden. Es konnte gezeigt werden, dass delta9-Tetrahydrocannabinol und der Cannabinoidrezeptoragonist HU210 in kultivierten Endothelzellen zu einer vermehrten Phosphorylierung und damit Aktivierung der extrazellulär regulierten Kinasenl/2 (ERKI/2) führen. delta9-Tetrahydrocannabinol bewirkt daneben auch eine Phosphorylierung des gap junction Proteins Connexin 43 und unterbindet somit die Zell-zu-Zell-Kommunikation via gap junctions. Die Phosphorylierung von Connexin 43 war empfindlich gegenüber PD98059 und U0126, zwei Hemmstoffen der ERK1/2-Aktivierung. Die Hemmung der EDHF-vermittelten Hyperpolarisation und Relaxation vorkontrahierter Schweinekoronararterien durch delta9-Tetrahydrocannabinol konnte ebenfalls durch PD98059 und U0126 verhindert werden. Daneben bewirkten PD98059 und U0126 allein eine Linksverschiebung der Konzentrations-Relaxations-Kurve nach Gabe von Bradykinin hinsichtlich EDHF-verrnittelter Relaxationen, ohne jedoch die NO-abhängige Relaxation oder den Tonus des Gefäßes zu beeinflussen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Cannabinoid-induzierte Aktivierung von ERK1/2 über eine Phosphorylierung der Connexin-43-Proteine eine Unterbrechung der Zell-zu-Zell-Kommunikation via gap junctions zur Folge hat. Dies führte zu der Hypothese, dass ERKI/2 an der EDHF-vermittelten Hyperpolarisation und Relaxation, insbesondere der Weiterleitung der Hyperpolarisation vom Endothel zur glatten Muskelzelle über gap junctions zentral steuernd beteiligt sind und damit zumindest anteilig für die Cannabinoid-induzierten Hemmung EDHF-vermittelter Gefäßrelaxationen verantwortlich gemacht werden können. Die dabei zugrunde liegende Vorstellung einer zentralen Rolle der myoendothelialen gap junctions an der EDHF-vermittelten Relaxation in Schweinekoronararterien konnte jedoch in Organbadexperimenten nicht bestätigt werden, da die typischen gap junction-Blocker (18alpha-Glyzyrrhetinsäure, 18ß-Glyzyrrhetinsäure und Carbenoxolon) keine Hemmung EDHFvermittelter Gefäßrelaxationen bewirken konnten. Es ist somit unklar, inwieweit eine Cannabinoid-induzierte, ERKl/2-verrnittelte Entkopplung der Zell-zu-Zell-Kommunikation via gap junctions and der Cannabinoid-induzierten Hemmung Gefäßrelaxationen beteiligt ist.
Ziel: Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Scherhaftfestigkeit zweier selbstkonditionierender Dentinhaftvermittler mit und ohne zusätzliche Ätzung durch Phosphorsäure zu untersuchen. Der Arbeitshypothese zufolge ließ eine zusätzliche Ätzung einen Anstieg der zu ermittelnden Haftfestigkeiten erwarten. Material und Methoden: Aus 60 extrahierten, kariesfreien menschlichen Molaren wurden Dentinscheiben mit einer Dicke von 800 µm gewonnen. Sie wurden mittels eines Perfusionsgerätes nach Pashley (1985) der Penetration von Ringerlösung ausgesetzt. Die Dentinscheiben wurden mit zwei Dentinadhäsiven der sechsten Generation ( Resulcin AquaPrime und MonoBond und Solist) behandelt und mit einem Hybridkomposit (Herculite XRV) beschichtet. Die Versuchreihe wurde in zwei Gruppen eingeteilt. In Gruppe A folgte die Verarbeitung der Dentinadhäsive exakt den Herstellerangaben, in Gruppe B hingegen wurden sämtliche Dentinscheiben durch 36%ige Phosphorsäure vor der Anwendung der bei den Haftvermittler konditioniert. Nach der Temperaturwechselbelastung ( 5000 Zyklen bei 5°C und 55°C) wurde die Haftkraft des Materials an den Dentinscheiben ermittelt. Zur Überprüfung der Nullhypothese wurde der Kruskal-Wallis Multiple Comparison Z-Value Test mit korrigiertem Signifikanzniveau alpha=0,05 nach Bonferroni eingesetzt. Ergebnisse: Resulcin AquaPrime und Mono Bond erzielte in Gruppe A eine mittlere Scherhaftung von 3,79 MPa. Die Haftkraft von Solist liegt in Gruppe A im Mittel bei 3,83 MPa, der Unterschied zwischen den beiden Adhäsiven ist allerdings statistisch nicht signifIkant. Nach zusätzlicher Ätzung der Dentinscheiben in Gruppe B kommt es zu einer Verschlechterung der mittleren Haftung von Resulcin auf 3,48 MPa, die mittlere Scherkraft von Solist steigt mit zusätzlicher Ätzung auf 4,87 Mpa. Die Verbesserung der Haftung von Solist ist allerdings statistisch nicht signifikant. Schlußfolgerung: Eine zusätzliche Ätzung der Dentinoberfläche mittels Phosphorsäure führte weder bei Resulcin noch bei Solist zu einer Steigerung der Haftfestigkeitswerte. Sowohl das Adhäsivsystem Resulcin AquaPrime und MonoBond als auch das Präparat Solist genügen mit der gemessenen Scherhaftung nicht den klinischen Ansprüchen. Keines der beiden Produkte kann einen langfristig erfolgreichen Randschluß zum Dentin garantieren.
Die Haarzell-Leukämie ist eine niedrigmaligne Iymphoproliferative Leukämie der BZell reihe mit sehr guten Therapiemöglichkeiten. Zur Erfassung der Lebensqualität und Verträglichkeit der bei den Therapieformen 2-Chlorodeoxyadenosin und lphaInterferon haben wir sowohl die Patienten (mittels des standardisierten EORTC QLQC30- Fragebogens) als auch behandelnde Ärzte (mittels eines selbst konzipierten Fragebogens) deutschlandweit befragt. Es haben 202 Patienten und 74 Praxen (mit Erfassung von insgesamt 189 Patienten) geantwortet. Zusammenfassend läßt sich festhalten, daß in unserer befragten Patientenkohorte unter 2-CdA hohe komplette Remissionsraten erzielt werden konnten (CR 85%), darunter bei über 90% mit nur einem Zyklus 2-CdA. Lediglich ein Patient zeigte kein Ansprechen auf die Cladribintherapie. Sowohl in der Literatur als auch in unserer Untersuchung ist die Rezidivrate gering. Die Progressionsfreiheit nach 7 Jahren wird in der Literatur mit 60% beschrieben, wohingegen 77% der Interferonpatienten nach einem Median von 31 Monaten ein Rezidiv erleiden.B9 In unserer Umfrage wurde bei 2-CdA eine Gesamtremissionsrate von 98.2% erreicht (CR 80%), wobei die Mehrzahl der Patienten nur einen Zyklus zum Erreichen der CR benötigte. Bemerkenswert hierbei ist die Tatsache, daß dies mit 2-CdA bei der Mehrzahl der Patienten schon nach einem Zyklus möglich war, ein Phänomen, welches in der Chemotherapie bei Krebspatienten nicht häufig vorkommt. Demgegenüber steht die komplette Remissionsrate von 20% bei den mit Interferon therapierten Patienten. In unserer Befragung hatten zum Zeitpunkt der Datenerhebung 50% der Interferonpatienten ein Rezidiv erlitten. Hierbei konnten mit der Anwendung von 2-CdA (bzw. DCF) bei Nicht-Ansprechen, Progression oder Rezidiv gute Erfolgsraten erzielt werden. Auch diejenigen Patienten, die unter Interferon nachweislich kein Ansprechen zeigten, konnten mit 2-CdA erfolgreich therapiert werden. Jedoch ist hier zu vermerken, daß lange stabile Verläufe (ohne Rezidiv oder Progression) unter Interferon möglich sind. So fanden sich Patienten, die über Jahre (bis 15 Jahre) unter IFN in einer stabilen kompletten Remission lebten. Die Überlegenheit von 2-CdA bezüglich des Erfolges der Therapie spiegelt sich nicht nur in den Remissionsraten wider, sondern auch in der subjektiven Einschätzung der Verträglichkeit, dem Profit und der Verbesserung der Lebensqualität durch die Patienten selbst. Demnach wurde von 67% der mit 2-CdA behandelten Patienten angegeben, das Medikament gut vertragen zu haben, gegenüber 45% in der Interferon-Gruppe. Es gaben mehr Patienten aus der Interferon-Gruppe eine schlechte Verträglichkeit dieser Therapie an. Dieser Unterschied bezüglich der Verträglichkeit war statistisch signifikant. Patienten, die sich bei den Therapien unterziehen mußten, gaben an, bezüglich Krankheitsbekämpfung (80%) und Verbesserung der Lebensqualität (87%) vom 2-CdA eher profitiert zu haben. Auch das Nebenwirkungsspektrum aus den Patientenfragebögen scheint unter Interferon deutlich größer zu sein (p=0.081), wobei unter 2-CdA vor allem das Fieber und Zytopenien dominieren. 28% gaben hier keinerlei Nebenwirkungen an, gegenüber 16% aus der Interferongruppe. Bei letzteren dominierte vor allem die Müdigkeit, Muskel-/Gelenkschmerzen sowie die Injektionen selbst, die als unangenehm empfunden wurden. Bezüglich der objektivierten Einschätzung der Lebensqualität mittels des EORTCC30 Fragebogens, ist bemerkenswert, daß insgesamt in beiden Gruppen über 60% der Fragen von je 70-100% der Patienten mit gut beantwortet wurde (Fisher's exact test). Lediglich die Frage nach der körperlichen Belastbarkeit zeigt eine signifikante Überlegenheit von 2-CdA gegenüber Interferon (p=0.039). Die spezifische Auswertung nach dem EORTC QLQ-C30 Scoring Manual ermöglicht den Vergleich der Lebensqualität der HZL-Patienten mit der Normalbevölkerung. Hier erreicht die 2-CdA-Gruppe einen annähernd mit der Normalbevölkerung vergleichbaren QoL-Score (88 versus 92), aber auch die Interferon-Patienten weisen mit 80 Punkten ein hohes Niveau der körperlichen Belastbarkeit auf. Deutliche Unterschiede zwischen HZL-Patienten und der Normalbevölkerung zeigen sich in den Symptomenkomplexen Müdigkeit, Schmerzen und Schlafstörungen, aber auch in allen anderen Bereichen der Lebensqualität zeigt das gesunde Personenkollektiv eine deutlich höhere Punktzahl. Auffällig ist die Einschätzung der allgemeinen Lebensqualität, die bei der Normalbevölkerung deutlich höher liegt. Die Einschätzung der Lebensqualität der HZL-Patienten unterscheidet sich mit 59 bzw. 61 Punkten deutlich von der Normalbevölkerung (73 Punkte). Auffällig ist die Ermittlung der besseren Lebensqualität der 2-CdA Gruppe gegenüber der Interferon-Gruppe bei den Patienten, die aktuell bzw. innerhalb der letzten 3 Jahre eine Therapie durchmachten. Auch der Vergleich des Patientenkollektivs, das 2-CdA als Ersttherapie erhalten hatte mit dem, welches 2-CdA als Second-line Therapie nach erfolglosem Interferonversuch erhielt, schneidet die 2. Gruppe (2-CdA nach durchgemachter Interferontherapie) in dem Scoring wesentlich schlechter ab. Die Frage nach der Heilung der HZL durch 2-CdA ist bisweilen noch nicht beantwortet worden, obwohl die Tatsache, daß langjährige komplette Remissionen mit Erlangung einer nahezu normalen Lebensqualität nach einem einzigen Zyklus mit minimaler Belastung der Patienten an die Möglichkeit der Heilung denken lassen könnte. Wie bereits in dem Kapitel "Minimal Residual Disease" beschrieben, weisen ca. 10-50% der Patienten mit CR Anzeichen für Restbestände der malignen Zellen im Knochenmark auf, die nachweislich zu einem Rezidiv prädispositionieren. 107• lOB. 112, 124 Ob Patienten mit einer nachgewiesenen minimalen Resterkrankung trotz CR von einem 2. Zyklus 2-CdA profitieren würden, müßte in weiterführenden Untersuchungen geklärt werden. Da diese Therapie mit einer erheblichen Immunsuppression einhergeht, wäre der Anschluß eines 2. Zyklus bei Entdeckung der minimalen Resterkrankung erst nach Erholung der CD4-Zellen nach 6 Monaten sinnvoll. Trotz der kontroversen Diskussionen über die HZL als potentiell heilbare Krankheit, gilt als gesichert, daß durch die Einführung von 2-CdA ein Durchbruch in der Behandlung der HZL gelungen ist. Eine fast 100%ige Erfolgswahrscheinlichkeit mit nur einem Zyklus des Purinanalogons mit langen Remissionszeiten und relativ niedriger Rezidivquote ermöglichen den betroffenen Patienten wahrscheinlich eine fast normale Lebenserwartung mit einer relativ hohen Lebensqualität.
In der vorliegenden Arbeit konnten 50 abgeschlossene Therapieverläufe von Mädchen, die wegen konstitutionellem Hochwuchs zwischen 1985. und 1994 in der Universitätskinderklinik in Frankfurt am Main mit konjugierten Östrogenen behandelt wurden, ausgewertet werden. Folgende Ziele wurden mit dieser Studie verfolgt : • die Effektivität der Behandlung sollte untersucht werden, • Parameter, die den Behandlungserfolg beeinflussen sollten herausgearbeitet werden, • Nebenwirkungen und Risiken der Östrogentherapie sollten betrachtet werden, und alles im Sinne einer einer Nutzen-Risiko-Abwägung beurteilt werden. Die Endgrößenreduktionsergebnisse dieser Studie sind vergleichbar mit den Behandlungserfolgen anderer Autoren (8, 9, 45, 53). Für das Kollektiv konnte eine zumedensteIlende Endgrößenreduktion von 5,16 ± 3,3 cm erzielt werden. 84,6% des Patientenkollektivs gab an, zumeden mit der erreichten Endgrößenreduktion zu sein. Bei einem Skelettalter unter 12 Jahren zu Therapiebeginn betrug die durchschnittlich erzielte Reduktion 7,62 ± 3,4 cm. Bei Skelettalterwerten zwischen 12 und 13 Jahren zu Therapiebeginn konnten im Mittel 5,0 ± 2,2 cm eingespart werden. Dagegen erzielten Mädchen, die mit einem Knochenalter von über 13 Jahren die Therapie begannen im Mittel eine Reduktion von nur 1,49 ± 1,3 cm. Hieraus ergibt sich, daß die Endgrößenreduktion deutlich größer ist, wenn mit einem Knochenalter unter 13 Jahren begonnen wird. Es sollte also möglichst früh mit der Therapie begonnen werden. Am besten mit einem Skelettalter unter 12 Jahren, nachdem erste Pubertätszeichen aufgetreten sind. Aber auch bei Mädchen, die sich mit Skelettalterwerten zwischen 12-13 Jahren vorstellen, können noch zumedensteIlende Ergebnisse erreicht werden. Ab einem Skelettalter von 13 Jahren sollte keine Therapie mehr durchgefuhrt werden. Ebenso zeigte sich, daß mit zunehmenden Wachstumspotential bessere Endgrößenreduktionswerte erreicht werden konnten. Patientinnen mit einem Wachstumspotential von über 15 cm erreichten eine mittlere Reduktion von 7,4 ± 3,6 cm. Mädchen, mit einem Wachstumspotential zwischen 10-15 cm wiesen ein Ergebnis von 5,2 ± 2,4 cm auf Diejenigen, deren Wachstumspotential unter 10 cm lag, sparten durchschnittlich 2,2 ± 2,2 cm ein. Diese Ergebnisse befiirworten ebenfalls einen frühen Therapiebeginn, bei Wachstumspotentialwerten von mindestens 10 cm. Die Skelettreifung war in den ersten 12 Behandlungsmonaten mit 21,6 ± 5,8 Monaten stärker beschleunigt als in der restlichen Therapiezeit. Somit war die Skelettreifung auf 1,8 Jahre pro chronologischem Jahr akzeleriert. Eine eindeutige Abhängigkeit zwischen der therapiebedingten Akzeleration und der erreichten Reduktionkonnte nicht festgestellt werden. Auch bei Mädchen mit stattgehabter Menarche bei Behandlungsbeginn konnte ein zufiiedenstellendes Ergebnis erreicht werden. Im Mittel konnten bei dieser Patientengruppe 4,8 ± 3,2 cm eingespart werden. Die Wachstumsgeschwindigkeit nahm bei allen Mädchen unter der Östrogentherapie kontinuierlich ab. Einen Zusammenhang zwischen Wachstumsdezeleration und erreichter Endgrößenreduktion wurde nicht festgestellt. Ebenso konnte keine Abhängigkeit zwischen der mittleren Plasmaöstrogenkonzentration (pglml) der Patientinnen während der Behandlung und ihren Endgrößenreduktionen festgestellt werden. Als Nebenwirkungen der hochdosierten Östrogentherapie war die Gewichtszunahme am häufigsten, 70010 des Kollektivs wies Gewichtsanstiege von mehr als 10 kg auf Weitere Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen in der Anfangsphase, mit einer Häufigkeit von 14%, gefolgt von passagerer Übelkeit (10010) und Striaebildung (6%). Bei keinem der Mädchen war eine Thrombose, Varikose, Diabetes, Ovarzysten oder weitere, ernsthafte Nebenwirkungen aufgetreten. Auch die spontane Menstruation setzte 1-6 Monate nach Absetzen der Therapie bei allen Mädchen ein. Die Gonadotropine und das Östradiol, zwei Monate nach Therapieende bei allen Mädchen bestimmt zeigten an ,daß die endogene Hormonbildung wieder eingesetzt hatte. Hinsichtlich der Nebenwirkungen befragt, aüßerte 61,5% des Kollektivs sich nicht durch die Nebenwirkungen beeinträchtigt gefiihlt zu haben. Ferner ergab die Untersuchung des Stoffwechsels und der Gerinnung während der Behandlung keine Abweichung der Norm der Leberenzyme (GOT, GPT, AP, GGT), ebenso wie auch des glykosilierten Hämoglobins (HbAlc, HbAl) und des Gesamtcholesterins. Lediglich die Triglyceride waren bei 37,5 % der Mädchen erhöht und schwankten zwischen 143-230 mgldl. Die Triglyceride sollten also während der Therapie mit konjugierten Östrogenen immer überwacht werden. Bemerkenswert sind die Veränderungen der Gerinnungsparameter, es zeigte sich eine stark gestiegerte Plättchenaggregation im PAT m mit einer Häufigkeit von 60010, alle anderen Gerinnungswerte (TPZ, PTT, AT m, Fibrinogen) befanden sich im Normbereich. Im Gegensatz zu den Befunden, die bei Ovulationshemmereinnahmen und bei hormoneller Wachstumsbremsung mit Ethinylöstradiol erhoben wurden, fanden sich keine Konzentrationsverminderung des AT m. Somit ist das Thromboembolierisiko bei hormoneller Wachstumsbremsung mit konjugierten Östrogenen als geringer zu veranschlagen als mit Ethinylöstradiol. Die spontane Plättchenaggregationsneigung im PAT m sollte während der Therapie mit konjugierten Östrogenen überwacht werden. Patientinnen mit einer gesteigerten Plättchenaggregation sollten mit Plättchenaggregationshemmern behandelt werden. Aus der Literatur (19,44, 59) geht hervor, daß bisher keine Endometriumkarzinome während, oder nach einer Wachstumsstoptherapie aufgetreten sind und daß die spätere Fertilität der Mädchen nicht gestört ist. Somit komme ich zu dem Schluß, daß durch die Behandlung mit konjugierten Östrogenen bei der überwiegenden Mehrzahl der hochwüchsigen Mädchen zufiiedenstellende Ergebnisse erreicht wurden. Entscheidend ftir einen Behandlungserfolg ist der rechtzeitige Therapiebeginn, bei Skelettalterwerten unter 13 Jahren und Wachstumspotentialwerten von mindestens 10 cm. Die Skelettreifungsbeschleunigung und Wachstumsdezeleration während der Therapie haben einen untergeordneten Einfluß auf die Größenreduktion. Auch die stattgehabte Menarche vor Therapiebeginn und die Plasrnaöstrogenkonzentration während der Therapie erlauben keine Aussagen über den Behandlungserfolg. Die Nebenwirkungen der Östrogentherapie sind bemerkenswert gering. Gewichtsanstiege, Kopfschmerzen und Übelkeit sind die häufigste nBeschwerden. Bei keinem Mädchen waren ernsthafte Nebenwirkungen aufgetreten . Da die Untersuchung des Stoffwechsels und der Gerlnnung erhöhte Triglyceridwerte bei 37,5% der Mädchen und eine stark gesteigerte Plättchenaggregationsneigung im PAT III mit einer Häufigkeit von 60% ergab, sollten diese Werte während der Therapie überwacht werden. Im Gegensatz zu den Befunden bei Gabe von Ethinylöstradiol wurden Konzentrationsverminderungen des AT m nicht festgestellt, was auf eine geringeres Thromboembolierisiko der Therapie mit konjugierten Östrogenen hindeutet. Erneut belegt diese Studie die Wirksamkeit einer Hochwuchstherapie mit hochdosierten Östrogenen bei Mädchen. Die Endgrößemeduktion ist abhängig von dem Skelettalter und Wachstumspotential bei Therapiebeginn. Die Nebenwirkungen und Risiken der Hochwuchsbehandlung mit konjugierten Östrogenen sind gering. Konjugierten Östrogenen sollte der Vorzug gegeben werden, wegen ihrer guten Verträglichkeit und geringem Thromboserisiko.
Die Purinanaloga Cladribin und Fludarabin sowie die Pyrimidinanaloga Cytarabin und Gemcitabin sind wichtige Bestandteile in der Behandlung Iymphoproliferativer und hämatologischer Erkrankungen. Die zwei Hauptmechanismen der zytostatisch wirksamen Medikamente sind zum einen die Induktion der Apoptose und zum anderen die Hemmung der ZeIlproliferation. Beide Wege führen am Ende zum Untergang der Zelle und damit zur Tumorregression. In verschiedenen klinischen Studien wurde die klinische Wirksamkeit der Nukleosidanaloga demonstriert. Das Ziel der Kombinationen etablierter Substanzen mit neuen Medikamenten ist der Erhalt additiver und synergistischer Effekte, resultierend in einer Erhöhung der klinischen Effektivität. 2-CdA, ein Purinanalogon, zeigte bisher Aktivitäten als Einzelsubstanz in der Behandlung niedrigmaligner Lymphome. Chow et al untersuchten die Induktion der Apoptose durch die Einzelgabe von 2-CdA und durch 2-CdA in Kombination mit anderen antineoplastischen Medikamenten. Die Messungen der Apoptoserate (Durchflußzytometrie) induziert durch die alleinige Gabe von Cladribin, ergab eine von der Dosis abhängigen Kurvenverlaur 3x Mit Steigerung der Dosis erhöhte sich die Apoptoserate in den normalen wie in den neoplastischen Zellen. Hier wurde nun untersucht, ob sich durch die Steigerung der extrazellulären 2-CdA Konzentration, dessen intrazellulären Metabolismus erhöhen lässt und damit die Menge des aktiven Metaboliten 2-CdA TP. Als Methode eignete sich hierfür die HPLC. Die Ergebnisse zeigten, daß mit zunehmender extrazellulärer Konzentration die intrazelluläre Phosphorylierung des Cladribins in seine aktiven Metabolite signifikant anstieg. Es ist daher anzunehmen, daß höhere Dosen in vivo in der Behandlung niedrigmaligner Lymphome in einer größeren klinischen Effektivität resultieren könnte. Die klinische Effektivität könnte auch durch die Kombination mit anderen neoplastischen Substanzen erhöht werden. Untersucht wurde daher die Kombination von 2-CdA mit dem neuen Pyrimidinanalogon Gemcitabin (dFdC), welches bisher vielversprechende Aktivitäten gegenüber myeloischen und lymphatischen leukämischen Zellen gezeigt hat. Es wirkt dabei als Modulator auf den Metabolismus anderer Nukleoside, wenn diese durch die Deoxycytidinkinase phosphoryliert werden. Analysiert wurden unterschiedliche Inkubationsbedingungen (simultane und sequentielle Inkubation) an zwei myeloischen (Hel, HL 60) und an zwei lymphatischen (JURKAT, HUT 78) Zellinien. Der Einfluss von dFdC auf den intrazellulären Metabolismus des 2-CdA wurde mit Hilfe der HPLC untersucht. Es wurde beobachtet, daß eine simultane Applikation beider Substanzen zu einer antagonistischen Wirkung führte, während eine konsekutive Gabe einen synergistischen Effekt bewirkte, unabhängig von der Inkubationsdauer und dem Ursprung der Zellen (myeloisch oder lymphatisch). Die gewonnenen Daten legen nahe, daß eine gleichzeitige Kombinationstherapie von Cladribin und Gemcitabin nicht zu einer Verbesserung der klinischen Effektivität führt. In vielen Standardregimes werden Purin- und Pyrimidinanaloga zur Verbesserung der klinischen Effektivität miteinander kombiniert. Untersucht wurde bisher nur der Metabolismus der Standardtherapieschemata. Das Ziel dieser Arbeit bestand nun darin die Effektivität auf die Induktion der Apoptose, auf die Zellproliferation, auf den Zusammenbruch der Mitochondrienmembranpotentials und auf die Expression apoptoserelevanter Proteine zu analysieren. Die Hemmung der Zellproliferation und die Induktion der Apoptose sind die Hauptmechanismen der Zytotoxizität der antineoplastisch wirksamen Agenzien.65 Daher wurde hier analysiert, ob Ara-C in Kombination mit Purinanaloga einen synergistischen oder antagonistischen Effekt auf die Zellproliferation und auf die Induktion der Apoptose in AML Zellinien (HL 60 und HEL) ausübt. Daneben wurden die Effekte der Kombination von Ara-C mit Bendamustin, einem neuen bifunktionellen Agenz mit alkylierender Aktivität und mit den Eigenschaften der Purinanaloga, geprüft. Die Ergebnisse zeigen, daß Ara-C kombiniert mit Fludarabin oder Bendamustin sowohl zu antagonistischen Effekten auf die Hemmung der Zellproliferation, auf die Induktion der Apoptose als auch auf die Ruptur der Mitochondrienmembran führen, unabhängig von einer simultanen oder konsekutiven Applikation (Purinanaloga vor Ara-C), im Gegensatz zur Kombination von Cytarabin mit Cladribin. Während der Induktion der IC 50 Levels der Apoptose, konnte weder bei den antagonistischen noch bei den synergistischen Zytostatikakombinationen ein spezifisches Expressionsmuster der Apoptose assoziierten Proteine, wie der pro- oder antiapoptotischen Bcl-2-Familienmitgliedern, der Exekutionscaspasen, der IAPs, des proapoptotischen PAR-4, PARP oder p53, beobachtet werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, daß die Effektivität der Medikamentenkombinationen Ara-C plus Purinanaloga abhängig ist von dem gewählten Purinanalogon, wohingegen die Inkubationsbedingungen (gleichzeitig oder sequentiell) oder die Dosiseskalation keine Rolle spielen.
In der Hautklinik Darmstadt wurden in der Zeit von 1995-2000 95 Patienten mit einer Hyperhidrosis axillaris mittels subkutaner Saugkürettage operiert.Die vorliegende Arbeit gibt eine Auswertung der postoperativen Ergebnisse wieder. Ferner werden die unterschiedlichen Therapieoptionen der Hyperhidosis axillaris verglichen. Dabei liegt der Hauptfokus auf den opativen Threapieoptionen bei dieser Erkrankung.