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Der Behandlungserfolg maligner Erkrankungen mit konventionellen Chemotherapeutika wird durch hohe Morbiditäts- und Mortalitätsraten infolge schwerer Nebenwirkungen aufgrund der unselektiven Wirkung auf den proliferierenden Zellpool und durch zunehmende Resistenzentwicklungen gegen das jeweils eingesetzte Therapeutikum limitiert. Zusätzlich wirken konventionelle Chemotherapeutika bei niedrig-malignen Tumoren mit geringer Proliferationsrate nur unzureichend. Intensive Forschungen beschäftigen sich deshalb mit der Entwicklung spezifischer Therapeutika, die ausschließlich den entarteten Zellklon angreifen, indem sie den zur Transformation der Zelle führenden molekularen Mechanismus, der zur Störung der Induktion oder des Ablauf des programmierten Zelltodes (Apoptose) oder zur gesteigerten Zellprogression führt, gezielt antagonisieren. SRC-Kinase-Inhibitoren gehören zu diesen innovativen Substanzen der so genannten „Molecular Targeted Therapy“. Sie hemmen selektiv SRC-Kinasen, die zur Gruppe der intrazellulären Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen zählen und an der Pathogenese verschiedener malignen Erkrankungen beteiligt sind. Ihr antiproliferatives Potential konnte in vitro sowohl in der Therapie solider Tumoren, als auch der CML und CLL nachgewiesen werden. In dieser Dissertation wurde gezeigt, dass die neuen SRC-Kinase-Inhibitoren AZD0424, AZD0530 und AZM559756 bei Einsatz mikromolarer Konzentrationen in der Lage sind, in Bcr-Abl-, c-Kit- und PDGF-negativen B-Zell-Lymphomzelllinien Apoptose zu induzieren und die Zellprogression durch Beeinflussung des Zellzykluses zu unterdrücken. Dabei erwies sich die Substanz AZD0424 als der am stärksten wirksame Apoptose-Induktor. Durch umfangreiche Untersuchungen der Responder- (DOHH-2 und WSU-NHL) und Nonresponderzellen (Jurkat und Raji) zur Apoptosekaskade konnten die Schlüsselmoleküle des durch die neuen SRC-Kinase-Inhibitoren induzierten programmierten Zelltodes identifiziert werden. So lies sich die Aktivierung des extrinsischen und intrinsischen Apoptoseweges nachweisen. In Responderzellen erfolgten eine Aktivierung von Initiator- (-8 und -9) und Exekutorcaspasen (-3, -6 und -7), die Zerstörung des mitochondrialen Membranpotentials sowie die Spaltung von Bid, Rb und PARP. Des Weiteren konnten in den Responderzellen eine Downregulation von antiapoptotischen Bcl-xl und eine Downregulation der Apoptoseinhibitoren Survivin, cIAP-1 und c-Flip als apoptosevorantreibene Schritte identifiziert werden. Ebenso lies sich ausschließlich in den behandelten Responderzellen eine Downregulation der c-Abl-Kinase und eine Verminderung der Akt-Phosphorylierung nachweisen. Die Untersuchung der basalen Expression der SRC-Kinasen in den getesteten Lymphomzelllinien bestätigte, dass SRC-Kinasen in unterschiedlichen malignen Erkrankungen fehlgesteuert sind und sich durch ein vom Normalzustand abweichendes Expressionsmuster auszeichnen. Des Weiteren konnten Lyn, Fyn und Lck als Haupteffektor-SRC-Kinasen der neuen SRC-Kinase-Inhibitoren identifiziert werden: so lies sich in allen behandelten Zellen eine Downregulation der SRC-Kinase Lck sowie der phosphorylierten Isoformen p-Lck-Tyr505 und p-Lyn-Tyr507 nachweisen. Durch vergleichende Western Blot Analysen zwischen Responder- und Nonresponderzelllinien gelang es, Charakteristika der Zellen zu identifizieren, die Erklärungen für das unterschiedliche Ansprechen der Zellen auf SRC-Kinase-Inhibitoren anbieten. So wurde gezeigt, dass sich Responderzellen im Gegensatz zu Nonresponderzellen durch eine deutlich geringere c-Myc Expression auszeichnen. Somit deckt diese Arbeit die molekularen Mechanismen der durch SRC-Kinase-Inhibitoren induzierten Apoptosekaskade in B-Zell-Lymphomzellen auf, zeigt wesentliche Schlüsselmoleküle der SRC-vermittelten intrazellulären Signaltransduktion auf, die letztendlich zur Initiierung des programmierten Zelltodes und der Inhibition der Zellzyklusprogression führen und identifiziert entscheidende, für das Ansprechend der Zellen verantwortliche Proteine. Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass die neuen SRC-Kinase- Inhibitoren großes antiproliferatives Potential in B-Zell-Lymphomzellen besitzen. Damit stellen sie eine neue, aussichtsreiche Therapieoption in der Behandlung der Lymphomerkrankungen dar. Insbesondere für die Therapie der niedrig-malignen Non-Hodgkin-Lymphome, für die es trotz zahlreicher Forschungsbestrebungen bis heute keine kurativen Behandlungsmöglichkeiten gibt, könnten mit diesen Substanzen verbesserte Heilungschancen erzielt werden. Durch die Aufdeckung der molekularen Mechanismen der durch SRC-Kinase-Inhibitoren induzierten Apoptose, die sich in der Tat von denen der konventionellen Zytostatika unterscheiden, ergibt sich ferner die Möglichkeit, durch eine Kombination beider Chemotherapeutika synergistische Erfolge in der Behandlung maligner Erkrankungen zu erreichen. So könnten zum einen durch Einsatz niedriger Wirkstoffdosen die Nebenwirkungen für den Patienten reduziert werden. Zum anderen könnten mittels der neuen SRC-Kinase-Inhibitoren Resistenzen gegen konventionelle Zytostatika überwunden werden. Somit liefert diese Arbeit wesentliche Grundlagen für weitere, aussichtsreiche in vivo Untersuchungen der SRC-Kinase-Inhibitoren bezüglich einer Optimierung der Therapie der Lymphomerkrankungen.
Hintergrund: Moderne Schrittmacher erlauben eine automatische Detektion atrialer Tachyarrhythmien und bieten Speicherfunktionen für diese Arrhythmien. Während dies die Erkennung atrialer Tachyarrhythmien bei Schrittmacher-Patienten verbessern kann, können andererseits inadäquate Detektionen auftreten und sollten berücksichtigt werden. Die vorliegende Analyse betrifft Elektrogramme, die im Rahmen der BEATS- (Balanced Evaluation of AT in Stimulated Patients) Studie bei atrialer Tachyarrhythmie-Detektion durch den Schrittmacher gespeichert wurden und deren zugrunde liegende Arrhythmien bzw. die Häufigkeiten und Ursachen inadäquater Detektionen. Methodik: Bei 255 Patienten (159 Männer, mittleres Alter 70  11 Jahre) mit einer Klasse I-Indikation zur permanenten Schrittmacher-Stimulation wurde ein DDDR-System (Discovery/Pulsar I oder II, Fa. Guidant Co., MN) implantiert, das eine atriale Tachyarrhythmie-Detektion zusammen mit gespeicherten Zweikanal-Elektrogrammen bietet. Alle Patienten erhielten bipolare atriale Elektroden, die Detektion atrialer Tachyarrhythmien stellte den einzigen Auslöser einer Elektrogramm-Speicherung dar (8 Elektrogramme bei Discovery/Pulsar I, 5 bei Discovery/Pulsar II). Sechs Wochen, 6 und 12 Monate nach Schrittmacherimplantation wurden die Systeme abgefragt, alle gespeicherten Daten ausgedruckt und die gespeicherten Elektrogramme analysiert. Primäre Studienendpunkte waren der Anteil adäquater und Ursachen inadäquater atrialer Tachyarrhythmie-Detektionen. Ergebnisse: Es wurden insgesamt 1932 Elektrogramme gespeichert und nachfolgend analysiert: Atriale Tachyarrhythmien 715 episodes (36.4%) Nicht-anhaltende atriale Salven 308 episodes (16.3%) Andere supraventrikuläre Tachykardien 12 episodes (0.6%) Ventrikuläres Fernfeld-Oversensing 716 episodes (36.0%) Elektromagnetische Interferenz 27 episodes (1.4%) Myopotential-Oversensing 46 episodes (2.3%) Ineffektive atriale Stimulation 2 episodes (0.1%) Unklar 132 episodes (6.9%) Der Organisationsgrad war hoch (Typ I) bei 456 von 715 Episoden atrialer Tachyarrhythmien (64%), intermediär bei 148 (21%) und niedrig bei 103 Elektrogrammen (15%), in denen sich eine atriale Tachyarrhythmie bestätigte. Oversensing ventrikulärer Fernfeld-Signale war die häufigste Ursache inadäquater Detektion atrialer Tachyarrhythmien und trat trotz Programmierung der atrialen Blanking-Zeit auf >80 ms auf. Episoden mit Myopotential-Oversensing traten bei versehentlicher Programmierung auf unipolare Wahrnehmung (Nominal-Einstellung) auf. Schlussfolgerungen: Episoden atrialer Tachyarrhythmien, die von Schrittmachern automatisch detektiert werden, erfordern gespeicherte Elektrogramme zur Überprüfung, da ein signifikanter Anteil durch Oversensing verursacht sein oder nicht-anhaltende atriale Salven darstellen kann. Inadäquate Detektionen atrialer Tachyarrhythmien sollten genutzt werden, um die Schrittmacher-Programmierung zu optimieren (atriale Ausblendzeiten, Detektionskriterien atrialer Tachyarrhythmien, atriale Empfindlichkeit).
Die Lyme-Borreliose stellt in Deutschland mit ca. 60.000 Neuinfektionen pro Jahr die am häufigsten durch Zecken übertragene Zoonose beim Menschen dar. Obwohl adäquat antibiotisch therapiert, konnte in wenigen Fällen bei Patienten mit Erythema migrans eine persistierende Borrelieninfektion nachgewiesen werden. Die zugrunde liegenden Mechanismen einer möglichen Antibiotikaresistenz sind jedoch nur unzureichend untersucht. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde daher der Frage nachgegangen, ob und wie B. burgdorferi der inhibitorischen Wirkung von Antibiotika entgehen. Basierend auf einer vergleichenden Proteomanalyse von antibiotisch behandelten und unbehandelten Borrelienzellen, sollten Unterschiede in den Proteinsignaturen einzelner Moleküle, als Ausdruck einer koordinierten Abwehrreaktion aufgezeigt werden. Die unter subinhibitorischen Antibiotikakonzentrationen inkubierten Borrelienzellen wiesen mikroskopisch keine morphologischen Veränderungen auf. Gleichermaßen konnten keine signifikanten Unterschiede in der Proteinexpression nachgewiesen werden. Sichtbare, strukturelle Veränderungen liessen sich erst in Gegenwart von 0,5mg/l bis 1mg/l Penicillin bzw. Doxycyclin nachweisen, was der MHK beider Antibiotika entsprach. Die unter identischen Bedingungen durchgeführte Proteomanalyse ergab eine deutliche Veränderung bei 14 Proteinen der mit Penicillin-behandelten Borrelienzellen und 5 Proteinen der mit Doxycyclin-behandelten Borrelienzellen. Mit Ausnahme eines einzelnen Proteins waren alle anderen Moleküle durch eine signifikante Repression gekennzeichnet. Interessanterweise wurde die Expression bei drei Proteinen sowohl von Penicillin als auch von Doxycyclin beeinflusst. Mittels massenspektrometrischer Analyse (MALDI-TOF-MS) konnten insgesamt 9 zytoplasmatische Proteine und ein membranständiges, porenbildendes Protein (p66) eindeutig identifiziert werden. Von den im Zytoplasma lokalisierten Proteinen besitzen vier Proteine als Isomerasen, Transferasen, bzw. Kinasen enzymatische Aktivität und ein Protein (FtsZ) ist bei der Zellteilung beteiligt. Die Ergebnisse dieser Studie lassen vermuten, dass Borrelien auf Penicillin und Doxycyclin mit einem koordinierten Regulations- bzw. Abwehrmechanismus reagieren, der in unterschiedliche Stoffwechselprozesse eingreift. Inwieweit dieser Antibiotika-induzierte Prozess als Stressantwort zu deuten ist oder Teil eines Resistenzmechanismus darstellt, sollte Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein.
Die Verbindlichkeit von Patientenverfügungen ist umstritten. Derzeit wird in der öffentlichen und in der politischen Diskussion heftig hierüber debattiert. Der Deutsche Bundestag beabsichtigt, Gesetzesentwürfe zum Thema erneut zu diskutieren. Die Frage, wie die Wünsche von Patienten am Lebensende, wenn sie selbst nicht mehr entscheiden können, bei der Entscheidung über das Maß medizinischer Behandlungen am Lebensende berücksichtigt werden können, beschäftigt die Medizinethik und die Rechtswissenschaft seit vielen Jahren. Dem heutigen Stand der Diskussionen über Patientenverfügungen liegt die Mutmaßung zugrunde, dass eine Mehrzahl von Personen Patientenverfügungen als geeignetes Instrument erachten, die Autonomie am Lebensende im Falle der Unfähigkeit zur eigenen Entscheidung zu sichern. Aus diesem Grund wird die allgemeine Verbindlichkeit von Patientenverfügungen gefordert, um die Rechte der Patienten auch für das Lebensende zu sichern. Allerdings fehlten bislang empirische Untersuchungen, die diese Annahme belegen. Die Diskussion über Patientenverfügungen wird kontrovers geführt. Vertreter verschiedener rechtlicher, ethischer und auch medizinischer Positionen äußern Forderungen und Ansichten, die sich überschneiden oder aber gegensinnlich sind. Dies ist leicht verständlich, denn das Ausmaß der medizinischen Handlung am Lebensende versteht sich nicht von selbst. Die vorliegende Untersuchung beabsichtigte, diese Frage sozialempirisch zu beantworten. Ziel der Studie war es, empirische Daten und Informationen unter anderem zu folgenden Fragestellungen zu erheben: • Was sind die Wünsche und Präferenzen im Blick auf die inhaltliche Ausgestaltung von Patientenverfügungen, vornehmlich zur Einstellung bezüglich spezifischer Behandlungsoptionen am Lebensende? • Welche Wünsche und Präferenzen in Bezug auf den Personenkreis, der in Fragen der Gesundheitsfürsorge als Stellvertreter bevorzugt wird, haben die Befragten? • Wie hoch ist der Verbreitungsgrad von Patientenverfügungen, die Absicht eine Patientenverfügung zu verfassen und die Kenntnisse über die verschiedenen in Deutschland gültigen Formen von Vorsorgeverfügungen? • Bestehen Barrieren und Hindernisse, welche dem Verfassen einer Patientenverfügung entgegenstehen können? • Wie ist die Einschätzung der Verbindlichkeit von Patientenverfügungen anderer Personen, das heißt die Bereitschaft bzw. die ethische Verpflichtung, den schriftlich oder mündlich hinterlegten Verfügungen anderer Personen im Hinblick auf Behandlungen am Lebensende Folge zu leisten (der ethischen Verpflichtungen, nicht einer angenommen gesetzlichen Obliegenheit)? • Gibt es Determinanten, die die Verbreitung und Akzeptanz des Instrumentes Patientenverfügung beeinflussen können (demografische Daten, Selbsteinschätzungen des Gesundheitszustands und andere mehr)? In der hier vorgelegten Studie wurden 1260 Patientinnen und Patienten im Alter von 16 bis 99 Jahren, unter Zuhilfenahme eines standardisierten Fragebogens interviewt. Die Probanden wurden rekrutiert aus den Patienten, die hausärztliche Praxen im Rhein-Main Gebiet aufsuchten. Die Rekrutierung erstreckte sich über den Zeitraum vom 11.04.2006 bis zum 06.10.2006. Ergebnisse: 1. Ein relevanter Anteil von Befragten erweist sich als unsicher, Entscheidungen über lebenserhaltende Therapien im Voraus zu treffen. Diese Unsicherheit selbst könnte ein Grund sein, eine Patientenverfügung nicht auszufüllen. 2. Die Mehrheit der Befragten bevorzugt als Stellvertreter im Falle eigener Entscheidungsunfähigkeit das Zusammenwirken von Ärzten und Angehörigen. 3. Kenntnisse über Patientenverfügungen sind weit verbreitet. Dennoch füllt nur eine Minderheit solche Dokumente aus. Kenntnisse über die Vorsorgevollmacht oder die Betreuungsverfügung hingegen sind weniger verbreitet. 4. Wichtige Barrieren die dem Ausfüllen einer Patientenverfügung entgegenstehen sind: die Unsicherheit solche Entscheidungen im Voraus zu treffen (siehe oben), weiterhin verschiedenste Ängste vor dem Missbrauch dieser Dokumente. 5. Die Befragten erachten in einer großen Mehrheit Patientenverfügungen anderer nicht als verbindlich. Konfrontiert mit einem ethischen Dilemma wird in der Mehrzahl der Fälle für den Lebenserhalt plädiert. Auch die Einstellung der Befragten zu verschiedenen Behandlungsoptionen für das Lebensende generell und die schlussendlich in einem Fallbeispiel gewählte Handlung differieren deutlich. 6. Lediglich das Lebensalter der Befragten (ältere Menschen hatten eher eine Patientenverfügung) und das Vorhandensein von Kindern hat einen signifikanten Einfluss auf das Vorhandensein von Patientenverfügungen. Die in der vorliegenden Untersuchung erhobenen Ergebnisse können in der aktuellen Diskussion über Patientenverfügungen und deren Verbindlichkeit fruchtbar sein. Sie widersprechen weitverbreiteten Annahmen. Daher haben diese Ergebnisse auch in wissenschaftlichen Symposien und in der politischen Diskussion schon weite Beachtung gefunden (u.a. Posterpreise der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin und der Deutschen Krebsgesellschaft anlässlich ihrer Jahreskongresse).
Zahnfarbene, ästhetisch unauffällige Brackets bestehen meist aus Keramik oder Kunststoff. Besonders Keramikbrackets weisen durch den starken Haftverbund zum Zahn ein gewisses Risiko der Gefährdung von Zahnhartsubstanz beim Debonding auf. Klinisch sollte eine Haftkraft von 5-10 MPa erreicht werden, damit die einwirkenden therapeutischen Kräfte nicht zum Verlust des Brackets führen. Ziel der Studie war es, ein neuartiges selbstligierendes Bracket (Opal/Ultradent) aus glasfaserverstärktem Kunststoff auf die Haftfestigkeit und das Risikopotenzial beim Debonding zu testen und mit Keramik-Brackets und einem weit verbreiteten Standard-Metall-Bracket zu vergleichen. Es wurden neben dem Opal-Bracket (Ultradent) vier Keramik-Brackets (Clarity/ 3M, Fascination2/ Dentaurum, Aspire/ Forestadent, Inspire Ice/ Ormco) und ein Metall-Bracket (Victory/ 3M) mit dem vom Hersteller empfohlenen Adhäsivsystem getestet. Die zur Untersuchung der Haftfestigkeit verwendeten 120 humanen Weisheitszähne wurden für 7 Tage in einer 0.5 % Chloramin T-Lösung und anschließend in Wasser gelagert und danach nochmals mikroskopisch auf Unversehrtheit des Zahnschmelzes überprüft. Mit einer Messschablone wurde der Krümmungsradius der bukkalen Flächen überprüft. Der Krümmungsradius der Zahnoberfläche durfte nicht kleiner als 12,5mm sein. Nach gründlicher Reinigung mit Bimsmehl wurden die Weisheitszähne auf sechs Gruppen mit jeweils 20 Brackets aufgeteilt. Die Brackets wurden mit dem vom Hersteller empfohlenem Adhäsiv- Primer-System nach Herstellerangaben auf die Schmelzoberfläche geklebt. Alle Prüfkörper wurden mit einer Einbetthilfe in Palapress Vario (Heraeus Kulzer) eingebettet und anschließend in einer selbst hergestellten Justierhilfe einheitlich ausgerichtet. Nach einer Lagerungszeit von 24 Stunden in Wasser bei 37° C erfolgte die Abscherung der Prüfkörper nacheinander im rechten Winkel zur Bracketbasis mit der Zwick-Universalprüfmaschine (Ulm, Germany). Die Vorschubgeschwindigkeit betrug 1mm/min. Der Weg bis zum Abscheren und die dazu benötigte Kraft eines jeden Prüfkörpers wurden digital aufgezeichnet. Anhand der Fläche der Bracketbasis, der Abscherkraft und dem dazu benötigten Weg konnten die Haftfestigkeiten in MPa umgerechnet und miteinander verglichen werden. Der Gruppenvergleich erfolgte mit dem ANOVA und Scheffe-Test. Die Zahnoberflächen wurden zusätzlich mikroskopisch auf Schmelzdefekte überprüft. Das Metall-Bracket, das als Vergleichs- und Normierungsgröße diente, zeigte eine mittlere Haftfestigkeit von 10,2 MPa. Das Opal-Bracket wies mit 4,17 MPa die signifikant niedrigste durchschnittliche Haftkraft auf. Es erreichte nicht die klinisch ausreichende Haftkraft von 6 MPa. Die Keramik-Brackets erzielten mit 14.7 MPa (Clarity), 15,3 MPa (Aspire) und 14.7 MPa (Inspire Ice) ähnliche Haftwerte, ohne zu Hartsubstanzdefekten zu führen. Bei Fascination2 mit einer durchschnittlichen Haftkraft von 19,7 MPa konnten nach dem Debonding bei ca. 1/3 der Proben Schmelzausrisse nachgewiesen werden. Fascination2 zeigte im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höhere Haftwerte (19,7 MPa). Die Haftfestigkeit des Opal-Brackets scheint im Vergleich zu den in der Literatur geforderten Angaben für die sichere klinische Anwendung zu gering. Die Haftkraft von Fascination2 (Dentaurum) ist durch die zeitweise auftretenden Schmelzausrisse für ein sicheres Debonding als zu hoch zu bewerten. Die anderen Keramik-Brackets zeigen ein gutes Verhältnis zwischen sicherer Entfernbarkeit und ausreichendem Haftverbund und bieten eine Alternative zu den Metallbrackets.
Bisherige zellfreie Labormethoden und in-vitro-Diagnostik zielen darauf ab, die Zeit von der Auslösung der Gerinnung bis zur Gerinnselbildung zu messen. Sie sind aber nicht für die Messung der Wirksamkeit von rFVIIa als Medikament geeignet, das für seine hämostatische Wirksamkeit die Funktionen von Blutzellen, besonders Plättchen, benötigt. Außerdem erfassen diese Gerinnungsteste nur einen bestimmten Abschnitt der Gerinnung und ein Zeitablauffenster, welches einen geringen Anteil (<5 %) des insgesamt gebildeten Thrombins erfasst und die Dynamik der Thrombingenerierung unberücksichtigt lässt. Die Plättchen und ihre Physiologie spielen aber die Hauptrollle in der Phospholipid-Präsentation die auf der Plättchenmembran erfolgt. Dies ist Voraussetzung für eine individuell ausreichende Thrombinbildung. Die Erfassung des endogenen Thrombinpotentials (ETP) in plättchenreichem Plasma, wie sie in dieser Arbeit verwendet wurde, überwindet diese methodischen Nachteile der etablierten Teste. Damit lässt sich eine individuelle Wirkungs- und Risikovorhersage erstellen, da hämostaserelevante Charakteristika wie z.B. Erkrankungen, Komedikation, Geschlecht, Umwelt- und lebensstilabhängige Faktoren, in die Untersuchungen einbezogen werden. In dieser Arbeit wurde mit dem Thrombingenerierungstest (TGT) eine Methode etabliert und evaluiert, die inter- und intraindivuellen Unterschiede in der Thrombinbildung in plättchenreichem Plasma (PRP) zeigt. Ausgehend von den dargestellten in-vitro Ergebnissen mit gesunden Probanden wurde die Wirksamkeit von rFVIIa im TGT, zusätzlich vergleichend und validierend mit Hilfe der Durchflusszytometrie (FACS), bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann untersucht. Diese sind aufgrund einer thrombozytenfunktionsstörungsbedingten Blutungsneigung in den plasmatischen Gerinnungstesten unauffällig. Evaluiert wurden hetero- und homozygote Patienten mit unterschiedlichen zugrundeliegenden Mutationen. Zuerst wurden Proben von einer Familie in-vitro untersucht, dann eine Patientin, die im Rahmen eines zahnärztlichen Eingriffs (ex-vivo-in-vitro) unter Einbindung der klinischen Beobachtung überwacht wurde. Der TGT zeigt eine deutliche prohämostatische Wirksamkeit von rFVIIa bei allen Probanden und Patienten, FACS erfasst die zugrundeliegenden Zellfunktionen. Dabei werden Unterschiede zwischen gesunden Probanden, heterozygoten und homozygoten Patienten aufgezeigt, die diagnostisch und therapeutisch verwertbar sind. Unterschiedliche Mutationen und weitere ursächliche thrombozytäre Mechanismen schlagen sich in entsprechenden Änderungen der gemessenen FACS-Parameter nieder, die zum großen Teil mit den TGT-Werten für ETP und PEAK korrelieren. Die TGT-Werte zeigen, gerade für die Patientin EG, deren Behandlung mit rFVIIa überwacht wurde, eine stärkere Korrelation mit der Klinik als die FACSMethode. Diese wiederum erfasst die zellfunktionsbedingten Ursachen analytischer. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Messung und Auswertung der TGT-Parameter ETP und PEAK, in geringerem Maße LT und TTP, die prohämostatische Wirkung Zellfunktions-basierter Medikamente in plättchenreichem Plasma erfasst. Damit erlaubt sie über die Charakterisierung von Gerinnungsstörungen hinaus prädiktive Aussagen über die individuell angemessene Dosierung von rFVIIa (NovoSeven®).