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Grundlage der hier vorliegenden retrospektiven Studie stellen alle in der Zeit von März bis Oktober 2004 an den Städtischen Kliniken Frankfurt-Höchst zur Geburt aufgenommenen 102 Patientinnen mit der Diagnose Gestationsdiabetes (GDM) und ihrer gleichstarken Kontrollgruppe dar. In beiden Gruppen kamen jeweils 102 Kinder auf die Welt. Die Untersuchung erstreckte sich darauf, innerhalb der beiden Gruppen fetales Outcome, Unterschiede und Risikofaktoren, die für einen GDM prädisponieren, herauszuarbeiten. Keine Auffälligkeiten ergaben sich bei mütterlichem Alter und Herkunft der Patientinnen. Die Gestationsdiabetikerinnen hatten im Mittel ein höheres Körpergewicht sowie einen höheren BMI vor und nach der Schwangerschaft. Die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft war dagegen in der Kontrollgruppe mit 20,3 % höher als in der GDM-Gruppe (16,3 %). Hinsichtlich der Fehlgeburtenrate, der Anzahl an vorherigen Geburten, der Schwangerschaftsdauer und der Frühgeburtlichkeit konnten wir keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen feststellen. Bestätigen konnten wir jedoch den Risikofaktor „familiärer Diabetes“. In der GDM-Gruppe gaben 30,6 % der Patientinnen eine positive familiäre Diabetesanamnese an gegenüber 6,9 % in der Kontrolle. Beim Entbindungsmodus fiel in der GDM-Gruppe eine erhöhte Anzahl an sekundären Sectiones mit 20,6 % gegenüber 6,9 % in der Kontrollgruppe auf. Betrachtet man die Gruppe der adipösen Gestationsdiabetikerinnen separat, so fiel ebenfalls eine erhöhte Anzahl an Schnittentbindungen auf. Den in der Literatur beschriebenen Trend zur Schnittentbindung bei GDM bzw. Adipositas können wir somit in unserer Studie bestätigen. Die primäre Sectiorate bei makrosomen Kindern der GDM-Gruppe war mit 52,9 % ebenfalls erhöht. Geburtstraumata wie Schulterdystokien und Plexusschäden fielen bei keinem der untersuchten Kinder auf. Erhöhte Verlegungsraten in die Kinderklinik und somit ein schlechteres fetales Outcome ergaben sich bei Gestationsdiabetikerinnen mit erhöhtem Alter (> 34 Jahren), osteuropäischer und asiatischer Herkunft, erhöhtem BMI (> 30 kg/m²) vor und nach Schwangerschaft sowie starker Gewichtszunahme (> 30 %) während der Schwangerschaft. Tendenziell erhöhte Verlegungsraten in der GDM-Gruppe fanden sich bei Mehrgravida und bei Frauen mit mehr als einer Fehlgeburt in der geburtshilflichen Anamnese. Die Neugeborenen der beiden Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich Geschlecht, Körperlänge, Körpergewicht, Kopfumfang, pH-Wert, Base Excess und Fehlbildungsrate. Auffälligkeiten ergaben sich dagegen bei der Makrosomierate. 16,7 % der GDM-Kinder lagen über der 90. Perzentile, gegenüber 5,9 % der Kinder der Kontrollgruppe. Das Outcome unmittelbar nach Geburt war bei Neugeborenen gestationsdiabetischer Mütter öfter schlechter als bei Neugeborenen der Kontrolle. Dies wurde beim APGAR-Score deutlich. In den ersten 5 Minuten hatten 8 GDMKinder jeweils einen APGAR-Wert < 7 gegenüber nur einem Kind aus der Kontrolle. Bei 35,3 % der Neugeborenen diabetischer Mütter wurde eine Hypoglykämie ≤ 45 mg/dl innerhalb der ersten 3 Stunden nach Geburt gemessen. Hiervon stammen 41,7 % der Kinder von insulinär eingestellten Frauen. Als mütterliche Risikofaktoren, die eine Verlegung des Neugeborenen in die Kinderklinik wahrscheinlich machen, sind eine kurze Schwangerschaftsdauer, Adipositas und eine Insulintherapie bei Gestationsdiabetes aufzuführen. Insgesamt ist festzustellen, dass es Unterschiede zwischen gestationsdiabetischen und normoglykämischen Schwangeren gibt. Bestimmte Risikofaktoren stellen weiterhin eine Gefahr für das Neugeborene dar. Es gilt diese Unterschiede und Prädiktoren rechtzeitig zu erkennen und zu therapieren. Nur durch Aufklärung der Bevölkerung über den Gestationsdiabetes und Verschärfung der metabolischen Kontrolle in der Schwangerschaft, sowie frühzeitiges Erkennen prädisponierender Risikofaktoren für einen Gestationsdiabetes lässt sich für die Zukunft eine Angleichung der kindlichen Morbidität bei GDM an das Schwangerschaftsprodukt normoglykämisch Schwangerer erreichen.
FTY720, ein synthetisches Sphingosin Analogon von Myriocin, ist ein neuartigerImmunomodulator, der in vivo Homing und Migration von Lymphozyten moduliertund hierbei die Immunantwort in verschiedenen Transplantations- undAutoimmunmodellen hemmt. Zudem konnte in aktuellen Untersuchungen einausgeprägter Anti-Tumor-Effekt von FTY720 in mehreren Krebszelllinien,einschließlich Leukämie-, Lymphoma- und Glioma-Zellen dargelegt werden. In vitroVersuche zeigten, dass FTY720 die Proliferation von malignen Zellen hemmtund/oder Apoptose in Krebszellen induziert. Im Rahmen dieser Dissertationuntersuchten wir zum ersten Mal die biologischen Wirkungen von FTY720 inhumanen Kolonkarzinomzellen.
Zunächst wurde die Auswirkung von FTY720 auf das Wachstumsverhalten von dreiverschiedenen Kolonkarzinomzelllinien (Caco-2, HT-29 und HCT-116) durch dieMessung der Zell-Proliferation mittels BrdU-Einbau und Kristallviolett-Assay sowiederStoffwechselaktivität im MTT-Test ermittelt. Die Behandlung dieser Zelllinienmit steigenden Konzentrationen von FTY720 (6-15 μM) führte zu einer dosis- undzeitabhängigen Verminderung der Zell-Überlebensrate. Zur Charakterisierung dieserHemmung der Proliferation untersuchten wir mit Hilfe von Western blot Analysen dieExpression wichtiger Faktoren der Zellzykluskontrolle in Caco-2-Zellen unterWirkung von FTY720. Dabei konnten wir zeigen, dass die Expression des Cdk-Inhibitor p27Kip1 hochreguliert wird, während die von Cyclin D1 und Cdk4 starkreduziert werden, was auf einen Zellzyklusarrest in der G1-Phase hindeutet. Dienachfolgende Untersuchung hinsichtlich einer Induktion von Apoptose zeigte eineSteigerung der DNA-Fragmentierung nach Behandlung mit FTY720, begleitet voneiner Zunahme der Bax/Bcl-2-Ratio als Zeichen einer Aktivierung desmitochondrialen (intrinsischen) Weges, und letztendlich einer Aktivierung vonCaspase-3. Ferner stellten wir fest, dass FTY720 zu einer signifikanten Steigerung derTRAIL-Protein-Expression führt und so möglicherweise Apoptose ebenfalls über denextrinsischen Signalweg vermittelt. Schließlich konnte gezeigt werden, dass der Anti-Tumor-Effekt von FTY720 mit einer Hemmung der Phosphorylierung vonp44/42MAPK, terminalem Stellglied des Ras/MAPK-Signalweges, und einer Induktion der Expression von PTEN, einem negativem Regulator des PI3K/Akt-Signalweges,einhergeht.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass FTY720 in vitro im kolorektalen Karzinomeinen ausgeprägten Anti-Tumor-Effekt besitzt, welcher durch eine Inhibition desZellwachstums über einen G1-Zellzyklusarrest und eine Induktion der Apoptose überden extrinsischen und den intrinsischen Weg vermittelt wird.
Seit den ersten Berichten über renale CYP-Enzyme, die den arteriellen Tonus beeinflussen können, steht die entscheidende Rolle der CYP-Epoxygenasen in der Modulation der vaskulären Homöostase außer Frage. Die Verbindung zwischen CYP-Expression und kardiovaskulären Erkrankungen ist jedoch noch mit Vorbehalt zu betrachten. Dennoch kann ihre Bedeutung in der Pathogenese der Hypertonie und Atherosklerose nicht länger ignoriert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war der Nachweis, inwieweit endogen-gebildete EET an der Regulation des Agonisteninduzierten Kalziumeinstroms in nicht-erregbaren Endothelzellen beteiligt sind. Da es in kultivierten Endothelzellen im Gegensatz zu nativen Endothelzellen zu einer rapiden Reduktion der CYP 2C-Expression kommt, wurde die Expression von CYP 2C zu einem durch die Verwendung eines adenoviral-vermittelten Überexpressionssystems und zum anderen durch Nifedipin induziert. Zunächst führte die Stimulation mit Bradykinin in kultivierten Endothelzellen, die infolge der Kultivierung das CYP 2C-Protein nicht mehr exprimieren, zu einem Kalziumeinstrom. Dieser Effekt wurde weder von Sulfaphenazol, einem spezifischen CYP 2C9-Hemmer, noch von ACU, einem Hemmer der sEH, beeinflusst. Dahingegen führte die Hemmung der sEH durch ACU in CYP 2C-exprimierenden Endothelzellen zu einem signifikanten Anstieg der Plateauphase des Bradykinininduzierten Kalziumeinstroms. Dieser Effekt konnte sowohl durch Sulfaphenazol als auch durch 14,15-EEZE, einen EET-Antagonisten, aufgehoben werden. Die Kontrollzellen wurden weder von den Substanzen alleine noch in Kombination mit ACU beeinflusst. Die Verwendung von DCU, einem weiteren spezifischen Hemmer der sEH, führte ebenfalls zu einem signifikanten Anstieg der Plateauphase des Bradykinin-induzierten Kalziumeinstroms in CYP 2C-exprimierenden Endothelzellen im Vergleich zu den Kontrollzellen. Die Hypothese der sEH-Hemmer als potente Modulatoren des EET-vermittelten Kalziumeinstroms wurde weiterhin durch den Befund belegt, dass die Inkubation mit dem mEH-Hemmer Elaidamid keinen Einfluss auf die Höhe des Bradykinin-induzierten Kalziumplateaus hatte. Durch die Untersuchungen in An- und Abwesenheit von extrazellulärem Kalzium konnte gezeigt werden, dass endogen-gebildete EET die [Ca2+]i durch Verstärkung des kapazitiven Kalziumeinstroms beeinflussen. Die Aufhebung der Effekte durch den PKA-Hemmer Rp-cAMPs lässt auf eine Rolle der PKA schließen, der Signaltransduktionsweg bleibt zu klären. Die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse in isolierten endothelintakten Umbilikalvenen belegt die physiologische Relevanz. In der vorliegenden Studie konnte die Bedeutung der EET in der Regulation des kapazitiven Kalziumeinstroms und der sEH-Hemmer als potente Modulatoren der biologischen Aktivität von EET demonstriert werden. Die Eingliederung in den Kontext der vaskulären Homöostase und der Pathogenese von kardiovaskulären Erkrankungen bleibt hochinteressant und zukunftsweisend.
Die Anthropometrie liefert den direktesten und einfachsten Weg, Dimensionen des Gesichts- und Schädelskeletts zu erfassen. Die Effektivität der herangezogenen Messpunkte ist das Ergebnis einer getesteten und bereits eingeführten Messmethode (Landes et al., 2002). Obwohl diese Methode einfach, kostengünstig und reproduzierbar ist, leidet die Akzeptanz anthropometrischer Messungen im klinischen Alltag am zeitlichen Aufwand. Die Möglichkeit diesen Prozess der anthropometrischen Datenerfassung, herkömmlich vollmanuell durchgeführt, durch ein neuartiges halbautomatisches Messgerät zu ein paar Mausklicks zusammenzufassen, könnte eine weit verbreitete Nutzung enorm beschleunigen, da ohnehin alle notwendigen Normwerte und Messsequenzen schon verfügbar sind. Um dieses halbautomatische Messgerät mit der vollmanuellen Messmethode auf Geschwindigkeit und Genauigkeit der Messung zu vergleichen wurden 20 Probanden durch einen Behandler wiederholt untersucht, zehn davon ein drittes Mal von einem zweiten Behandler. Messfehler der halbautomatischen Methode: Der intraindividuelle absolute Fehler lag im Mittel bei 1,4mm [+/-1,6mm] was einem relativen Fehler von 1,4% [+/-1,7%] entspricht. Der interindividuelle absolute Fehler liegt im Mittel bei 2,1mm [+/-0,6mm] entsprechend einem relativen Fehler von 2,2% [+/-0,9%]. Messfehler der vollmanuellen Methode: Der Intraindividuelle absolute Fehler lag im Mittel bei 2,1mm [+/-1,9mm] was einem relativen Fehler von 2,1% [+/-1,9%] entspricht. Der interindividuelle absolute Fehler liegt im Mittel bei 3,2mm [+/-2,1mm] entsprechend einem relativen Fehler von 3,2% [+/-2,1%]. Die zur Vermessung der Parameter notwendige Zeit bei der vollmanuellen Methode wurde von 16min [+/-3min] durch zu Hilfenahme des halbauto54 matischen Messinstrumentariums auf die Hälfte reduziert. Gerade einmal 6min[+/-2min] sind noch notwendig alle Daten zu erfassen und als Gittermodell oder in einem Normdiagramm darzustellen. Durch die klinische Erprobung wurden Verbesserungen am Messmittel durchgeführt. Es ist robuster, vielseitiger und besitzt ein gutes Handling. Es besitzt einen geringen Anschaffungswert von rund € 1500,- und spart enorm viel Zeit in der Erfassung unterschiedlichster Daten. Ein anthropometrischer Zirkel kostet im Vergleich etwa € 450,-.
Kindliche Sarkome sind eine heterogene Gruppe maligner Erkrankungen mesodermalen Ursprungs. Trotz operativer Therapie, Chemotherapie und Bestrahlung versterben noch viele Patienten. Auch gegenüber immunologischen Behandlungsansätzen sind Sarkome relativ resistent. Inhalt dieser Arbeit sind die Mechanismen, die der Resistenz kindlicher Sarkome gegenüber NK-Zellen zugrunde liegen könnten. Hierbei wurde insbesondere die Interaktion von HLA-Klasse-I-Molekülen mit inhibitorischen NK-Zellrezeptoren untersucht. Als einzige Sarkomzelllinie konnte A-673 mit einer Zelllyse von 40% bei einer E : T-Ratio von 20 : 1 als sensitiv eingestuft werden. Schwach sensitiv waren die Zelllinien MHH-ES und HOS-TE mit einer spezifischen Lyse von 25%. Als resistent gegenüber einer Zelllyse durch NK-92 erwiesen sich die Sarkomzelllinien SAOS-2, ZK58 und RD-ES mit einer Lyserate zwischen 10 und 15%. Die HLA-Klasse-I-Expression war bei den untersuchten Zelllinien HOSTE, SAOS-2, ZK58 und RD relativ schwach, bei A-673 und MHH-ES moderat und bei RD-ES stark. Gegenüber der klonalen NK-Zelllinie NK-92 zeigten sie mit Ausnahme von A-673 (40% Lyse) keine Sensitivität gegenüber einer NK-vermittelten Lyse. Dies liegt offenbar nicht an der Inhibition der NK-Zellen durch HLA-Klasse-I-Liganden, wie durch funktionelle Untersuchungen mit Blockierung der korrespondierenden HLA-Liganden gezeigt werden konnte. Auch korreliert die Sensitivität bzw. Resistenz der Sarkomzelllinien nicht mit der Expressionsdichte der HLA-Klasse-I-Moleküle auf den untersuchten Sarkomzelllinien. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten somit darauf hin, dass die Resistenz kindlicher Sarkome gegenüber NK-Zellen möglicherweise nicht auf eine Inhibition, sondern auf eine mangelnde Aktivierung der Immunzellen zurückzuführen ist.
Ziel dieser Arbeit war die Quantifizierung der Expression der NADPH-Oxidase-Isoformen in verschiedenen Organen der Maus sowie Zellkulturen aus HUVEC und VSMC von Maus, Ratte und Mensch mittels real-time RT-PCR. Darüberhinaus wurde der Einfluss von für die Pathophysiologie der Atherosklerose bedeutsamen Wachstumsfaktoren auf die Expression verschiedener NADPH-Oxidase-Untereinheiten in Gefäßmuskelzellen sowie die Bedeutung von Nox2 für die endotheliale Dysfunktion in einem Maus-Modell für renovaskuläre Hypertonie untersucht. Nox1 und Nox4 konnten bemerkenswerterweise in fast allen untersuchten Proben nachgewiesen werden, wobei sich große quantitative Unterschiede zwischen den verschiedenen Organen fanden. Für Nox1 und Nox4 betrugen diese Unterschiede bis zu drei Zehnerpotenzen, für Nox2-mRNA bis zu zwei Zehnerpotenzen. Sortiert man die verschiedenen Organe nach der Stärke ihrer Nox-Expression gilt rur Nox1 Colon> Milz> Niere> Aorta, für Nox2 Milz> Niere = Aorta> Colon und für Nox4 Niere> Milz> Colon> Aorta. Im der Aorta werden gleichzeitig drei verschiedene NADPH-Oxidase-Isoformen exprimiert: Nox1, Nox2 und Nox4. Das individuelle Expressionsmuster von Nox1, Nox2 und Nox4 in der Aorta variierte zwischen einzelnen Tieren zum Teil beträchtlich. Insbesondere Endothelzellen exprimieren alle drei Nox-Isoformen, während VSMC der Aorta nur Nox1 und Nox4 und Fibroblasten der aortalen Adventitia v. a. Nox2 exprimieren. Die in nicht-phagozytären Zellen exprimierten NADPH-Oxidasen unterscheiden sich von der Phagozyten-NADPH-Oxidase nicht nur in der maximalen ROS-Produktionskapazität und der intrazellulären Lokalisation, sondern auch in der Zusammensetzung des Enzymkomplexes aus den verschiedenen Untereinheiten. Sortiert man die verschiedenen Organe wiederum nach der Stärke der Expression der verschiedenen Untereinheiten ergibt sich für p67phox, Noxa1 und Noxo1 die gleiche Reihenfolge, Colon > Aorta > Niere. Die quantitativen Expressionsunterschiede betragen dabei für p67phox nur eine Zehnerpotenz, für Noxal drei Zehnerpotenzen und rur Noxol zwei Zehnerpotenzen. Die quantitative Untersuchung der Expression der Aktivatoruntereinheiten der NADPH-Oxidase in vaskulären Zellen ergab eine stärkere Noxa1-Expression in HUVEC als in VSMC während letztere mehr p67phox exprimieren als HUVEC. Überraschenderweise exprimierten menschliche VSMC der Aorta um ein Vielfaches mehr p67phox als murine VSMC der Aorta, während die quantitative Noxa1- und Noxo1-Expression in menschlichen und murinen, VSMC keine derart großen Unterschiede zeigten. Wahrscheinlich sind diese Expressionsunterschiede der NADPH-Oxidase-Untereinheiten Teil einer bedarfs- und situationsgerechten, zelltypspezifischen Regulation der Sauerstoffradikalproduktion durch die NADPH-Oxidase. So zeigt sich zum Beispiel in VSMC unter Stimulation mit PDGF ein Anstieg der p67phox-Expression und eine Reduktion der NoxalExpression, während Angiotensin II keinen signifikanten Effekt auf die Noxa1-Expression hat. PDGF, ein proliferationsfördernder Faktor für VSMC, unterstützt auf diese Weise eine durch Proteinkinase C-regulierte Aktivität der NADPH-Oxidase. Angiotensin II, das v. a. die Hypertrophie glatter Gefäßmuske1zellen induziert, fördert dagegen die Noxal-Expression, was eher für eine konstitutive NADPH-Oxidase-Aktivität förderlich ist. Anhand der hier gezeigten quantitativen Expressionsuntersuchungen lassen sich leider allenfalls Spekulationen über die möglichen Regulationsmechanismen der ROS-Produktion in VSMC anstrengen. Dennoch haben sich mit Hilfe der in dieser Arbeit gesammelten Ergebnisse, ähnlich einem Puzzle, dem großen Bild der NADPH-Oxidasen und ihrer Regulation ein paar kleine Teilchen hinzugefügt. An einem 2-Nieren-1-Clip-Modell für renovaskuläre Hypertonie wurde der Einfluss der NADPH-Oxidase-Aktivität und Expression auf die endotheliale Dysfunktion untersucht. In Aortenringen von geclippten Wildtyp-Mäusen kommt es zu einer erhöhten Elimination exogen zugeführten NOs sowie gestörter endothelvermittelter Relaxation der Gefäßmuskulatur auf Acetylcholin, was auch als endotheliale Dysfunktion bezeichnet werden kann. Die durch den Clip verursachte endotheliale Dysfunktion wird durch Entfernen des Endothels aus den untersuchten Gefäßabschnitten oder Elimination des Nox2-Gens aus dem Genom der Mäuse verhindert. Damit zeigt diese Untersuchung, dass die endotheliale Dysfunktion bei der renalen Hypertonie in Mäusen durch die Aktivierung der endothelialen NADPH-Oxidase verursacht wird. Die Erkenntnisse dieser Arbeit demonstrieren daher ein mögliches therapeutisches Potential von Isoform-spezifischen-NADPH-Oxidase-Hemmstoffen als wirksame Medikamente in der Behandlung vaskulärer Dysfunktionen, wie sie z. B. bei der renovaskulären Hypertonie vorkommen. Unabdingbare Vorraussetzung dafiir sind jedoch detailliertere Kenntnisse der komplexen Mechanismen der NADPH-Oxidase-Regulation im Gefßsystem.
Einfluss von Erythropoetin auf die Proliferation und Viabilität humaner Synovialisfibroblasten
(2007)
Das Glykoprotein Erythropoetin (Epo) ist ein wichtiger Regulatur der Erythropoese. Über Bindung an seinen Rezeptor regt Epo die Proliferation, Differenzierung und Ausreifung erythroider Vorläuferzellen im Knochenmark an, fördert die Hämoglobinsynthese und steigert die Erythrozytenproduktion, indem es die Apoptose erythroider Stammzellen verzögert. Rekombinantes humanes Erythropoetin (rHu-Epo) wird seit 1989 in klinischen Studien zur Korrektur der Anämie vom Typ der chronischen Infektion oder Entzündung bei Rheumatoider Arthritis eingesetzt. Hierbei konnte neben einem Anstieg des Hämoglobingehaltes mehrfach eine Reduktion der Entzündungsaktivität rheumatischer Gelenke beobachtet werden. Es fiel vor allem eine Reduktion der Anzahl geschwollener und schmerzhafter Gelenke auf. Eine protektive Wirkung von Epo auf verschiedene Arten von Gewebe ist vielfach vorbeschrieben worden. So besitzt Epo in Tiermodellen die Fähigkeit, Organe wie Gehirn, Niere und Herz vor ischämischen Schädigungen zu schützen. In vorangegangenen Arbeiten zur Epo-induzierten Reduktion der Entzündungsaktivität humaner Synovialisfibroblasten bei Rheumatoider Arthritis wurde die Expression des Epo-Rezeptors und eine Hemmung der induzierten Prostaglandinproduktion gefunden. In der hier vorgelegten Arbeit wurde an diese Erkenntnisse angeknüpft und nach weiteren Möglichkeiten gesucht, über welche Epo seine antientzündliche Wirkung ausüben könnte. Die Vermutung, dass Epo über eine reduzierte Expression von Interleukin-8 in primären Synovialiszellen anti-chemotaktisch wirken könnte, ließ sich jedoch in unserem Versuch mittels ELISA nicht bestätigen. Auch die Überlegung, dass die Expression der Hämoxygenase-1 an dem antientzündlichen Effekt beteiligt sein könnte, mussten wir verwerfen, nachdem sich im Western Blot kein Hinweis darauf fand. Da in der Literatur mehrfach sowohl eine zytoprotektive Wirkung von Epo durch Hemmung der natürlichen Apoptose als auch proliferationsfördernde Eigenschaften in extramedullären Geweben beschrieben worden ist, wurde in dieser Arbeit auch der Einfluss von Epo auf Proliferation und Viabilität in humanen Synovialisfibroblasten untersucht. Hierbei konnten wir mit Hilfe eines MTS-Assay eine gewisse durch Epo induzierte Zunahme der Anzahl humaner Synovialisfibroblasten nachweisen. Mittels Durchflusszytometrie nach Propidiumiodid-Färbung der Zellen konnte außerdem gezeigt werden, dass Epo protektiv gegen den TNF-induzierten Zelltod wirkt. Hinweise für eine proliferationsfördernde Epo-Wirkung fanden wir im Gegensatz dazu nicht. Zusammenfassend konnten wir eine zytoprotektive Wirkung von rHu-Epo auch in synovialen Zellen finden. Über den molekularen Mechanismus der gesuchten anti-entzündlichen Wirkung können wir keine Aussage treffen.
Zielsetzung: In der Bundesrepublik Deutschland wurden im Jahr 2003 mehr als 650.000 konventionelle, invasive Koronarangiographien durchgeführt. Da nur bei ca. 34% aller invasiven Koronarangiographien zusätzliche koronare Interventionen notwendig waren, hätten bei einem Großteil der restlichen ca. 66%, alternative nicht-invasive diagnostische Verfahren zur Anwendung kommen können. Ziel dieser Studie war es, das Potential eines neu entwickelten automatischen 3-D-Segmentationsalgorithmus (Fraunhofer Institut für Computergrafik, Darmstadt), als alternatives Evaluationsverfahren, das befähigt ist Koronargefäße automatisch zu segmentieren, darzustellen und zu evaluieren, zu ermitteln. Als Grundlage für die Evaluationsergebnisse wurden die Datensätze aus einer 16-Zeilen-Mehrschichtspiral-Computertomographie der Koronararterien verwendet. Die Ergebnisse wurden mit etablierten Referenzmethoden verglichen. Material und Methode: Insgesamt wurden 60 Patienten, die sich aufgrund des gleichen diagnostischen Zusammenhangs sowohl einer Herz-CT Untersuchung, als auch einer konventionellen invasiven Koronarangiographie unterzogen haben, in diese Studie aufgenommen. Es wurde für 60 Patienten sowohl eine automatische, als auch eine manuelle Evaluation aller Koronargefäße durchgeführt. Die Auswertung der Daten erfolgte retrospektiv. Mit beiden Evaluationsverfahren wurden alle Koronargefäßsegmente mit einem Lumendurchmesser von >1,5 mm und vorliegen einer signifikanten Koronarstenose (≥ 50 % Lumenreduktion) detektiert und protokolliert. Die Evaluationsergebnisse waren verblindet und mit der invasiven Koronarangiographie verglichen. Für beide Evaluationsverfahren wurde, in Referenz zur konventionellen Koronarangiographie, die Sensitivität und Spezifität ermittelt und zusätzlich wurde die Evaluationsdauer der beiden CT-basierten Evaluationsverfahren miteinander verglichen. Ergebnisse: Die Auswertung der Evaluationsergebnisse für die automatische und die manuelle Evaluation ergab eine Sensitivität und Spezifität von 89,0% vs. 92,7% und 98,1% vs. 97,7% (p<0,05). Die benötigte Evaluationsdauer war für die automatische Methode signifikant kürzer als für die manuelle Methode. Im einzelnen Betrug sie für die automatische Methode 246,0 ± 43,2 sec. und 526,9 ± 45,7 sec. für die manuelle Auswertungsmethode (p<0,0001). Bei Evaluation von 94% aller Koronararterien konnte durch die automatische Methode eine Zeitersparnis gegenüber der manuellen Auswertung erreicht werden. Der häufigste Grund für diagnostische Einschränkungen bei der Evaluation der Datensätze waren mit 45,6% Atmungs- und Bewegungsartefakte. Außerdem ist auffällig, dass bei 64,1% aller signifikanten Stenosen kalzifizierte Bereiche vorlagen, jedoch 35,9% ausschließlich frei von Kalzifikationen waren. Die Segmentationssoftware konnte bei 67,2% aller Koronarsegmentationen auf eine zusätzliche Nachsegmentation verzichten und erfasste das Koronargefäß vollständig. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der CT-basierten automatischen Evaluationsverfahren sind mit der manuellen Methode vergleichbar. Sie zeigen keinen signifikanten Unterschied in Sensitivität und Spezifität. Der automatische Segmentationsalgorithmus kann, bei annähernd gleich bleibender diagnostischer Sicherheit, die Evaluationsdauer signifikant verringern.
In dieser Studie wurde gezeigt, daß durch die wiederholte Behandlung mit TACE primär unresektable Lebermetastasen in eine solche Größe überführt werden können, welches eine anschließende sichere komplette Tumorablation mit Sicherheitsrand durch die LITT erlaubt. Die Kombination von TACE und LITT führte zu keiner bleibenden Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Leberversagen und stellt ein sicheres, wirkungsvolles und zudem minimal-invasives, patientenschonendes Verfahren dar.
Mit dieser Studie sollten phänomenologische Aspekte von Kindern und Jugendlichen mit einer Zwangskrankheit untersucht werden. Die Inanspruchnahmepopulation setzte sich aus den Kindern und Jugendlichen zusammen, die in den letzten zehn Jahren in der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters des Universitätsklinikums Frankfurt/Main sowohl ambulant als auch stationär behandelt wurden. Ziel dieser retrospektiven Verlaufsstudie war insbesondere die Untersuchung der Phänomenologie der Zwangssymptomatik und deren Begleiterkrankungen, der sozialen Integration und der Therapie. Des weiteren sollte überprüft werden, ob es Prädiktoren für den Verlauf der Zwangsstörung gibt. 49 ehemalige Patienten, die in den zehn Jahren vor dem November 2000 an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters des Universitätsklinikums Frankfurt/Main aufgrund der Erstdiagnose Zwangskrankheit behandelt wurden, erfüllten die Einschlußkriterien. 29 Patienten, 21 männliche und acht weibliche, konnten dazu bewogen werden, an der Studie teilzunehmen. Bei Beginn der Zwangsstörung waren die Patienten der Stichprobe durchschnittlich 11,8 Jahre alt, bei Erstbehandlung 12,9 Jahre. Bei Katamnese betrug das mittlere Alter 19,7 Jahre, die Kinder und Jugendliche wurden durchschnittlich nach einem Katamnesezeitraum von 5,5 Jahren nachuntersucht. Zur Beschreibung der Stichprobe wurden die Krankenakten inklusive der für die vorliegende Arbeit relevanten Bestandteile der Basisdokumentation ausgewertet, es wurden telephonische Interviews geführt. Um eine Vergleichbarkeit mit anderen Studien zu ermöglichen, wurden standardisierte Untersuchungsverfahren und Diagnoseschemata bei der Untersuchung eingesetzt (Yale-Brown Obsessive- Compulsive Scale; Child Behavior Checklist, Hamburger Zwangsinventar). Entsprechend Ergebnissen anderer Verlaufsstudien war die Geschlechtsverteilung der Ausgangsstichprobe annähernd 2:1, bei der Stichprobe verschob sich die Verteilung noch mehr zugunsten der männlichen Patienten (2,6:1). Die meisten ehemaligen Patienten litten sowohl unter Zwangshandlungen als auch –gedanken. Bei der Vorstellung in unserer Kinder- und Jugendpsychiatrie wurden 93% der Patienten mit einer deutlichen oder stark ausgeprägten Problematik vom Untersucher eingeschätzt. Inhaltlich überwogen bei den Zwangsgedanken im Kindes- und Jugendalter suizidale Gedanken, Gedanken mit sexuellen Inhalten sowie solche, die sich auf Ansteckung bzw. Vergiftung beziehen. Bei den Zwangshandlungen hoben sich Wiederholungs-, Kontroll-, Wasch- und Ordnungszwänge in abnehmender Reihenfolge hervor. Bei den komorbiden psychischen Auffälligkeiten bei Aufnahme standen Angststörungen, Depressionen, Kontaktstörungen, aggressive Verhaltensweisen sowie Störungen von Antrieb, Aufmerksamkeit und Impulskontrolle im Vordergrund. Unsere Patienten waren intellektuell durchschnittlich begabt. Im schulischen Bereich waren aber bei über 40% Leistungsdefizite festzustellen. Die Familienverhältnisse erschienen geordnet. Die meisten Patienten gehörten mindestens der unteren Mittelschicht an. Im Vergleich der Teilnehmer mit den Nichtteilnehmern konnte kein signifikant relevanter Unterschied festgestellt werden. Bei näherer Betrachtung fanden sich jedoch Hinweise dafür, daß insgesamt womöglich die „schwierigeren Fälle“ die Teilnahme an der Studie verweigerten. Bei Katamnese litten noch 58,6% der nachuntersuchten Kinder und Jugendlichen unter einer Zwangssymptomatik in leichter bis extremer Ausprägung. Mehr als 27% der Patienten erfüllten zum Katamnesezeitpunkt noch die Kriterien nach ICD-10/DSM IV für eine Zwangserkrankung und wiesen eine chronische Verlaufsform auf. Bei zwei Patienten bestand der Verdacht auf einen Übergang in eine schizoide Psychose bei vorliegender Fluctin-Resistenz, ein dritter Patient litt gleichzeitig unter dem Asperger-Syndrom. Eine Remission war bei 10% der ehemaligen Patienten festzustellen, bei 45% lag die Zwangssymptomatik nur noch in subklinischer Ausprägung vor. Eine episodische Verlaufsform war bei 17% der Probanden zu beobachten. Chronische Verläufe, aber auch eine Remission, traten nur bei männlichen Patienten auf. Eine besondere Stabilität eines spezifischen Zwangssymptoms konnte nicht nachgewiesen werden. Aufgrund der individuellen Behandlung eines jeden Patienten mit eigenem Therapieschema, konnte ein Ziel dieser Untersuchung, nämlich ein einheitliches Behandlungsmuster zu erstellen, nicht erreicht werden. In dieser Untersuchung konnten einige Faktoren gefunden werden, die für den Heilungserfolg bzw. für den Verlauf eine prognostische Rolle spielten. Signifikante Prädiktionskraft hinsichtlich eines negativen Heilungserfolgs bzw. eines schlechten Verlaufs besaßen das Vorliegen komorbider Symptome, eine mit Zwangsstörung belastete Verwandtschaft, ein negativer Behandlungserfolg, der Zeitraum bis zur Erstbehandlung und psychische Auffälligkeiten bis zur Einschulung, tendenziell der Schweregrad der Zwangssymptomatik bei Vorstellung insbesondere die psychosoziale Anpassung/Bedingungen. Eine tendenziell bessere Prognose besaß insgesamt das weibliche Geschlecht. Bei der Nachuntersuchung wurde bei fast 83% der ehemaligen Patienten eine Klinische Störung diagnostiziert. Alle, die zu diesem Zeitpunkt die diagnostischen Kriterien der Zwangsstörung erfüllten, wiesen mindestens eine Klinische Störung auf, aber auch bei denjenigen, die bei Katamnese nicht unter einer Zwangsstörung litten, lag die Häufigkeit der Klinischen Störungen bei 75%. Bei Behandlungsbeginn wurde bei 93% der Patienten eine Klinische Störung festgestellt. Zum Nachuntersuchungszeitpunkt hoben sich Störungen von Antrieb, Aufmerksamkeit und Impulskontrolle hervor, gefolgt von Angststörungen, affektiven, insbesondere depressiven Störungen sowie Störungen der Interaktion. Motorische Tics kamen nur bei männlichen Patienten vor. Ein signifikanter Anstieg der Häufigkeit war bei Items, die die Aufmerksamkeit betrafen, zu verzeichnen und bei motorischen Tics. Wohl aufgrund der hohen Belastung der Stichprobe gestaltete sich die Ablösung vom Elternhaus problematisch. Nur 17% der ehemaligen Patienten wohnten außerhalb irgendwelcher Behütung in einer eigenen Wohnung oder in einer Wohngemeinschaft. Nur 20% gaben an, eine feste Beziehung zu haben, verheiratet war nur eine ehemalige Patientin. Im schulisch-beruflichen Bereich dagegen waren eher geringgradige Beeinträchtigungen bei Katamnese festzustellen. In einer schulisch-beruflichen Ausbildung oder in einem geregelten Arbeitsverhältnis befanden sich 86%. Die Schule wegen der Zwangsstörung abbrechen mußten fünf der acht männlichen Patienten, die zum Katamnesezeitpunkt unter einer Zwangsstörung litten. 10% der ehemaligen Patienten besuchten weder die Schule noch standen sie in einem Arbeitsverhältnis. Insgesamt fiel die psychosoziale Anpassung bei denjenigen, die bei der Nachuntersuchung die Diagnosekriterien einer Zwangsstörung erfüllten, erwartungsgemäß deutlich schlechter aus als bei den ehemaligen Patienten, die keine aktuelle Zwangskrankheit aufwiesen.