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Cancer is the major cause of death besides cardiovascular disease. Leukaemia represents the most prevalent malignancy in children with a frequency of 30 % and is one of the ten leading types of cancer in adults. Philadelphia Chromosome-positive B-ALL (Ph+ B-ALL) is driven by the cytogenetic aberration of the reciprocal chromosomal translocation t(9;22)(q34;q11) leading to the formation of the Philadelphia chromosome with a BCR-ABL1 fusion gene. This fusion gene encodes a BCR-ABL1 oncoprotein which is characterized by a constitutively enhanced tyrosine kinase activity promoting amplified proliferation, differentiation arrest and resistance to cell death. Ph+ B-ALL is considered the most aggressive ALL subtype with a long-term survival rate in the range of only 30 % despite intensive standard of care including chemotherapy in combination with a tyrosine kinase inhibitor (TKI) followed by allogeneic stem cell transplantation after remission for clinically fit patients.
The efficacy of chemotherapy has long been mainly attributed to tumour cell toxicity while immune modulating effects have been overlooked, especially in light of known immunosuppressive properties. Accumulative evidence, however, emphasizes the ability of chemotherapeutic agents, including TKIs, to normalise or re-educate a dysfunctional tumour microenvironment (TME) resulting in enhanced anti-tumour immunity. One of the underlying mechanisms of immune modulation is the induction of immunogenic cell death (ICD). ICD is an anti-tumour agent-induced cell death modality determined by the capacity to convert cancer cells into anti-cancer vaccines. The induction of ICD relies on the release of damage-associated molecular patterns (DAMPs) from dying tumour cells succumbing to ICD. Translocation of CALR to the cell surface, extracellular secretion of ATP and release of HMGB1 from the nucleus are key hallmarks of ICD that mediate anti-tumour immunity upon binding to antigen presenting cells resulting in a tumour antigen-specific immune response. Besides these molecular determinants, ICD is functionally defined by the inhibition of tumour growth in a vaccination assay in which mice are injected with tumour cells exposed to the potential ICD inducer in-vitro and then re-challenged with live tumour cells of the same cancer type. Both molecular and functional criteria determine the gold standard approach to assess ICD. By increasing the immunogenicity of cancer cells, ICD contributes to the restoration of immunosurveillance as an essential feature of tumour rejection, which is clinically reflected by improved therapeutic efficacy and disease outcome in patients. Therefore, identifying novel ICD inducers is an objective of interest in the context of cancer therapy.
In respect of these considerations, the aim addressed in the present work is the examination of the second-generation TKI Nilotinib for the ability to induce ICD. The thesis is set in the context of the group's research on the role of Gas6/TAM signalling within the TME regarding the pathogenesis of acute leukaemia. In in-vivo experiments of our research group it has been consistently observed that the use of Nilotinib enhances the anti-leukaemic immunity mediated by a deletion of Gas6. Against the background of increasing importance of chemotherapeutic agents as potent modulators of a dysregulated TME, it was hypothesized that Nilotinib may synergize with a Gas6-deficient environment by inducing ICD in Ph+ B-ALL cells.
In growth inhibition and Annexin V/Propidium iodide cell death assays Nilotinib was shown to induce cell death in concentration-dependent manner that occurs bimodally in terms of cell death modality ranging between apoptosis and necrosis. By ICD marker analysis, comprising flow-cytometric detection of CALR exposure, chemoluminescence-based ATP measurement and immunoblotting for HMGB1, it was found that Nilotinib-induced cell death is not accompanied by CALR exposure and ATP secretion, but is associated with the release of HMGB1. In macrophages co-culture experiments with Nilotinib-treated leukaemic cells, no relevant shift in terms of macrophages activation and polarisation was observed in either a juxtacrine or paracrine setup. In consistency with the results obtained in the in-vitro experiments, Nilotinib was not potent to elicit a protective immune response in mice within a vaccination assay.
Conclusively, Nilotinib was identified to not qualify as bona fide ICD inducer. The role of Nilotinib-induced cell death and HMGB1 release are proposed as objective for further investigation concerning the synergistic interplay between Nilotinib and a Gas6-deficient environment. Efforts addressing exploration and optimisation of the immunological potential of chemotherapeutic agents are a promising approach aimed at providing cancer patients with the best possible treatment in future.
Menschen mit Epilepsie (engl. PWE) haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko, vorzeitig zu versterben. Der plötzliche, unerwartete Tod bei Epilepsie (engl. Sudden Unexpected Death in Epilepsy, kurz SUDEP) stellt die häufigste epilepsiebedingte Todesursache dar. Obwohl das Thema in Fachkreisen zunehmende Aufmerksamkeit erfährt, die Empfehlung zur SUDEP Aufklärung zunehmend in nationalen Leitlinien aufgenommen wird, und der Patientenwunsch nach einer generellen SUDEP Aufklärung in verschiedenen Studien gezeigt werden konnte, besteht weiterhin ein Informationsdefizit unter PWE. Ursache hierfür scheint insbesondere die Sorge der behandelnden Neurolog*innen zu sein, Menschen mit Epilepsie übermäßig emotional zu belasten und ihre Lebensqualität zu mindern. Diese Studie untersucht sowohl das Vorwissen über SUDEP als auch unmittelbare sowie langfristige Auswirkungen einer SUDEP Aufklärung auf Erwachsene mit Epilepsie. Ziel ist mögliche negative Auswirkungen der Aufklärung sowie Auswirkungen auf das Verhalten aufzudecken. Aus diesem Zweck wählten wir ein prospektives, multizentrisches, longitudinales Studiendesign. Die Daten wurden in halbquantitativen Interviews vor (vor der Aufklärung), unmittelbar nach (nach der Aufklärung) und drei Monate nach (3-Monats Follow-up) der SUDEP Aufklärung erhoben. Um die direkte Vergleichbarkeit zwischen den Zeitpunkten zu ermöglichen wurden folgende validierte Instrumente verwendet: das Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy (NDDI-E) zur Erfassung depressiver Symptome, der EuroQoL (EQ-5D) zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL), eine visuelle Analogskala (VAS) zur Erfassung des allgemeinen Gesundheitszustandes, die revised Epilepsy Stigma Scale (rESS) zur Erfassung der wahrgenommenen Stigmatisierung und die Seizure Worry Scale zur Erfassung anfallsbezogener Sorgen. Insgesamt wurden 236 Teilnehmende (Durchschnittsalter: 39,3 Jahre, Spannweite: 18-77 Jahre, 51,7 % Frauen) in die Studie eingeschlossen. 205 (86,9 %) der Teilnehmenden konnten erneut im Langzeit Follow-up nach drei Monaten befragt werden. Eine der Teilnehmenden verstarb im Zeitraum des Follow-ups an SUDEP. Keines der validierten Instrumente zeigte zwischen den Zeitpunkten vor der Aufklärung und dem 3-Monats Follow-up eine Verschlechterung. Vor der Aufklärung hatten nur 27,5 % der Teilnehmenden von SUDEP gehört, und nur 9,3 % gaben an, diese Informationen von ihrer bzw. ihrem Neurolog*in erhalten zu haben. Nach der Aufklärung gaben mehr als 85 % der Teilnehmenden an, mit der SUDEP Aufklärung zufrieden oder sehr zufrieden zu sein. Drei Viertel der Teilnehmenden gaben an, durch die Aufklärung nicht oder überhaupt nicht belastet zu sein. Mehr als 80 % der Teilnehmenden befürworteten eine generelle SUDEP Aufklärung für alle Menschen mit Epilepsie. Bei dem 3-Monats Follow-up gab die Mehrheit der Teilnehmenden an, keine Verhaltensänderung vorgenommen zu haben, 24,8 % berichteten jedoch von starken Verhaltensänderungen.
Unsere Studie zeigt, dass eine SUDEP Aufklärung keine negativen Auswirkungen auf den allgemeinen Gesundheitszustand, die HRQoL, depressive Symptome, krankheitsbezogene Stigmatisierung oder Sorgen vor Anfällen hat. Insgesamt zeigte sich eine hohe Zustimmung zur SUDEP Aufklärung. Eine generelle SUDEP Aufklärung könnte sich zudem positiv auf die Compliance auswirken und das Mortalitätsrisiko senken. Eine SUDEP Aufklärung bietet allerdings keinen sicheren Schutz vor SUDEP.
Hydroxyethylstärke (HES) ist ein kolloidales Volumenersatzmittel, das zur Volumenbehandlung bei Trauma und bei Schock und zur Verbesserung der Rheologie bei Durchblutungsstörungen angewendet wird. Amylopektin, die Grundlage von HES, wird zur Veränderung der physikalischen Eigenschaften substituiert, um eine für die Infusion geeignete Lösung herstellen zu können. Ein wichtiger Begleiteffekt dieser Substitution ist, dass durch die dadurch erzeugten Störstellen der enzymatische Abbau der Volumenersatzmittel durch Serumglykosidasen minimiert wird. Die molekularen Eigenschaften der HES können anhand der Molekulargewichtsverteilung, beschrieben durch den Gewichtsmittelwert der Molmassen Mw, den Zahlenmittelwert der Molmassen Mn und die Molmasse im Peakmaximum Mp, sowie nach dem Ausmaß der Substitution beschrieben werden. Im Handel befindliche HES-Lösungen werden anhand des Gewichtsmittelwertes der Molmassen (Mw) und der molaren Substitution (MS) gekennzeichnet. Nach bisherigen Erkenntnissen zur Speicherung der HES in Organen stellten sich die Fragen, ob die Hypothese, dass HES durch lysosomale Enzyme abgebaut wird untermauert werden kann und ob es möglich ist, die Sicherheit der HES für die Anwendung am Patienten durch gezielte Verwendung bestimmter HES-Fraktionen zu verbessern. Ziel dieser Arbeit war daher, erstmals die Molekulargewichtsverteilung der nach Infusion von HES in Milz und Leber gespeicherten HES mittels Ausschluss-Chromatographie gekoppelt mit Mehrwinkel-Laser-Streulicht-Detektion zu bestimmen. Untersucht wurden drei handelsübliche HES-Präparate mit unterschiedlichem Mw und unterschiedlicher Substitution (die Bezeichnung schließt Mw (kDa) und MS ein): HES 130/0,4 und HES 200/0,5 sowie HES 450/0,7. Je acht Wistar-Ratten pro Versuchsgruppe erhielten 18 ml HES infundiert. Die Organe wurden für die Molmassenbestimmung bis zu fünfzig Tagen nach Infusion entnommen. Die Hämoglobinkonzentrationen und Hämatokritwerte bei den Blutabnahmen in den ersten 48 Stunden wurden ermittelt und gaben Aufschluss über die Hämodilution. Als wichtigstes Ergebnis wurde eine unterschiedliche Molmassenverteilung der HES aus Milz und Leber festgestellt. In der Leber werden vorwiegend niedermolekulare Anteile gespeichert. Das Mw der HES in der Leber lag direkt nach Infusion bei 89.606±8.570 (HES 450/0,7), 20.038±1.600 (HES 200/0,5) und 23.769±2.489 (HES 130/0,4). Im Verlauf der Untersuchungen stieg das Mw in der Leber bis maximal Tag 5 (HES 450/0,7) nach Infusion zwar an, fiel dann aber bei den weiteren Bestimmungen nach mehr als 5 Tagen wieder ab. Das Peakmaximum der Molmassenverteilung der HES in der Leber blieb dabei größtenteils konstant (HES 450/0,7: ~60 kDa; HES 200/0,5: ~30 kDa; HES 130/0,4: ~30 kDa). Die Molmassenverteilung der Milz wies hingegen hochmolekulare HES auf, wobei die Molmassen im Verlauf der Zeit noch zunahmen. Das Mw nach Infusion von HES 450/0,7 stieg dabei von 148.220 Da auf 229.617 Da im Mittel an. Möglicherweise erfolgt in der Milz vor allem eine Speicherung schwer zu spaltender HES. In der Leber konnte nach Infusion aller HES-Präparate und bereits unmittelbar nach Infusion HES gefunden werden. In der Milz war nur nach Infusion der hochmolekularen, hochsubstituierten HES 450/0,7 und der mittelmolekularen, mittelsubstituierten HES 200/0,5 gespeicherte HES nachzuweisen. Nach Infusion der HES 200/0,5 war dabei nur vereinzelt und erst ab einem Tag HES in der Milz auszumachen. In der Leber war die Speicherung der HES 450/0,7 ebenfalls am längsten festzustellen, während bei HES 130/0,4 die Speicherung in der Leber nur bis 3 Tage nach Infusion bestand. Der Verlauf der Molmassenverteilung in der Leber deutet auf einen intrazellulären Abbau der HES durch lysosomale Enzyme hin, während in der Milz über einen langen Zeitraum nicht gespaltene hochmolekulare HES angereichert wird. Die niedermolekulare, niedrigsubstituierte HES ist hinsichtlich der vorhersehbaren Dauer der Speicherung als besonders günstig anzusehen. In der Leber werden jedoch bei allen HES-Präparaten niedermolekulare Anteile in Konkurrenz zur renalen Elimination aufgenommen. Daher ist die wiederholte, hochdosierte Anwendung von HES bei dekompensierter Niereninsuffizienz aufgrund der Gefahr einer mechanischen Beeinträchtigung der Leber durch dort kumulierte HES stets kritisch zu betrachten.
Hintergrund: Die ASA-Klassifikation wurde 1941 von den Anästhesisten Saklad, Rovenstine und Taylor gegründet und seither mehrfach überarbeitet, zuletzt 2014 und 2020 durch Hinzunahme von Beispieldiagnosen durch die ASA. Sie bietet eine prägnante Zusammenfassung des präoperativen Gesundheitsstatus des Patienten anhand von sechs Klassen. Je schwerer die Vorerkrankungen eines Patienten sind, desto höher die Klasse und desto mehr anästhesiologische Aufmerksamkeit sollte dem Patienten prä-, intra- und postoperativ gewidmet werden. Ziel der Untersuchung war es, die Reproduzierbarkeit jenes Klassifizierungssystems anhand der Interrater-Reliabilität zu bestimmen sowie ihre prädiktive Validität zu überprüfen.
Methoden: In die vorliegende Studie wurden 684 allgemeinchirurgische Patienten >18 Jahre (Frauen 43%) eingeschlossen. Es erfolgte die Klassifizierung sämtlicher Patienten durch drei Gruppen: Chirurgen, Anästhesisten sowie ein Board bestehend aus einer Oberärztin der Chirurgie und einem Oberarzt der Anästhesie. Die Interrater-Reliabilität zwischen allen drei Rater-Gruppen sowie zwischen je zwei der Gruppen wurde mittels Kappa-Statistik (Fleiss‘ Kappa) berechnet. Weiterhin wurde in einer Subgruppenanalyse die Interrater-Reliabilität bei Bewertung onkologischer Patienten und Patienten ohne Malignom, bei multimorbiden sowie bei geriatrischen Patienten untersucht. Ferner wurde der Einfluss der Arbeitserfahrung (Assistenzarzt vs. Facharzt) auf den Grad der Übereinstimmung untersucht. Zur Überprüfung der prädiktiven Validität der Klassifikation wurde eine Korrelationsanalyse nach Spearman zwischen ASA-Status und Komplikationsklassifikation nach Clavien-Dindo (CDC) durchgeführt.
Ergebnisse und Beurteilung: Die Interrater-Reliabilität zwischen allen Ratern (κ = 0,28, CI 0,21-0,34, p < 0,0001) und zwischen jeweils zwei der Rater-Gruppen ergab eine ausreichende Übereinstimmung (Chirurgen vs. Anästhesisten: κ = 0,25, CI 0,19-0,30, Chirurgen vs. ASA-Board: κ = 0,21, CI 0,15-0,27 und Anästhesisten vs. ASA-Board: κ = 0,36, CI 0,30-0,43, jeweils mit p < 0,0001). Der höchste Grad an Übereinstimmung war zwischen den Anästhesisten und dem ASA-Board zu verzeichnen.
Die Subgruppenanalyse im Vergleich onkologischer und nicht-onkologischer Patienten erbrachte einen niedrigeren Grad an Übereinstimmung in der Gruppe der Patienten mit Malignom (κ = 0,18, CI 0,10-0,26 vs. κ = 0,38, CI 0,29-0,47, jeweils mit p<0,0001). Der Faktor Multimorbidität (κ = 0,19, CI 0,1-0,28, p = 0,00004) sowie ein hohes Patientenalter ≥ 75 Jahre (κ = 0,19, CI 0,03-0,34, p = 0,02) gingen ebenfalls mit einer geringeren Übereinstimmung einher.
Mit steigender Berufserfahrung zeigte sich in der Gruppe der Chirurgen eine höhere Übereinstimmung zwischen den Ratern und dem ASA-Board (Assistenzärzte κ = 0,20, CI 0,13-0,26, p < 0,0001, Fachärzte κ = 0,32, CI 0,12-0,51, p = 0,002), in der Gruppe der Anästhesisten zeigte sich kein nennenswerter Unterschied zwischen jungen und erfahrenen Ärzten (Assistenzärzte κ = 0,37, CI 0,29-0,44, Fachärzte κ = 0,35, CI 0,24-0,46, jeweils p < 0,0001). Es zeigte sich in der hiesigen Arbeit eine Korrelation zwischen ASA-Status und CDC (ϱ = 0,11, CI 0,04-0,19, p = 0,003).
Schlussfolgerung: Vorteil der ASA-Klassifikation ist ihre einfache Erhebung ohne die Notwendigkeit aufwändiger Diagnostik. Sie erweist sich als valides Tool zur Erhebung des präoperativen Gesundheitsstatus der Patienten und korreliert mit den postoperativen Komplikationen. Ein wesentlicher Nachteil ist ihre schwache Reproduzierbarkeit aufgrund ihrer Subjektivität und Untersucherabhängigkeit. Faktoren wie onkologische Begleiterkrankungen, Multimorbidität sowie ein hohes Patientenalter sind schwierig zu kategorisieren und führen zur Verunsicherung der Bewerter. Sie sollten im Beispielkatalog der ASA aufgeführt werden, was die Reproduzierbarkeit erleichtern könnte. Wie auch bereits durch einschlägige Vorstudien aufgezeigt wurde, wäre grundsätzlich eine Überarbeitung der ASA-Klassifikation wünschenswert.
In der vorliegenden Dissertation wurde untersucht, ob die endotracheale Intubation (ETI) der alternativen Atemwegssicherung mittels Larynxtubus (LT) bezüglich der Überlebenswahrscheinlichkeit bei außerklinisch reanimierten Patienten überlegen ist.
Das retrospektiv erfasste Kollektiv dieser monozentrischen Studie umfasst 222 Patienten, die in den Jahren 2006 bis 2014 nach nicht-traumatischem Herz-Kreislauf-Stillstand außerhalb der Klinik (engl.: Out-of-hospital cardiac arrest, OHCA) präklinisch primär mit Endotrachealtubus (ET) oder LT versorgt und anschließend auf die internistische Intensivstation des Universitätsklinikums Frankfurt am Main aufgenommen wurden. Endpunkte der Studie waren die innerklinische Gesamtmortalität während des Krankenhausaufenthaltes sowie die Überlebensrate nach 24 Stunden.
In die Analyse wurden 208 Patienten einbezogen, von denen präklinisch 48 Patienten mit LT (23 %) und 160 Patienten mit ET (77 %) intubiert wurden. Die innerklinische Sterblichkeitsrate lag insgesamt bei 85 % (n=176); darunter 23 % LT- und 77 % ET-versorgte Patienten. Zwischen den beiden Methoden zur Atemwegssicherung zeigten sich sowohl in einer univariaten Analyse (Hazard ratio [HR]=0,98; 95 % Konfidenzintervall [K.I.] 0,69-1,39; p=0,92) als auch in einer multivariaten Cox-Regressionsmodell (adjustierte HR=1,01; 95 % K.I. 0,76-1,56; p=0,62) keine Unterschiede. Die ersten 24 Stunden nach OHCA überlebten 38 % aller Patienten; auch hier unterschieden sich die beiden Patientenkollektive nicht signifikant voneinander (univariate HR=1,04; 95 % K.I. 0,71-1,52; p=0,83).
Ferner veranschaulichte eine Propensity-Score-Matching-Analyse (PSM) mit einer Subgruppe von 120 Patienten, zusammengestellt in einem 3:1 Verhältnis (ET:LT), sowohl mit Blick auf die Überlebensrate bis zur Krankenhausentlassung (Propensity-adjustierte HR=0,99; 95 % K.I. 0,65-1,51; p=0,97) als auch auf die Mortalität in den ersten 24 Stunden (Propensity-adjustierte HR=1,04; 95 % K.I. 0,44-2,36; p=0,96) vergleichbare Ergebnisse beim Atemwegsmanagement mit LT bzw. ET.
Die frühe Durchführung einer Herzkatheteruntersuchung (HR=0,47; 95 % K.I. 0,28-0,77; p=0,003) sowie der frühe Beginn einer systemischen empirischen antibiotischen Therapie (HR=0,28; 95% K.I. 0,17-0,45; p<0,001) konnten überdies als signifikant positive Prädiktoren für das Überleben in einer angepassten Cox-Regressionsanalyse herausgearbeitet werden.
Im Gesamten konnte somit demonstriert werden, dass die initiale präklinische Anwendung des LT nach OHCA der ETI hinsichtlich der Überlebenswahrscheinlichkeit nicht untergeordnet ist. Neuester Literatur zufolge ist sie womöglich sogar überlegen. Dies gilt es in weiteren Studien zu bestätigen.
Die peripartale Depression tritt während der Schwangerschaft und in den 12 Monaten nach der Geburt auf. Zusätzlich zu Symptomen einer depressiven Episode ist die peripartale Depression durch schwangerschafts- oder kindbezogene Symptome wie infantizidale Vorstellungen, Gefühlslosigkeit gegenüber dem Kind, Versagensängste oder Insuffizienzgefühle als Mutter gekennzeichnet. Die Prävalenz liegt bei 7 bis 10 % präpartal und 7 bis 20 % postpartal. Folge ist ein erhöhtes Risiko für frühzeitige Wehentätigkeit, geringes Geburtsgewicht, intrauterine Wachstumsstörungen, Verhaltensstörungen und gestörte kognitive Entwicklung des Kindes. Außerdem steigt die Wahrscheinlichkeit für Mutter und Kind, im weiteren Leben erneut an einer Depression zu erkranken. Therapieoptionen stehen insbesondere psychotherapeutische Verfahren wie Interpersonelle Psychotherapie und Kognitive Verhaltenstherapie und eine antidepressive Therapie zur Verfügung.
Ziel der Arbeit war es, die Publikationen zu Depression und Schwangerschaft nach szientometrischen Kriterien zu analysieren und Charakteristika und Tendenzen der Forschung zu erkennen und zu interpretieren.
Nach Definition des Suchbegriffes wurden mithilfe der Datenbank Web of Science bzw. Web of Science Core Collection alle Publikationen zu Depression im Rahmen der Schwangerschaft von 1900 bis 2012 inklusive aller bibliometrischer Daten analysiert. Die Daten wurden nach Bereinigung hinsichtlich qualitativer Gesichtspunkte und szientometrischer Parameter wie Zitierungen, Zitationsrate und modifiziertem h-Index der Publikationen, Autoren, Institutionen und Nationen untersucht. Dabei wurden zusätzlich Genderaspekte und sozioökonomische Faktoren berücksichtigt.
Insgesamt wurden 7.330 Veröffentlichungen zu Pregnancy and Depression analysiert. 95,9 % davon waren in englischer Sprache veröffentlicht. Seit 1982 konnte eine kontinuierliche Zunahme der jährlichen Publikationen verzeichnet werden. Die Zahl der Zitierungen stieg seit 1979 ebenso jährlich an. Dabei sank die Zitationsrate seit 1990. Besonders viele Arbeiten wurden im Journal of Affective Disorders und im Archives of Womens Mental Health veröffentlicht. Unter den Forschungseinrichtungen fielen die Harvard University und St. George’s, University of London durch besonders viele Publikationen auf.
Wichtigste Wissenschaftsstandorte waren die USA, Großbritannien, Australien und Kanada, was sich in den meisten Publikationen, Zitierungen und den höchsten modifizierten h Indizes äußerte, gefolgt von meist europäischen Staaten. Unter Berücksichtigung sozioökonomischer Faktoren ergaben sich mehrere Besonderheiten: Die skandinavischen Staaten Norwegen, Schweden und Finnland finden sich unter den produktivsten Ländern nach Bereinigung um die Bevölkerungszahl. Nationen mit mittlerem und niedrigem Einkommen (Low- and middle income countries = LAMICs) wie Pakistan, Südafrika und Äthiopien leisten einen relevanten Beitrag zur Forschung, berücksichtigt man das Bruttoinlandsprodukt oder die Zahl der Wissenschaftler. Internationale Kooperation dieser Nationen entstanden insbesondere mit Großbritan-nien. Durch diese Zusammenarbeit wurde einerseits auf die höhere Prävalenz von Perinataler Depression in Entwicklungs und Schwellenländern hingewiesen. Andererseits wurde die schwangerschaftsassoziierte Depression als wichtiges Element von Global Mental Health anerkannt.
Seit 1992 veröffentlichen pro Jahr mehr Frauen als Männer zu Peripartaler Depression. Die weibliche Autorenschaft liegt bei 63 %. Unter den produktivsten Wissenschaftlern sind 8 Autorinnen und 6 Autoren. Die produktivsten Autoren sind die US Amerikanerin K.L. Wisner und die Britin L. Murray. Letztere wurde am häufigsten zitiert und führt die Liste der modifizierten h Indizes mit einem Wert von 68 an. Für den britischen Autor und Begründer des Screening-Instruments Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) J.L. Cox wurde die höchste Zitationsrate berechnet.
Im Gegensatz zu Veröffentlichungen in gynäkologischen Fachzeitschriften oder szientometrischen Arbeiten zu psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie ist der Frauenanteil in allen untersuchten Teilbereichen dem Männeranteil überlegen. Einzige Ausnahme ist die Letztautorenschaft. Diese Ergebnisse stellen eine Besonderheit dar, da eine weibliche Dominanz der Wissenschaft im Schnittbereich zwischen Psychiatrie, Psychosomatik, Psychologie und Frauenheilkunde bisher nicht beschrieben ist.
Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist eine Autoimmunerkrankung und die häufigste chronisch-rheumatische Erkrankung im Kindes- und Jugendalter. Erhöhte Spiegel des proinflammatorischen Zytokins Interleukin-18 (IL-18) spielen bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen eine pathogenetische Rolle. Im Promotor des IL-18 befinden sich in den Positionen -607 (C/A) und -137 (G/C) Einzelbasen-Mutationen, die die Bindung von Transkriptionsfaktoren beeinflussen können. Diese Polymorphismen konnten in vitro die Transkription des IL-18-Gens und die Expression des Proteins verstärken und sind somit möglicherweise in der Lage, die Empfänglichkeit für oder den Verlauf von Erkrankungen wie der JIA zu verändern. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob bestimmte Allele, Diplo- oder Genotypen der IL-18-Promotor-Polymorphismen bei Patienten mit JIA gehäuft auftreten. Zu diesem Zweck wurden die Blutproben von 60 Patienten und 134 gesunden Kontrollpersonen mittels sequenzspezifischer PCR auf das Vorliegen der Polymorphismen getestet. In der Literatur existieren für die Assoziation der JIA und anderer chronischentzündlicher Erkrankungen zu IL-18-Promotor-Polymorphismen unterschiedliche Angaben. Werden Assoziationen gefunden, so deuten sie in Bezug auf den -607-Locus darauf hin, dass -607 AA protektiv wirkt, -607 CC aber eine Krankheitsempfänglichkeit vermittelt. Den -137-Locus betreffend sind die Ergebnisse widersprüchlicher. Viele Studien zeigen bezüglich beider Polymorphismen keinerlei Assoziation. In dieser Studie konnte eine Krankheitsassoziation weder für die Allel- noch die Diplotyp- oder Genotyp-Häufigkeiten nachgewiesen werden, ebenfalls nicht für einzelne Genotypenkombinationen. Anzunehmen ist, dass die erhöhten IL-18-Spiegel bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen nicht allein auf Einzelbasen-Mutationen zurückgehen, sondern durch Wechselwirkungen innerhalb eines komplex geregelten biologischen Systems zu Stande kommen. Ein Ansatz, der allein auf die Auswirkungen der Polymorphismen auf Genebene abzielt, ist möglicherweise zu kurz gefasst.
as Locus coeruleus-noradrenerge System ist die primäre Quelle für zentrales corticales und subcorticales Noradrenalin. Die noradrenergen Projektionen des LC sind an der Modulation einer Vielzahl von funktionellen zentralen Abläufen beteiligt, u.a. an Aufmerksamkeitsprozessen, der Vermittlung von Stress und der Schlaf-Wach-Koordination, aber auch an der Koordination spezifischerer kognitiver Funktionen im Rahmen von Belohnungs-orientiertem Verhalten.
Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit im anatomisch-topographischen Teil durchgeführten Experimente belegen eine dichte noradrenerge Innervation des präfrontalen Cortex, des dorsalen und ventralen Hippocampus, und des Kleinhirns durch Neurone des Locus coeruleus. Innerhalb des LC sind die nach präfrontal und hippocampal projizierenden Neurone vorwiegend im dorsalen Anschnitt über die gesamte rostro-caudale Achse zu finden. Der Anteil ipsilateral gelabelter Zellen überwiegt deutlich. Coeruleocerebelläre Neurone sind innerhalb des LC sowohl in den dorsalen als auch ventralen Abschnitten, ebenfalls über die gesamte rostro-caudale Achse, zu finden. Der Anteil kontralateral gelabelter Zellen ist relativ höher als bei den anderen Projektionen.
Die im ersten elektrophysiologischen Teil der Arbeit durchgeführten Experimente belegen ein in den Grundeigenschaften ähnliches Feuerungsmuster selektiv identifizierter coeruleo-präfrontaler und coeruleo-hippocampaler Nervenzellen. Einzelne Aktionspotential-Parameter waren signifikant unterschiedlich, hinweisend auf unterschiedliche hyperpolarisierende Ströme in beiden Populationen. Eine Überprüfung des a2-Autorezeptor-Status im zweiten elektrophysiologischen Teil der Arbeit ergab ein fehlendes Ansprechen der coeruleo-präfrontalen Neurone auf a2-Blockade (im Gegensatz zu den coeruleo-hippocampalen Neuronen); dieser Befund ist vereinbar am ehesten mit fehlenden oder funktionell down-regulierten a2-Rezeptoren selektiv in nach präfrontal projizierenden Neuronen des Locus coeruleus. Hierbei handelt es sich um einen in der Literatur nicht vorbeschriebenen Befund.
Das Ziel in der vorliegenden systematischen Literaturrecherche ist es, den aktuellen Stand des Wissens über die Erfolgsfaktoren von Einzelzahnimplantaten, bei denen eine Sofortbelastung auf den provisorischen Implantatkronen zum Antagonisten erfolgt, wiederzugeben. In diesem Rahmen wurden Zusammenhänge zwischen der Implantatüberlebensrate, der Primärstabilität, der Implantatregion, des Implantatdesigns und des Implantationszeitpunktes getrennt nach okklusalem Belastungsprotokoll (mit versus ohne antagonistische Okklusionskontakte auf den provisorischen Implantatkronen) und der postoperativen Verhaltensweisen der Patienten analysiert. Der Prozess der systematischen Literaturrecherche wurde nach den PRISMA-Guidelines für den Suchzeitraum von 2012 bis 2022 durchgeführt.
Um die Forschungsfrage zu beantworten, wurde eine qualitative Analyse in deskriptiver Form durchgeführt.
In den analysierten Studien, wurde am häufigsten ein Eindrehmoment von ≥ 35 Ncm als Kriterium für eine Sofortbelastung gewählt. Die meisten Implantate wurden in der Oberkieferregion 15 bis 25 inseriert. Bei den Implantatkronen mit antagonistischen Okklusionskontakten fielen die Überlebensraten insgesamt niedriger aus als in den Studien, in denen die Implantatkronen ohne antagonistische Okklusionskontakte eingegliedert wurden. Die Überlebensraten waren weitestgehend vergleichbar mit den Ergebnissen konventioneller Belastungsprotokolle. Die Datenlage anhand dieser Recherche spricht zurzeit für die Realisierung der Sofortbelastung von provisorischen Implantatkronen ohne antagonistische Okklusionskontakte in Verbindung mit postoperativen Verhaltensmaßnahmen.
Nierentransplantierte Patienten haben im Vergleich zu einer altersgleichen Bevölkerung ein 10-fach erhöhtes Risiko an kardiovaskulären Erkrankungen zu versterben. Graff et al fanden in einer dieser Arbeit vorangegangenen Untersuchung heraus, dass Thrombozyten nierentransplantierter Patienten unter immunsuppressiver Monotherapie voraktiviert sind, verglichen zu einer aus Hypertonikern bestehenden Kontrollgruppe. Des weiteren scheinen „neuere“ Immunsuppressiva wie Tacrolimus (TAC) Thrombozytenaktivierungsmarker weniger stark zu beeinflussen als „ältere“ wie Cyclosporin (CsA). Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss einer antithrombozytären Therapie mit Clopidogrel bei nicht antiaggregatorisch vorbehandelten nierentransplantierten Patienten – Gruppe 1 (TAC, n=17) und Gruppe 2 (CsA, n=17) und nierentransplantierten Patienten mit ASS-Dauermedikation – Gruppe 3 (TAC, n=15) und Gruppe 4 (CsA, n=18), welche im Rahmen der Studie auf Clopidogrel umgestellt worden sind, herauszufinden. Alle Patienten wurden vor (V1) und nach einer vierwöchigen Clopidogrel – Therapie (V2) untersucht. Hierzu wurden Parameter, die eine Thrombozytenaktivierung widerspiegeln wie der Degranulationsmarker CD62, der aktivierte GPIIb/IIIa-Rezeptor (PAC1) sowie die Bildung von Plättchen-Leukozyten Aggregaten (CD41) untersucht. Plättchen-Leukozyten Aggregate (PLAs) akkumulieren an Orten mit Gefäßverletzungen und tragen so zu Entzündungsreaktionen und Thrombosen bei. Die Thrombozytenfunktion (CD62, PAC1) und die Formation von PLAs (CD41, CD11b) wurden vor Beginn der Clopidogrel – Therapie (V1, Gruppe 3 und 4 unter ASS – Therapie) sowie nach vierwöchiger Clopidogrel – Behandlung (V2) durchflusszytometrisch und aggregometrisch untersucht. Bei V1 wiesen CsA behandelte Patienten (Gruppe 2) signifikant (p<0,05) höhere Thrombozytenaktivierungsmarker auf als mit TAC behandelte Patienten: CD62 (185 [112-223] vs. 110 [84-173], median [1Q-3Q]), PAC1 (27 [26-38] vs. 15 [12-35]) und PLA (430 [342-769] vs. 237 [177-510]). Nach vierwöchiger Clopidogrel – Therapie (V2) kam es zu einer signifikanten Reduktion der untersuchten Parametern: CD62 (95 [82-123] Gruppe 2, 71 [56-94] Gruppe 1), PAC1 (15 [8-22] Gruppe 2, 12 [3-15] group 1), PLA (269 [225-472] Gruppe 2, 194 [159-275] Gruppe 1). Bei nierentransplantierten Patienten mit vorheriger ASS – Comedikation (Gruppe 3 und 4) konnte hinsichtlich der Thrombozytenaktivierung zwischen CsA und TAC bei V1 kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Es ließ sich allerdings ein Trend zugunsten TAC ablesen: CD62 (165 [96-289] vs. 111 [73-156]), PAC1 (19 [12-39] vs. 14 [8-32]), und PLA (437 [232-852] vs. 282 [164-471]). Die Umstellung von ASS auf Clopidogrel führte bei CsA behandelten Patienten (Gruppe 4) zu einer signifikanten Reduktion von CD62, PAC1 und der Formation von PLAs bei V2. TAC behandelten Patienten zeigten dagegen nur eine signifikante Abnahme des PAC1-Markers; für CD62 und PLAs wurden zwar bei V2 niedrigere Werte als bei V1 gemessen, allerdings erreichten die Unterschiede keine statistische Signifikanz: CD62 (90 [45-139] Gruppe 4, 67 [51-116] Gruppe 3), PAC1 (11 [7-19] Gruppe 4, 10 [5-20] Gruppe 3), PLA (285 [186-470] Gruppe 4, 250 [143-298] Gruppe 3). Zusammenfassend lässt sich ableiten, dass CsA die Thrombozytenaktivierung sowie die Formation von PLAs stärker negativ beeinflusst als TAC. Clopidogrel scheint diesen Vorgang effektiver als Aspirin zu hemmen.