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Diese Arbeit untersucht die Produktion von Teilchen durch Vakuumpolarisation in Anwesenheit klassischer Felder. Eine unquantisierte Beschreibung des bosonischen Sektors einer Quantenfeldtheorie wird möglich, wenn dieser stark besetzt ist. Sind die Besetzungszahlen größer als eins, können Quantenprozesse als Korrekturen angesehen werden. Für die Fermionen gibt es wegen des Paulischen Prinzips kein solches Konzept. Situationen mit diesen starkbesetzten Feldern finden sich im Fall der Quantenchromodynamik (QCD) zum Beispiel in ultrarelativistischen Schwerionenkollisionen. Diese werden zur Zeit am Relativistic Heavy Ion Collider (RHIC) am Brookhaven National Laboratory durchgeführt und in Zukunft am Large Hadron Collider (LHC) am CERN untersucht werden. Diese hochbesetzten sind auch starke Felder. Damit können in Abwesenheit weiterer Skalen Prozesse mit unterschiedlich häufigen Kopplungen an das Hintergrundfeld nicht parametrisch unterschieden werden. Die dominanten Quanteneffekte werden durch Terme der klassischen Wirkung. die zweiter Ordnung in den Quantenfeldern sind, repräsentiert. Alle diesbezüglichen Informationen sind in den Propagatoren der entsprechenden Quanten enthalten. Wegen der starken Felder müssen hier die vollen Propagatoren im Hintergrundfeld benutzt werden. Bei schwacher Kopplung - in führender Ordnung in den Quanteneffekten - enthalten sie alle Details über die Streuung der Quantenteilchen am Feld und deren Produktion durch Vakuumpolarisation. Ohne weitere radiative Korrekturen, gibt es in der Quantenelektrodynamik die Produktion von Elektron-Positron-Paaren. Analog dazu werden in der QCD Quark-Antiquark-Paare produziert. Dort kommt aber wegen der Nichtlinearität des Feldtensors noch die Produktion von Paaren gluonischer Quantenfluktuationen hinzu. Die Quarks und Antiquarks sowie die gluonischen Quantenfluktuationen sind parametrisch nicht zu unterscheiden. Für Schwerionenkollisionen lassen sich Größen wie die anfängliche Energiedichte und die Zerfallszeit des hochdichten Regimes abschätzen. Es stellt sich nun die Frage, ob man bei Einschränkung auf diese Situationen eine der beiden Quantenspezies als unwichtig vernachlässigen kann. Im Bereich hoher Teilchenimpulse, läßt sich die Produktion störungstheoretisch beschreiben. Hier untersuche ich zunächst in der niedrigsten Ordnung der klassischen Wirkung die Produktionsprozesse der beiden Arten von Quanten bei Anwesenheit beliebiger Felder. Für die Aufteilung des Gluonenfeldes in seinen Erwartungswert und seine Fluktuationen wird die Hintergrundfeldmethode der QCD verwendet. Für den Spezialfall rein zeitabhängiger Felder werden die Produktionsraten für Parametersätze, wie sie für RHIC und LHC erwartet sind, angegeben. Es stellt sich heraus, daß auf perturbativem Niveau sowohl Situationen, in denen die Fermionen dominieren, als auch solche, in denen die gluonischen Quantenfluktuationen überwiegen' vorkommen. Im Fall der Gluonen könnte der stark besetzte niederengetische Bereich durch das klassische Feld und der hochenergetische schwächer besetzte durch eine perturbative Beschreibung hinreichend genähert sein. Da es für die Fermionen jedoch kein klassisches Feld gibt, bliebe ihr niederenergetischer Bereich vollkommen unbehandelt. Hier ist auf jeden Fall eine nichtperturbative Beschreibung notwendig. Diese kann auf dem vollen Fermionpropagator im Hintergrundfeld aufgebaut werden. Der bereits oben verwendete Spezialfall eines rein zeitabhängigen Feldes kann als Näherung eines boostinvarianten Szenarios in der zentralen Region der Schwerionenkollision gesehen werden. In Anwesenheit derartiger Felder wird hier der volle retardierte Propagator hergeleitet. Für den exakten Propagator und alle Näherungen wird das Impulsspektrum der produzierten Fermionen berechnet. Dabei stellt sich die sogenannte Abelsche Näherung als bester Kandidat neben der exakten Beschreibung heraus. Sie entspricht, im Gegensatz zur störungstheoretischen Näherung, bei der die Fermionen immer mir ihrem asymptotischen kinematischen Impuls propagiert werden, einer Propagation mit dem mittleren kanonischen Impuls, was die Verbesserung der Näherung erklärt. Mit den, durch die induzierten Strömen modifizierten Yang-Mills-Gleichungen, stellt die Arbeit das komplette Funktionensystem dar, daß benötigt wird, um eine selbstkonsistente Berechnung des klassischen Feldes mit perturbativ beschriebenen gluonischen Quantenfluktuationen und exakt berechneten Quarks und Antiquarks durchzuführen.
Die Regulation des Zellzyklus wird durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung gesteuert. Schlüsselenzyme sind dabei die Cdk/Cyclin-Komplexe. Für den Eintritt und das Durchlaufen der Mitose von besonderer Bedeutung ist die Polo-like Kinase 1 (Plk1). Zur Aufklärung Mitose-spezifischer Signalwege wurden in dieser Arbeit neue Interaktionspartner der Plk1 gesucht. Die Bedeutung dieser Interaktionen für Zellzyklus und Mitose sollten näher charakterisiert werden. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß Plk1 direkt mit humanem Cyclin B1, der regulatorischen Untereinheit des M-phase-promoting-factors (MPF), interagiert. Dabei konnte festgestellt werden, daß Plk1 in der Lage ist, Cyclin B1 innerhalb dessen cytoplasmic retention signals (CRS) am Ser-133 zu phosphorylieren. Ferner konnte gezeigt werden, daß die Phosphorylierung der CRS in einer synergistischen Weise durch Plk1 und MAPK (Erk2) stattfindet. Vorphosphorylierung der CRS durch MAPK an Ser-126 und Ser-128 führt nicht nur zu einer 3-4 fach stärkeren Phosphorylierung durch Plk1, sondern auch zur Entstehung neuer Phosphorylierungs-Stellen für Plk1. Die hier aufgeführten Daten zeigen, daß durch synergistische Phosphorylierung der CRS, an der Plk1 beteiligt ist, der rapide nukleäre Import des Cyclin B1/Cdk1-Komplexes in der Prophase gesteuert wird. Dieser rapide Import in den Kern ist Voraussetzung für die Auflösung der Kernmembran in der Prometaphase. Damit konnte gezeigt werden, daß Plk1 dazu beiträgt, den MPF in den Kern (zu seinen Substraten) zu bringen, um früh-mitotische Ereignisse zu induzieren. Mitotische Kinasen (wie MPF, aber auch MAPK) phosphorylieren ihre Substrate oft an Ser/Thr-Pro-Motiven. Sind diese Motive phosphoryliert (pSer/Thr-Pro), so können sie von Pin1, einer Peptidyl-Prolyl-cis/trans-Isomerase isomerisiert werden. In dieser Arbeit wurde gezeigt, daß Plk1 mit Pin1 interagiert. Dabei bindet Plk1 an die Protein-Interaktionsdomäne (WW-Domäne) von Pin1, ist aber gleichzeitig in der Lage, Pin1 innerhalb seiner katalytischen Domäne (PPIase Domäne) zu phosphorylieren. Es konnte gezeigt werden, daß das Ser-65 in Pin1 eine Phosphorylierungs-Stelle für Plk1 darstellt. Da bekannt war, daß Vortäuschung einer Phosphorylierung an Ser-16 oder Ser-67 die Pin1-Aktivität hemmt, wurde ein ähnlicher Effekt für Ser-65 erwartet. Jedoch führte die Vortäuschung der Phosphorylierung an Ser-65 nicht zu einer Reduktion der PPIase-Aktivität von Pin1. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, daß Pin1 über das Proteasom abgebaut wird. Die Vortäuschung der Ser-65-Phosphorylierung führt zur Stabilisierung des Pin1-Proteins. Damit ist Plk1 das erste bekannte Enzym, welches Pin1 durch Phosphorylierung stabilisiert.
Große Stammbäume
(2003)
Sei T ein kritischer oder subkritischer Galton-Watson Stammbaum (GW-Baum) mit einer Kinderzahlverteilung endlicher oder unendlicher Varianz. Wir sind an der Struktur von T , bedingt darauf, dass T "groß" ist, interessiert. Der klassische sowie naheliegende Zugang ist, T auf eine große Gesamtgröße oder eine große Höhe zu bedingen. In dieser Arbeit werden drei, zum GW-Baum eng verwandte Typen von zufälligen Stammbäumen vorgestellt, deren Analyse aufschlussreiche Einsichten über große GW-Stammbäume liefert. Zur Untersuchung dieser auf große Gesamtgröße bedingten Stammbäume schlagen wir eine Familie von zufälligen, größenverzerrten Bäumen vor, deren auf Größe bedingte Verteilung mit der des, auf gegebener Größe bedingten, Baumes T übereinstimmt. Diese zufälligen Stammbäume besitzen eine einfache probabilistische Struktur, wenn man sie entlang der Ahnenlinien von rein zufällig gezogenen Knoten zerlegt. Die Verwandschaftsstruktur des von den gezogenen Knoten und der Wurzel aufgespannten Teilbaumes hängt im wesentlichen von dem asymptotischen Verhalten der Kinderzahlverteilung ab. Während bei endlicher Varianz diese Teilbäume asymptotisch binär sind, können bei unendlicher Varianz im Limes auch andere Formen auftreten. Wir zeigen, dass diese Teilbäume GW-Bäume bedingt auf ihre Gesamtblätterzahl sind. Mit Hilfe der Zerlegung entlang der Ahnenlinien erhalten wir zudem einen Grenzwertsatz für die reskalierte Gesamtgröße des Baumes mit einer Gamma-Verteilung als Limes. Die Analyse großer Bäume führen wir unter dem Aspekt des Größenverzerrens fort, indem wir eine weitere Familie zufälliger Bäume vorschlagen. Diese erhalten wir durch Größenverzerrung in der n-ten Generationsgröße. Wir werden sehen, dass der dadurch gewonnene zufällige Stammbaum eine ähnliche probabilistische Struktur wie der in der Gesamtgröße größenverzerrte Baum besitzt. Hier beweisen wir mit einfachen Überlegungen Aussagen über die Generation des jüngsten gemeinsamen Vorfahren (MRCA) von uniform aus Generation n gezogenen Knoten, sowie die Struktur des von diesen Knoten aufgespannten Skeletts. Schließlich betrachten wir die in [15] vorgestellte probabilistische Zerlegung des auf Mindesthöhe n bedingten GW-Baumes. Damit werden wir klassische Sätze über die Höhe des MRCA und die Grenzverteilung der reskalierten n-ten Generationsgröße für den Fall einer Kinderzahlverteilung mit unendlicher Varianz auf alternativem und anschaulichem Weg beweisen. Zudem erhalten wir eine Grenzverteilung für die Anzahl der Kinder des MRCA.
Gegenstand dieser Arbeit sind Eigenschaften angeregter hadronischer Materie sowie physikalische Systeme, in denen diese Materie auftritt bzw. produziert wird. Die Beschreibung der stark wechselwirkenden Materie erfolgt in einem hadronischen, chiral-symmetrischen SU(3)L x SU(3)R Modell, welches die Saturierungseigenschaften von Kernmaterie und die Eigenschaften von Atomkernen reproduziert. Die Untersuchung heißer und dichter unendlicher hadronischor Materie zeigt, dass das vom Modell vorhergesagte Phasendiagramm stark von den Kopplungen der Baryonenresonanzen abhängt. Für kalte hadronische Materie ergibt die Einbeziehung des Baryonendekupletts und die Freiheit in deren Vektorkopplungen eine sehr große Bandbreite an verschiedenen Zustandsgleichungen. Für heiße hadronische Materie mit verschwindendem baryochemischen Potential zeigt sich ebenfalls eine starke Abhängigkeit der Eigenschaften hadronischer Materie von der Ankopplung der baryonischen Resonanzen. Es werden drei verschiedene Parametrisierungen betrachtet. Das resultierende Phasenübergangsverhalten variiert von einem "Crossover" über einen schwachen, zu einem doppelten Phasenübergang erster Ordnung. Es zeigt sich jedoch, dass die beobachteten Eigenschaften von Neutronensternen die Unbestimmtheit bzgl. der Vektorkopplung dieser Freiheitsgrade und damit der Zustandsgleichung deutlich verringern. Das Raum-Zeit Verhalten relativistischer Schwerionenkollisionen bei SPS- und RHIC-Energien wird mittels einer hydrodynamischen Simulation unter Benutzung der chiralen Zustandsgleichungen untersucht. Dabei spiegelt sich das unterschiedliche Phasenübergangsverhalten deutlich im Ausfrierverhalten der hadronischen Materie wider. Die im chiralen Modell berechneten Teilchenzahlverhältnisse werden mit den aus Schwerionenkollisionen von AGS- bis RHIC-Energien erhaltenen experimentellen Daten verglichen. Dabei zeigt sich, dass die verschiedenen Parametersätze des chiralen Modells und die Rechnungen für ein nichtwechselwirkendes, ideales Hadronengas eine ähnlich gute Beschreibung der gemessenen Weite liefern. Die deduzierten Ausfrierwerte für die Temperatur sind sensitiv auf das Phasenübergangsverhalten und liegen unterhalb der jeweiligen kritischen Temperatur. Die vorhergesagten Ausfriermassen sind in allen Parametrisierungen sehr ähnlich mit Abweichungen bis zu 15% von den entsprechenden Vakuumwerten. Die Untersuchung der Eigenschaften von Vektormesonen in dichter Materie erfolgt in der Mittleren-Feld- und in der HartreeNäherung. Hierbei zeigt sich eine signifikante Reduzierung der Teilchenmassen durch Vakuumpolarisationseffekte.
Antigen-präsentierende Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer Kontaktallergie. Ziel dieser Arbeit war es, frühe Mechanismen der Signaltransduktion zu identifizieren, die an der Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen durch Kontaktallergene beteiligt sind. · Monocyten und dendritische Zellen wurden auf ihre Eignung als Modell für epidermale Langerhanszellen hin untersucht. Die Aktivierbarkeit von Monocyten und dendritischen Zellen konnte durch den Anstieg der Tyrosinphosphorylierung nach Stimulation mit verschiedenen Kontaktallergenen gezeigt werden. Die durch Kontaktallergene induzierte TNF-alpha-Produktion von dendritischen Zellen belegt die funktionelle Relevanz des Modellsystems. · Ausgehend von der Bedeutung von Cytokinen für die Differenzierung von myeloiden Zellen wurde untersucht, ob Kontaktallergene die mit Cytokin-Rezeptoren assozierten Signalwege des Jak/STAT-Systems aktivieren. Es konnte keine Aktivierung von STAT-Moldekülen (STAT1, 3, 4, 5, 6) durch Kontaktallergene nachgewiesen werden. Daher ist davon auszugehen, daß Kontaktallergene die üblichen Jak/STAT-Signalwege nicht direkt aktivieren, weder durch Bindung an Jak-assoziierte Cytokin-Rezeptoren noch über deren downstream-Elemente. · Die Aktivierung der MAP Kinasen ERK und p38 durch verschiedene Kontaktallergene wurde charakterisiert. MCI/MI und TNCB aktivieren ERK und p38. Nicht alle Kontaktallergene bewirken die gleichen Aktivierungsmuster. Die Phosphorylierung von ERK durch MCI/MI wurde im Vergleich zur Aktivierung von p38 als früher Mechanismus der Signaltransduktion charakterisiert. Die Beteiligung von ERK und p38 an der TNF-alpha-Induktion durch MCI/MI belegt die Relevanz dieser MAP Kinasen für die Aktivierung von dendritischen Zellen. · Weiterhin wurden eine Reihe von upstream-Elementen von ERK untersucht. Die Aktivierung von ERK durch MCI/MI und TNCB verläuft nicht über den klassischen Ras-c-Raf-MEK-ERK Signalweg. Während MEK1/2 an der Aktivierung von ERK durch MCI/MI und TNCB beteiligt ist, werden c-Raf und Ras nicht aktiviert. · Die intrazelluläre Calcium-Konzentration ist wichtig für die ERK-Aktivierung durch MCI/MI und TNCB, extrazelluläres Calcium dagegen ist nicht erforderlich. Das Modellallergen MCI/MI bewirkt die Mobilisierung von intrazellulärem Calcium. Der Anstieg von [Ca2+]i allein jedoch löst keine Aktivierung von ERK aus. Das durch MCI/MI induzierte Calcium-Signal wird nicht durch Calmodulin vermittelt. · Durch Inhibition von Proteinkinase C konnte nachgewiesen werden, daß vorwiegend klassische Calcium-abhängige Isoformen der PKC an der Aktivierung von ERK durch MCI/MI beteiligt sind. Die Translokation von cPKC-Isoformen weist auf deren Aktivierung durch MCI/MI und TNCB hin. Die Inhibition von PI3-Kinase hingegen lieferte keinen Hinweis auf Beteiligung an der Aktivierung von ERK durch MCI/MI. Mit den Ergebnissen dieser Arbeit konnte auf der Grundlage der aktuellen Literatur ein möglicher Signalweg der Aktivierung von ERK durch Kontaktallergene entwickelt werden. Auslöser der Signalmechanismen wäre die Kopplung von Haptenen an ein heterodimeres (an die tTG siehe Zahn 2002) oder heterotrimeres G-Protein. Eine wichtige Rolle bei der Signalweiterleitung spielen die Freisetzung von Calcium aus intrazellulären Speichern, klassische Isoformen der Proteinkinase C und die MAPK Kinase MEK1/2. Sowohl ERK als auch p38 sind an der Induktion der TNF-alpha-Produktion durch Kontaktallergene in dendritischen Zellen beteiligt. Damit liefert diese Arbeit einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der molekularen Mechanismen bei der Aktivierung von dendritischen Zellen durch Kontaktallergene.
Im Rahmen der erarbeiteten Dissertation konnte aufbauend auf naßchemischen und Festphasen-Synthesemethoden eine Vielzahl von pharmakologisch interessanten Verbindungen hergestellt werden, die als Liganden an der Polyamin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors wirken. Diese wurden mit Hilfe von Radioligand-Bindungsstudien sowohl als agonistisch, invers-agonistisch und partiell invers-agonistisch wirkende Liganden identifiziert. Durch die iterative Entwicklung kleiner Substanzbibliotheken konnten sowohl Liganden mit gesteigerter Affinität, als auch Verbindungen mit erhöhter Selektivität zur Polyaminbindungsstelle synthetisiert werden. Ausgehend von einer Thiophendialkandiamin-Leitstruktur 1 wurden sowohl Strukturderivate mit verkürzten Alkylseitenketten, als auch Verbindungen mit bioisosteren Substrukturen hergestellt. Hierbei konnte analysiert werden, daß das Vorhandensein einer einfachen p-Donor-Substruktur durchaus für eine ausreichende Ligand-Rezeptor-Interaktion sorgt, während ein vollständiges Fehlen der Substruktur nicht toleriert wird. Aufbauend auf der Basis weiterentwickelter Festphasensynthesetechniken konnten Ligandenbibliotheken durch Insertion amidischer Strukturelemente in die C8-Seitenkette erzeugt werden, wobei die Amidfunktionen durch je zwei Aminosäuren mit unterschiedlichen Seitenresten gebildet wurden. Die pharmakologische Wirkung der Liganden ließ sich mit den Aminosäureresten der gekoppelten Aminosäuren korrelieren. Hierbei konnten sowohl invers-agonistische, partiell invers-agonistische, als auch agonistisch wirkende Liganden identifiziert werden. Einer der potentesten inversen Agonisten, die identifiziert wurden, wird durch die Aminosäurekombination (L)-Tryptophan/(L)-Tryptophan 2 mit einem IC50-Wert von 15 µM und einem Sperminfaktor von 4,66 repräsentiert. Speziell bei der ein- oder zweifachen Anwesenheit der Aminosäure (L)-Tryptophan zeigte sich eine Verschiebung zu niedrigeren IC50-Werten, während Liganden mit insertierter Aminosäure (L)-Histidin einen schwächer ausgeprägten inversen Agonisrnus aufwiesen. Ein starker Agonismus wurde bei Verbindungen beobachtet, die mindestens eine basische Aminosäure in Form von Lysin enthielten. Struktur 3 mit der Kombination (D)-Lysin/(L)-Arg repräsentiert mit einem EC50-Wert von 0,97 µM einen der affinsten agonistisch wirkenden Liganden an der Polyamin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors.
We consider the long-time behaviour of spatially extended random populations with locally dependent branching. We treat two classes of models: 1) Systems of continuous-time random walks on the d-dimensional grid with state dependent branching rate. While there are k particles at a given site, a branching event occurs there at rate s(k), and one of the particles is replaced by a random number of offspring (according to a fixed distribution with mean 1 and finite variance). 2) Discrete-time systems of branching random walks in random environment. Given a space-time i.i.d. field of random offspring distributions, all particles act independently, the offspring law of a given particle depending on its position and generation. The mean number of children per individual, averaged over the random environment, equals one The long-time behaviour is determined by the interplay of the motion and the branching mechanism: In the case of recurrent symmetrised individual motion, systems of the second type become locally extinct. We prove a comparison theorem for convex functionals of systems of type one which implies that these systems also become locally extinct in this case, provided that the branching rate function grows at least linearly. Furthermore, the analysis of a caricature model leads to the conjecture that local extinction prevails generically in this case. In the case of transient symmetrised individual motion the picture is more complex: Branching random walks with state dependent branching rate converge towards a non-trivial equilibrium, which preserves the initial intensity, whenever the branching rate function grows subquadratically. Systems of type 1) and systems of type 2) with quadratic branching rate function show very similar behaviour. They converge towards a non-trivial equilibrium if a conditional exponential moment of the collision time of two random walks of an order that reflects the variability in the branching mechanism is finite almost surely. The equilibrium population has finite variance of the local particle number if the corresponding unconditional exponential moment is finite. These results are proved by means of genealogical representations of the locally size-biased population. Furthermore, we compute the threshold values for existence of conditional exponential moments of the collision time of two random walks in terms of the entropy of the transition functions, using tools from large deviations theory. Our results prove in particular that - in contrast to the classical case of independent branching - there is a regime of equilibria with variance of the local number of particles.
One of the known apoptotic pathways in mammalian cells involves release of mitochondrial Cytochrome c into the cytosol. Cyt c then together with ATP or dATP induces a conformational change in the adaptator protein Apaf-1 (a homologue of the C. elegans CED4 protein) (Zou, Henzel et al. 1997), leading to its oligomerization and the recruitment of several pro-Casp-9 molecules. This protein complex assembly called "apoptosome" leads to the activation of Casp-9 which then initiates or amplifies the caspase cascade. The cell death program can be stalled at several points and we were interested in identifying new proteins inhibiting cell death downstream of Cyt c release. This thesis describes how I have screened a cDNA library derived from a pool of human breast carcinomas in a yeast-based survival screen, using the S. pombe yeast strain HC4 containing an inducible CED4 construct(James, Gschmeissner et al. 1997). The screen resulted in the identification of six proteins displaying cell death-inhibiting activity in S. pombe as well as anti-apoptotic potential in mammalian cells. Those six molecules were RoRet (Ruddy, Kronmal et al. 1997), Aven (Chau, Cheng et al. 2000), Fte-1/S3a (Kho, Wang et al. 1996), PGC2 (Padilla, Kaur et al. 2000; Goetze, Eilers et al. 2002), SAA1-2ß (Moriguchi, Terai et al. 2001) and FBP (Brockstedt, Rickers et al. 1998) of which I selected RoRet, Aven and Fte-1/S3a for further analysis. RoRet is a new anti-apoptotic molecule that can inhibit the mitochondrial pathway via its PRY-SPRY domain. RoRet does not seem to bind to Apaf-1, and does not co-localize with the activated Apaf-1/Caspase-9 complex. Aven was published to act as an anti-apoptotic protein and suggested to function via the recruitment of Bcl-XL to Apaf-1. This work shows that its C-terminal domain can bind to Apaf-1 and has a strong anti-apoptotic activity by itself. Moreover, Aven co-localizes with the activated Apaf-1/Caspase-9 complex suggesting that it is a component of the apoptosome. Furthermore, the expression of Aven is regulated in mammary glands during the pregnancy cycle. Fte-1/S3a has been already implicated in increased transformation capacity of v-Fos in fibroblasts (Kho and Zarbl 1992; Kho, Wang et al. 1996). This work shows that it has anti-apoptotic activity and can protect against Bak- and Apaf-1-induced apoptosis. It can bind directly to activated Apaf-1 at the linker domain between the WD40 repeats and the CED4-like domain, suggesting that it may protect by sequestering the activated Apaf-1 to some organelles whose nature remains to be determined. Moreover, expression studies on mRNA and protein level showed upregulation of Fte-1/S3a in colon, lung and kidney carcinoma. Hmgb1 (Flohr, Rogalla et al. 2001; Pasheva, Ugrinova et al. 2002; Stros, Ozaki et al. 2002) was identified during a survival screen performed with a NIH 3T3 mouse fibroblast cDNA library in a Bak-expressing yeast S. pombe strain. HMGB1 can protect against Bak-, UV-, FasL- and TRAIL-induced apoptosis. Significant overexpression of HMGB1 was found in breast and colon carcinoma, and elevated mRNA amounts were detected in uterus, colon and stomach carcinoma, suggesting that it may be a tumour marker (Brezniceanu et al., 2003).
Der Typ 1 Diabetes mellitus (IDDM) ist eine multifaktorielle Erkrankung deren Risiko zu 50-60% von genetischen Faktoren vermittelt werden, wobei dem HLA-System auf Chromosom 6 (IDDM1) eine Schlüsselrolle zugesprochen wird. Innerhalb dieser Genregion befinden sich die beiden solitären retroviralen "long terminal repeats" (LTRs) DQ-LTR3 und DQ-LTR13. Sie können theoretisch mit Hilfe ihrer regulatorischen Elemente die Expression benachbarter funktioneller Gene beeinflussen. Im Rahmen der Fragestellung nach einer möglichen Funktion retroviraler LTRs im Kontext des Typ 1 Diabetes mellitus ist das unmittelbar benachbarte DQB1 Gen ein Kandidatengen von besonderer Bedeutung. Im Rahmen einer Familienassoziationsstudie wurde DQ-LTR13 als potentieller genetischer Risikomarker charakterisiert und es konnte gezeigt werden, daß die Haplotypen DQ8/LTR13+ und DQ2/LTR13- signifikant häufiger transmittiert werden als bei einer zufälligen Vererbung erwartet. Gleichzeitig unterscheidet sich ihr Segregationsmuster signifikant von dem der Haplotypen DQ8/LTR13- und DQ2/LTR13+. Das Kopplungsungleichgewicht zwischen DQ-LTR3 und DQ-LTR13 ist so ausgeprägt, daß sie zwar präferentiell aber nicht ausschließlich zusammen auf einem Haplotypen vorkommen. Die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung an IDDM in Zusammenhang mit einem der beiden Risikohaplotypen DQ8/LTR13+ bzw DQ2/LTR13- liegt bei 76% bzw. 68%. Aufgrund dieser Ergebnisse ist DQ-LTR13 insgesamt als unabhängiger genetischer Risikomarker für Typ 1 Diabetes mellitus zu bewerten, zusätzlich zu den bekannten Risikohaplotypen DQ8 und DQ2 und unabhängig von DQ-LTR3. Im Rahmen funktioneller Analysen unter Verwendung eines Reportergen-Assays konnte nach Transfektion diverser EBV-transformierter lymphoblastoider B-Zellen für keine der beiden LTRs die Fähigkeit nachgewiesen werden, als eigenständiger Promotor auf die Expression des Reportergens Luciferase zu wirken. Diese Fähigkeit konnte auch nicht durch die Gabe von Hydrocortison bzw. ß-Estradiol induziert werden. DQ-LTR13 ist jedoch in vitro in der Lage, abhängig von transkriptioneller Orientierung und Position, über den Promotor des DQB1 Gens verstärkend auf die Expression des Luciferase-Gens zu wirken. Dieser Effekt ist darüber hinaus, bezüglich der beiden Risikoallele DQB1*0302 und DQB1*0201, differentiell ausgeprägt. Eine Verifizierung des beobachteten Effekts in vivo war im Rahmen der vorliegenden Doktorarbeit leider nicht möglich.