Refine
Year of publication
- 2004 (231) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (231) (remove)
Language
- German (231) (remove)
Has Fulltext
- yes (231)
Is part of the Bibliography
- no (231)
Keywords
- Arbeitsplatz (2)
- Deutschland (2)
- Hämodynamik (2)
- Mobbing (2)
- NMDA-Rezeptor (2)
- Sozialer Konflikt (2)
- Tagebuch (2)
- Tandem-Massenspektrometrie (2)
- Vanadium (2)
- Wasserstoffperoxid (2)
Institute
- Medizin (95)
- Biochemie und Chemie (37)
- Biowissenschaften (21)
- Pharmazie (15)
- Physik (13)
- Kulturwissenschaften (8)
- Neuere Philologien (5)
- Psychologie (5)
- Geowissenschaften (4)
- Geschichtswissenschaften (4)
Der CD95 Ligand (CD95L, FasL) ist ein Mitglied der Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)- Superfamilie und ist in der Lage, Apoptose oder -unter bestimmten Bedingungen- Proliferation in CD95 Rezeptor-positiven Zellen auszulösen. Zusätzlich überträgt der CD95 Ligand aber auch als Rezeptor Signale in die ligandentragende Zelle, ein Phänomen, das auch bei anderen TNF-Familienmitgliedern beobachtet und als "reverse signalling" bezeichnet wird. Diese reverse Signalübertragung bewirkt in T-Zellen ein costimulatorisches Signal, welches zur vollständigen Aktivierung nach Antigen-Erkennung durch den T-Zellrezeptor (TZR) benötigt wird und über bisher unbekannte Adaptorproteine stattfindet, die vermutlich an den intrazellulären Anteil des CD95L binden. Die zytoplasmatische CD95L-Domäne ist auf Primärsequenzebene stark konserviert und besitzt eine prolinreiche Proteininteraktionsdomäne sowie eine Casein Kinase I Phosphorylierungsstelle, welche sich auch im intrazellulären Bereich des membrangebundenen TNFalpha findet und bei diesem Protein für die reverse Signalübertragung essentiell ist. Eine weitere Funktion des CD95L ist der Transport des Liganden zu einem speziellen Typ von Lysosomen in NK- und zytotoxischen T-Zellen. Hierfür ist die prolinreiche Region in der CD95L-intrazellulären Domäne wichtig. In diesen sekretorischen Lysosomen wird der CD95L gespeichert, bis er nach einem TZR-vermittelten Signal an die Zelloberfläche transportiert wird und dort mit dem CD95 Rezeptor der Ziel- Zellen interagieren kann. In der vorliegenden Arbeit wurde zur Aufklärung der oben beschriebenen Funktionen des CD95 Liganden ein Hefe-2-Hybrid Screen mit der intrazellulären CD95L-Domäne als Köder durchgeführt. Mit dieser Methode war es möglich, mehrere potentielle Interaktionspartner zu identifizieren. Eines dieser Proteine, FBP11, wurde schon zuvor als "human fas ligand associated factor" in der Datenbank veröffentlicht. Der HMG-Box-Transkriptionsfaktor Lef- 1, das Formin-bindende Protein FBP11, das thymozytenspezifische Protein TARPP und das Adaptorprotein PSTPIP ("proline serine threonin phosphatase interacting protein")/ CD2BP1 ("CD2 binding protein") interagierten in vitro in einem GST-Pulldown-Experiment mit der intrazellulären Domäne des CD95 Liganden. Mit Hilfe von Co- Immunpräzipitationsstudien und Co-Lokalisierungsexperimenten konnte die Interaktion von überexprimiertem CD95L und PSTPIP auch in vivo bestätigt werden. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass diese Interaktion über eine nicht näher eingegrenzte Aminosäuresequenz in der prolinreichen Region des CD95L mit der SH3-Domäne des PSTPIP-Proteins realisiert wird. Die Phosphatase PTP-PEST bindet an einen Bereich der PSTPIP-Coiled-coil-Domäne, und es besteht die Möglichkeit, dass CD95L, PSTPIP und PTPPEST in der Zelle als ternärer Komplex vorliegen, in welchem der Phosphorylierungsstatus von PSTPIP und CD95L durch PTP-PEST reguliert wird. Wie die gleichzeitige Expression von PSTPIP die Oberflächenexpression von CD95L beeinflusst, war ein weiterer Untersuchungsgegenstand dieser Arbeit. Es konnte festgestellt werden, dass bei Überexpression von PSTPIP weniger CD95L auf der Oberfläche nachgewiesen wird. Interessanterweise wurde auch weniger Apoptose durch den CD95L ausgelöst, sobald PSTPIP überexprimiert wurde. Neben den Untersuchungen zur Interaktion von CD95L und PSTPIP (sowie PTP-PEST) wurden auch funktionelle Studien zur reversen Signalübertragung des CD95L durchgeführt. Sowohl in CD4- als auch in CD8-einzelpositiven frisch isolierten Maus-T-Zellen wurde ein co-stimulatorisches Signal nach suboptimaler TZR-Stimulation über CD95L beobachtet, was sich in verstärkter Proliferation und erhöhter Expression von Aktivierungsmarkern wie CD25 äußerte. Außerdem führt die Stimulation des CD95 Liganden zu einer transienten p42/p44-MAPK-Phosphorylierung, die durch Co-Expression von PSTPIP jedoch nicht beeinflusst wird. Die MAPK-Signalkaskade führt zur Zellproliferation und könnte daher eine wichtige Rolle in der CD95L-vermittelten Co- Stimulation spielen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte auch zum ersten Mal gezeigt werden, dass die Lokalisation des CD95L in Lipid Rafts (Mikrodomänen der Zellmembran) wichtig für dessen apoptoseauslösendes Potential ist, da die Behandlung CD95L-positiver Zellen mit Substanzen, die Cholesterol entfernen und so Rafts zerstören, zur Inhibition der Apoptoseinduktion führt. Die Lokalisation sowohl des CD95 Rezeptors als auch des CD95 Liganden in unterschiedlichen Kompartimenten der Zellmembran könnte beide Moleküle voneinander abschirmen und so autokrine Apoptosemechanismen verhindern. Dadurch wird eine weitere Möglichkeit der Regulation der durch CD95L induzierten Apoptose realisiert.
In der vorliegenden Arbeit wird das Wachstums- und Zelltodverhalten von Tumoren des zentralen Nervensystems untersucht. Des Weiteren wird die Expression verschiedener Apoptose-assoziierter Faktoren in den Präparaten analysiert und mit Normalkontrollen verglichen. Es zeigt sich, dass Apoptose von Tumorzellen aller untersuchter Hirntumore und Malignitätsgrade vollzogen werden kann. Die Rate apoptotischer Zellen ist jedoch sehr variabel und korreliert nicht mit dem Malignitätsgrad der Tumore. Auch besteht keine Korrelation zwischen der Apoptose- und der Proliferationsrate. Die Ergebnisse legen insgesamt nahe, dass die Apoptoserate nicht als Marker für die Malignität von Tumoren des zentralen Nervensystems verwendet werden kann. Auch unter Einbeziehung Apoptose-assoziierter Faktoren ist eine Gradifikation der Tumore hinsichtlich der Malignität nicht möglich. So unterscheiden sich z.B. atypische (WHO-II) und anaplastische (WHO-III) Meningiome quantitativ und qualitativ nicht signifikant voneinander. Es können ebenfalls keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Expression der untersuchten Apoptose-assoziierten Faktoren, sowie der Apoptose- und Proliferationsraten zwischen Medulloblastomen und primitiven neuroektodermalen Tumoren (PNETs) festgestellt werden. Dies spricht dafür, dass sich diese Tumore lediglich bezüglich ihrer Lokalisation im zentralen Nervensystem unterscheiden. Die Analyse der Apoptose-assoziierten Faktoren zeigt, dass alle untersuchten Faktoren grundsätzlich in allen untersuchten Tumoren vorkommen, während die Normalkontrollen diese Faktoren nicht exprimieren. Der Vollzug der Apoptose findet jedoch nicht in diesem Maße statt, da die Apoptoserate der Tumore (markiert durch TUNEL) stets wesentlich geringer ist als die Expressionsraten der Apoptose-assoziierten Faktoren. Es ist davon auszugehen, dass entdifferenzierte Tumorzellen entweder nur begrenzt in der Lage sind, ihr apoptotisches „Selbstzerstörungsprogramm“ in Gang zu setzen und zu Ende zu führen, oder, dass apoptosehemmende Mechanismen greifen. Um so interessanter wäre es, durch therapeutische Intervention Apoptose zu initiieren. Die Analyse der einzelnen Apoptose-assoziierten Faktoren liefert Hinweise darauf, an welchen Stellen des apoptotischen Systems eine solche Intervention ansetzen könnte: Die hochmalignen WHO-IV-Tumore zeigen eine signifikante Hochregulation der Effektor-Caspasen-3 und -6. Die physiologischen Aktivierungsmechanismen dieser Caspasen z.B. durch Caspase-2 und TNFalpha scheinen in diesen hochmalignen Tumoren jedoch weniger eine Rolle zu spielen, da diese Faktoren hier nur in geringem Ausmaß exprimiert werden. Jedoch könnten modifizierte, per se aktive Caspase-3- und -6-Moleküle eine interessante therapeutische Option zur Behandlung maligner Tumore des zentralen Nervensystems darstellen. Zu beachten ist aber unter anderem, dass z.B. Glioblastome auch geringe Expressionsraten apoptotischer Faktoren im peritumoralen, mikroskopisch nicht infiltrierten Normalgewebe zeigen. Dies könnte für eine peritumorale Dysfunktion des Hirngewebes sprechen. Welche Rolle dies bei der Behandlung mit Apoptose-stimulierenden Agenzien spielt und wie spezifisch die Anwendung solcher Stimulanzien für Tumorgewebe wären, muss Gegenstand weiterer Studien sein. Die untersuchten WHO-II- und –III-Tumore zeigen eine Hochregulation vor allem von Faktoren des extrinsischen Apoptoseweges (z.B. TNFalpha). Die Expressionsraten von TNFalpha korrelieren signifikant mit dem WHO-Grad der untersuchten Tumore. Interessante therapeutische Optionen könnten hier zum einen die Aktivierung des extrinsischen Apoptoseweges über TNFalpha sein, zum anderen könnte man versuchen, eine direkte Aktivierung über modifizierte Effektor-Caspasen herbeizuführen. Insgesamt existieren verschiedene mögliche Angriffsorte innerhalb des apoptotischen Netzwerkes der Zelle für eine thepeutische Intervention bei Tumoren des zentralen Nervensystems. Die Komplexität des Kaskade-artigen Systems legt nahe, dass eine therapeutische Intervention möglichst an dessen Ende erfolgen sollte, um möglichst viele Stör- und Hemmfaktoren zu umgehen.
Massenmedien sind als Teil unserer Alltagswelt zu Anbietern sozialer Handlungsmuster geworden. Ihr Anteil an der Identitätsentwicklung wird zwar je nach Standpunkt unterschiedlich eingeschätzt, ihre grundsätzliche Bedeutung für die Sozialisation der Individuen ist aber unbestritten. Die Sozialwissenschaften beziehen in ihre Forschungen und ihr Erkenntnisinteresse daher den Faktor "Medien" immer häufiger mit ein. ...
Das Philadelphia-Chromosom (Ph) ist das zytogenetische Korrelat der t(9;22). 95% der chronisch myeloischen Leukämien (CML) und 20-25% der akuten lymphatischen Leukämien (ALL) des Erwachsenen sind Ph-positiv (Ph+). Die t(9;22) führt zur Expression des chimären BCR/ABL Fusionsproteins, das für die Pathogenese der Ph+ Leukämien verantwortlich ist. Das ABL-Protein ist eine nicht-Rezeptor Tyrosinkinase. Im BCR/ABL-Fusionsprotein wird die Kinase-Aktivität von ABL, die im Normalfall streng reguliert ist, durch die Fusion mit BCR konstitutiv aktiviert. Die N-terminale BCR-"coiled-coil" Domäne vermittelt die Oligomerisierung des Fusionsproteins und dadurch zur Aktivierung der ABL-Kinase. Dies führt zur malignen Transformation hämopoetischer Zellen. Der ABL-Kinaseinhibitor STI571 ist ein tumorzellspezifisches Therapeutikum für Ph+ Leukämien, das bei der Mehrzahl der Patienten zur hämatologischen Vollremission führt. Insbesondere bei Patienten mit CML-Blastenkrise und Ph+ ALL kommt es durch klonale Selektion STI571-resistenter Zellen zu einem frühen Therapie-refraktären Rezidiv der Krankheit. Ziel dieser Arbeit war es, die Grundlagen für neue, tumorzellspezifische Therapiestrategien für die Behandlung BCR/ABL-positiver Leukämien zu legen. Im ersten Teil der Arbeit sollte geklärt werden, ob sich die "coiled-coil" Domäne als Zielstruktur für einen molekularen Therapieansatz eignet: es wurde untersucht, ob eine Hemmung der Oligomerisierung das Transformationspotential von BCR/ABL negativ beeinflußt. Der Zusammenhang zwischen Oligomerisierung und Transformationspotential von BCR/ABL wurde mit Hilfe verschiedener Fusionskonstrukte untersucht, bei denen die Oligomerisierungsdomänen verschiedener Proteinen, (BCR, PML, PLZF und TEL) mit dem ABL-Teil von BCR/ABL fusioniert wurden (X-ABL). Es konnte gezeigt werden, daß ein direkter Zusammenhang zwischen der Oligomerisierung, Transformationspotential und STI571-Sensitivität besteht: verstärkte Oligomerisierung der X-ABL Konstrukte führte zu einem ein höheren Transformationspotential und einer geringeren STI571-Sensitivität und umgekehrt. Außerdem wurde gezeigt, daß die Inhibierung der Oligomerisierung mit Hilfe eines rekombinanten Peptids das Transformationspotential von BCR/ABL erniedrigt und gleichzeitig die Sensibilität gegenüber STI571 stark erhöht. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Oligomerisierungsdomäne von BCR/ABL einen therapeutischer Angriffspunkt für die Behandlung Ph+ Leukämien darstellt. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Tumorzell-spezifische Mechanismus der As2O3-induzierten Apoptose bei Ph+ Zellen untersucht. Kürzlich wurde gezeigt, daß aktiviertes RAS die Expression von endogenem PML hochreguliert. RAS wird durch BCR/ABL konstitutiv aktiviert. Bei der Akuten Promyelozytenleukämie (APL) ist PML im Rahmen der t(15;17) durch die Fusion mit RARa modifiziert. Die Behandlung von Zellen mit As2O3 führt zur Modifikation von PML durch den "small ubiquitin like modifier" (SUMO-1). Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß sich die Gemeinsamkeiten zwischen Ph+ CML und ALL-Blasten und den t(15;17) positiven APL-Blasten in Hinsicht auf die Sensibilität für die As2O3-induzierte Apoptose auf die direkte oder indirekte Modifikation von PML durch die jeweiligen Translokationsprodukte zurückführen lassen. In dieser Arbeit wurde mittels Überexpression von PML und konstitutiv aktiviertem RAS (RASV12) gezeigt, daß BCR/ABL durch Aktivierung des RASSignalweges die PML-Expression modifiziert und die As2O3-induzierte Apoptose Ph+ Zellen somit durch PML vermittelt wird. An einem Mausmodell der Ph- Leukämie wurde die Wirkung von As2O3 auf die normale Hämopoese sowie auf die BCR/ABL-positive Leukämie überprüft. Es konnte gezeigt werden, daß As2O3 die normale Hämopoese nicht stört und bei 25% der behandelten Tiere zu einer Verbesserung des Blutbildes und einem längerem Überleben führt. Sowohl das therapeutische Angreifen an der Oligomerisierungsoberfläche von BCR/ABL als auch das Ausnützen der Modifikation von PML durch BCR/ABL eröffnen neue Möglichkeiten zur Behandlung von Ph+ Leukämien.
Die Übergangsmetalle Vanadium und Niob wurden in einer neuartigen Thermowaage bzw. mit dem Rapid Thermal Processing (RTP) unter Verwendung von Ammoniak und Stickstoff als Prozessgas nitridiert. In der Thermowaage, die die in situ Aufzeichnung von Massenänderungen während der Reaktion möglich macht, wurde die Nitridierung hauptsächlich an pulverförmigen Proben durchgeführt. Es stellte sich heraus, dass sowohl Temperatur- und Druckerhöhung, als auch eine Verlängerung der Temperzeit zu größeren Massenzunahmen führten. Die Bildung der unterschiedlichen Nitridphasen war aber allein von der Temperatur während des Versuches und dem verwendeten Prozessgas abhängig. Die detektierten Massenzunahmen bei der Erhöhung von Temperzeit und Druck wurden nur von der vermehrten Einlagerung von Stickstoff bzw. Sauerstoff in das Metall verursacht, die keine neue Phasenbildung zur Folge hatte. Sauerstoff wurde in allen getemperten Proben gefunden, was die Untersuchung von dünnen Schichten in der Thermowaage verhinderte, da aufgrund des erhöhten Sauerstoffgehaltes die Schichten vollständig oxidierten. Der Sauerstoff wurde hauptsächlich von dem Glasreaktor geliefert. Ein dort abgelagerter Belag, der sich durch Korrosion der Edelstahlgasleitung gebildet hatte, wirkte vermutlich katalytisch. Aus diesem Grund war die Thermowaage in dieser Konfiguration nicht für Nitridierungsversuche geeignet und konnte ihren eigentlichen Zweck, die genaue Untersuchung des Reaktionsmechanismus mit Hilfe der Massenänderung und der anschließenden massenspektrometrischen Untersuchung des Prozessgases nach der Reaktion, nicht erfüllen. 200 nm und 500 nm Vanadium- und Niob-Schichten wurden im RTP nitridiert. Auch hier konnte man eine Bildung von Oxiden bzw. Oxynitriden beobachten, diese bildeten sich aber durch die Ausdiffusion von Sauerstoff aus dem Substrat in die Metallschicht, was anhand von SNMS- und TEM/EFTEM/EELS-Untersuchungen eindeutig belegt werden konnte. Um dieses Phänomen zu untersuchen wurden Schichten auch auf Saphir-Substrat, welches gegenüber der Ausdiffusion von Sauerstoff inert sein sollte, aufgebracht. Für die beiden verwendeten Metalle wurden unterschiedliche Ergebnisse gefunden. Während bei den Vanadium-Schichten nur aus dem SiO2-Substrat Sauerstoff ausdiffundierte, wurde dies bei den Niob-Schichten bei beiden Substraten festgestellt. Die Temperatur während der Versuche (V: 600 und 700°C; Nb: 800°C) scheint also auch einen Einfluss auf die Ausdiffusion von Sauerstoff zu haben. Dabei zeigt Saphir eine etwas größere Temperatur-Stabilität als SiO2. Ein Einfluss des Prozessgases auf die Reaktion an der Grenzfläche Metall/Substrat konnte nicht nachgewiesen werden. Zwar kam es bei der Verwendung von Wasserstoff zur Bildung von mehr und sauerstoffreicheren Phasen, was dafür spricht, dass die Substrate stärker angegriffen werden, aber auch beim Einsatz von Inert-Gas (N2) wurde eine Ausdiffusion von Sauerstoff aus den Substraten beobachtet. Allerdings wirkte sich die Schichtdicke der Probe auf die Ausdiffusion von Sauerstoff und die Bildung der Oxid-Phase aus. Da von der Oberfläche der Schicht eindiffundierender Stickstoff die Diffusion von Sauerstoff behindert, kann Sauerstoff mit zunehmender Schichtdicke weiter in das Metall vordringen. Bei dünneren Schichten wird er eher aufgestaut und es bilden sich Oxide mit höherem Sauerstoffgehalt. Ein Einfluss der unterschiedlichen Herstellungsverfahren (Elektronenstrahlverdampfung / Magnetronsputtern) für die Ausgangsschichten auf die Ausdiffusion von Sauerstoff aus dem Substrat konnte, trotz der größeren Kristallinität der gesputterten Proben, nicht nachgewiesen werden.
Die bisher bekannten Cranialfragmente umfassen chronologisch den Zeithorizont der Eisenzeit (Hallstatt- und Latènezeit), die im nördlichen Mittelrheingebiet als stark regional geprägte Hunsrück – Eifel – Kultur bezeichnet wird. Absolutchronologisch datieren die perforierten Fragmente in die Zeit vom 8./ 7. Jh. v. Chr. bis in das 1 Jh. v. Chr.
Mit den Cranialfragmenten im Untersuchungsgebiet lässt sich ein eisenzeitlicher Schädelkult fassen, der bisher, durch die besondere Fundüberlieferung, nur auf die Region des nördlichen Mittelrheingebietes beschränkt scheint. Eine Häufung der Funde um das keltische Hengeheiligtum „Goloring“ im Landkreis Mayen – Koblenz als Zentrum der östlichen Hunsrück – Eifel – Kultur ist dabei klar erkennbar.
Sämtliche bisher bekannten Stücke stammen aus Siedlungsgruben eisenzeitlicher Gehöfte. Nach dem archäologischen Befund wurden die Stücke nach ihrer Verwendung im Sohlenbereich der Gruben deponiert.
Die bei den archäologischen Untersuchungen entdeckten Fragmente bestehen aus Einzelsegmenten oder größeren Teilen des menschlichen Schädels. Nach dem Befund wurden ausschließlich nur alte, schon skelettierte Schädel verwendet, die bereits längere Zeit im Sediment lagen und möglicherweise regulären Bestattungen entnommen wurden.
Sämtliche Stücke weisen als besondere Eigenart dieser Fundgruppe eine Lochung zur Aufhängung und Befestigung auf. Nach dem Befund konnte eine Aufhängung mit Riemen sowie eine Befestigung mit Eisendorn festgestellt werden. Weiterhin sind die Stücke sekundär modifiziert und manipuliert und lassen Schliff- und Schnittspuren, sowie Polituren erkennen. Die Schnittspuren wie auch die Lochungen wurden wahrscheinlich mit Steinwerkzeugen eingebracht. Die Schliffspuren finden sich besonders an den Rändern und Bruchkanten und lassen eine eindeutige sekundäre, postmortale Behandlung erkennen. Oft zeigen die Ränder zudem Schlagspuren einer groben Zurichtung.
Typologisch lässt sich eine Entwicklung fassen, die in der späten Urnenfelderzeit (Ha B) mit echten Trepanationsscheiben ihren Anfang hat. In der frühen Eisenzeit (Laufelder Gruppe im Mittelrheingebiet; Ha C) entstehen in Anlehnung an die Trepanationsscheiben gelochte und modifizierte Knochenscheiben bzw. Rondelle, die schon aus bereits skelettierten Schädeln entnommen wurden. In der älteren Hunsrück – Eifel – Kultur (Hallstattzeit; Ha D) wurden in der Regel größere Schädelteile und Segmente des Craniums perforiert und modifiziert. Während der darauf folgenden jüngeren Hunsrück – Eifel – Kultur (Latènezeit; Lt A/B) finden Schädelcalotten, halbe Schädel sowie größere Teile mit Os frontale oder Occipitale Verwendung. Aus der Mittellatènezeit (Lt C) liegt ein vollständiges Viscerocranium mit Lochung vor. In der späten Eisenzeit (Spätlatènezeit; Lt D) werden dann vollständige Schädel gelocht und modifiziert. Anhand der Typologie ist eine Entwicklung von medizinischen Schaustücken (Trepanationsscheiben) mit Amulettcharakter zu einem ausgeprägten Ahnen – bzw. Reliquienkult zu beobachten. Mit der frühen Hallstattzeit (Laufelder Gruppe; Ha C) wird ausschließlich schon skelettiertes Knochenmaterial verwendet.
Die anthropologische Untersuchung der auswertbaren Cranialfragmente ergab nach den Merkmalen am Schädel tendenziell mehr männliche Individuen. Das biologische Lebensalter lag nach den auswertbaren Charakteristika hauptsächlich in den Altersstufen adult bis matur und in Einzelfällen darüber. Es handelt sich um eine Altersgruppe, die in den regulären Nekropolen deutlich unterrepräsentiert ist, aber bei den Cranialfragmenten in den Siedlungen die Masse der Funde darstellt. Juvenile Individuen fehlen im Fundbestand bisher vollständig. Nach anthropologischen Kriterien handelt es sich bei fast allen Stücken um Langschädel mit dolichokranen Merkmalen.
Nach den Ergebnissen lässt sich der prähistorische Schädelkult an Mittelrhein und Mosel als ein ausgeprägter Ahnenkult charakterisieren. Die perforierten Cranialfragmente machen im Gegensatz zu anderen Regionen eine eigene Entwicklung bis zur Zeitenwende durch. Vereinzelte Parallelen zu den Funden im Mittelrheingebiet sind aus dem gesamten Verbreitungsgebiet der eisenzeitlich – keltischen Latènekultur bekannt. Zudem geben die antiken Autoren ebenfalls Hinweise auf eine solche Kultausprägung. Die Behandlung der Schädel in der Eisenzeit lässt auch rezente, ethnographische Parallelen zu den Inselkulturen Ozeaniens und Südostasiens erkennen.
Operative Eingriffe am offenen Herzen wie die häufig durchgeführten Bypass- und Herzklappenersatzoperationen bedürfen fast immer der Unterstützung durch die Herz Lungenmaschine bzw. extrakorporale Zirkulation. Durch den Kontakt des Blutes mit nichtorganischen Fremdoberflächen der EKZ kommt es zur Induktion einer transienten Hyperaktivität neutrophiler Granulozyten. Nachdem Herz und Lunge nach Öffnung der Aortenklemme ihre physiologische Funktion wieder aufnehmen und reperfundiert werden, werden aus diesen ischämischen Organen darüber hinaus pathogene Moleküle wie freie Sauerstoffradikale freigesetzt. Von aktivierten Neutrophilen freigesetzte, immmunkompetente Moleküle (z.B. Zytokine) führen zusammen mit diesem oxidativen Stress zu Organdysfunktionen durch Ödembildung in Körpergeweben wie Myokard, Lunge, Gehirn und Gastrointestinaltrakt und dadurch zu typischen Folgeerscheinungen wie z.B. verlängerter postoperativer Beatmungszeit oder (meist transienten) neuropsychologischen Dysfunktionen im Sinne von kognitiven Defiziten. Andere Pathomechanismen wie Mikroembolien durch z.B. Kleinstteilchen und Gasbildungen aus dem OP Gebiet verstärken diese pathogenen Effekte. Resultat ist eine verlängerte Regenerationsdauer und ein verlängerter Krankenhausaufenthalt der operierten Patienten. Zur Minimierung dieser unerwünschten Wirkungen der EKZ wurden in den letzen 20 Jahren diverse Techniken zur Filtration der unterschiedlichen Kreislaufbestandteile innerhalb der EKZ entwickelt. Von besonderem Interesse ist die seit ca. 8 bis 10 Jahren etablierte Filtration aktivierter neutrophiler Granulozyten, die die Hauptverantwortung für das aseptische Entzündungsgeschehen unter Anwendung der EKZ tragen. Entwicklung und Einsatz dieser leukozytenspezifischen Filtersysteme führt zwar zu einer deutlichen Reduktion der zirkulierenden immunaktiven Zellen und zu einer geringgradigen Verringerung der pathogenen EKZ Folgeerscheinungen, die Effektivität der gegenwärtigen Leukozytenfiltration stellt sich allerdings nur in einzelnen Berichten als positiv dar. Die Daten, die einen deutlichen klinischen Vorteil der Leukozytenfiltration zeigen, sind nicht vorhanden. Die unterstützende Anwendung antiinflammatorischer, systemisch angewandter Pharmaka führte zwar bei den meisten Präparaten zu Erfolg versprechenden Ergebnissen im Tierversuch, konnte aber beim operierten Patienten selbst zu keiner deutlichen Verminderung der unerwünschten EKZ Wirkungen beitragen. Unter der Vorstellung, dass gefilterte, aktivierte Leukozyten zum Großteil zwar nicht in den Patientenkreislauf zurückgepumpt werden, jedoch immer noch immunaktive Stoffe von ihnen synthetisiert und sezerniert werden können, liegt es auf der Hand, dass die aktuell zum klinischen Einsatz kommenden Filtersysteme zum Zwecke der Filtrationsoptimierung und konsekutiver Pathogenitätsminimierung durchaus verbesserungsbedürftig sind. Die in Abschnitt 3 angeführten Ergebnisse belegen, dass antikörperbeschichtete Leukozytenfiltermembranen durchaus in der Lage sind, in einem Kreislaufmodell ihre entsprechenden Antigene herauszufiltern und damit zu inaktivieren. Als klinische Anwendung ist dieses Modell allerdings nur unter einem immensem Technik- sowie Kostenaufwand umsetzbar, so dass sich die Frage nach alternativen Lösungsstrategien stellt. Diese Arbeit leistete die theoretische Grundlage zur Entwicklung eines in naher Zukunft möglicherweise klinisch praktikablen Moduls zur Leukozyteninaktivierung. Da anti CD95 IgM in der Lage sind, Apoptose in CD95 Rezeptor tragenden Zellen zu induzieren und diese damit bzgl. ihrer Stoffwechselaktivität zu limitieren bzw. zu inaktivieren, konnte ein ebenfalls in Abschnitt 3 vorgestelltes Modell zeigen, dass in CD 95 Rezeptor tragenden Zellen über ihren Kontakt mit anti CD95 IgM beschichteten Leukozytenfiltermembranen Apoptose induziert werden kann. Ein detailverbessertes, anti CD95 IgM beschichtetes Leukozytenfiltersystem (Leukozyteninhibitionsmodul, „LIM“) zeigte bereits im Schweineversuch eine deutliche Verbesserung der postoperativen Herzfunktion gegenüber der Tiergruppe, die mit herkömmlichem Leukozytenfiltersystem operiert wurde. Außerdem konnte eine deutlich reduzierte Transmigrationsfähigkeit (als Maß des Aktivierungszustandes) der aus dieser EKZ isolierten Neutrophilen nachgewiesen werden, so dass Grund zur Annahme besteht, dass dieses Modell in Zukunft den herkömmlichen Leukozytenfilter ablösen könnte. Mit dieser Arbeit wurde eine Möglichkeit aufgezeigt, wie die Problematik der EKZ induzierten Immunpathogenese grundlegender bekämpft werden kann.
In der vorliegenden Arbeit konnten 50 abgeschlossene Therapieverläufe von Mädchen, die wegen konstitutionellem Hochwuchs zwischen 1985. und 1994 in der Universitätskinderklinik in Frankfurt am Main mit konjugierten Östrogenen behandelt wurden, ausgewertet werden. Folgende Ziele wurden mit dieser Studie verfolgt : • die Effektivität der Behandlung sollte untersucht werden, • Parameter, die den Behandlungserfolg beeinflussen sollten herausgearbeitet werden, • Nebenwirkungen und Risiken der Östrogentherapie sollten betrachtet werden, und alles im Sinne einer einer Nutzen-Risiko-Abwägung beurteilt werden. Die Endgrößenreduktionsergebnisse dieser Studie sind vergleichbar mit den Behandlungserfolgen anderer Autoren (8, 9, 45, 53). Für das Kollektiv konnte eine zumedensteIlende Endgrößenreduktion von 5,16 ± 3,3 cm erzielt werden. 84,6% des Patientenkollektivs gab an, zumeden mit der erreichten Endgrößenreduktion zu sein. Bei einem Skelettalter unter 12 Jahren zu Therapiebeginn betrug die durchschnittlich erzielte Reduktion 7,62 ± 3,4 cm. Bei Skelettalterwerten zwischen 12 und 13 Jahren zu Therapiebeginn konnten im Mittel 5,0 ± 2,2 cm eingespart werden. Dagegen erzielten Mädchen, die mit einem Knochenalter von über 13 Jahren die Therapie begannen im Mittel eine Reduktion von nur 1,49 ± 1,3 cm. Hieraus ergibt sich, daß die Endgrößenreduktion deutlich größer ist, wenn mit einem Knochenalter unter 13 Jahren begonnen wird. Es sollte also möglichst früh mit der Therapie begonnen werden. Am besten mit einem Skelettalter unter 12 Jahren, nachdem erste Pubertätszeichen aufgetreten sind. Aber auch bei Mädchen, die sich mit Skelettalterwerten zwischen 12-13 Jahren vorstellen, können noch zumedensteIlende Ergebnisse erreicht werden. Ab einem Skelettalter von 13 Jahren sollte keine Therapie mehr durchgefuhrt werden. Ebenso zeigte sich, daß mit zunehmenden Wachstumspotential bessere Endgrößenreduktionswerte erreicht werden konnten. Patientinnen mit einem Wachstumspotential von über 15 cm erreichten eine mittlere Reduktion von 7,4 ± 3,6 cm. Mädchen, mit einem Wachstumspotential zwischen 10-15 cm wiesen ein Ergebnis von 5,2 ± 2,4 cm auf Diejenigen, deren Wachstumspotential unter 10 cm lag, sparten durchschnittlich 2,2 ± 2,2 cm ein. Diese Ergebnisse befiirworten ebenfalls einen frühen Therapiebeginn, bei Wachstumspotentialwerten von mindestens 10 cm. Die Skelettreifung war in den ersten 12 Behandlungsmonaten mit 21,6 ± 5,8 Monaten stärker beschleunigt als in der restlichen Therapiezeit. Somit war die Skelettreifung auf 1,8 Jahre pro chronologischem Jahr akzeleriert. Eine eindeutige Abhängigkeit zwischen der therapiebedingten Akzeleration und der erreichten Reduktionkonnte nicht festgestellt werden. Auch bei Mädchen mit stattgehabter Menarche bei Behandlungsbeginn konnte ein zufiiedenstellendes Ergebnis erreicht werden. Im Mittel konnten bei dieser Patientengruppe 4,8 ± 3,2 cm eingespart werden. Die Wachstumsgeschwindigkeit nahm bei allen Mädchen unter der Östrogentherapie kontinuierlich ab. Einen Zusammenhang zwischen Wachstumsdezeleration und erreichter Endgrößenreduktion wurde nicht festgestellt. Ebenso konnte keine Abhängigkeit zwischen der mittleren Plasmaöstrogenkonzentration (pglml) der Patientinnen während der Behandlung und ihren Endgrößenreduktionen festgestellt werden. Als Nebenwirkungen der hochdosierten Östrogentherapie war die Gewichtszunahme am häufigsten, 70010 des Kollektivs wies Gewichtsanstiege von mehr als 10 kg auf Weitere Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen in der Anfangsphase, mit einer Häufigkeit von 14%, gefolgt von passagerer Übelkeit (10010) und Striaebildung (6%). Bei keinem der Mädchen war eine Thrombose, Varikose, Diabetes, Ovarzysten oder weitere, ernsthafte Nebenwirkungen aufgetreten. Auch die spontane Menstruation setzte 1-6 Monate nach Absetzen der Therapie bei allen Mädchen ein. Die Gonadotropine und das Östradiol, zwei Monate nach Therapieende bei allen Mädchen bestimmt zeigten an ,daß die endogene Hormonbildung wieder eingesetzt hatte. Hinsichtlich der Nebenwirkungen befragt, aüßerte 61,5% des Kollektivs sich nicht durch die Nebenwirkungen beeinträchtigt gefiihlt zu haben. Ferner ergab die Untersuchung des Stoffwechsels und der Gerinnung während der Behandlung keine Abweichung der Norm der Leberenzyme (GOT, GPT, AP, GGT), ebenso wie auch des glykosilierten Hämoglobins (HbAlc, HbAl) und des Gesamtcholesterins. Lediglich die Triglyceride waren bei 37,5 % der Mädchen erhöht und schwankten zwischen 143-230 mgldl. Die Triglyceride sollten also während der Therapie mit konjugierten Östrogenen immer überwacht werden. Bemerkenswert sind die Veränderungen der Gerinnungsparameter, es zeigte sich eine stark gestiegerte Plättchenaggregation im PAT m mit einer Häufigkeit von 60010, alle anderen Gerinnungswerte (TPZ, PTT, AT m, Fibrinogen) befanden sich im Normbereich. Im Gegensatz zu den Befunden, die bei Ovulationshemmereinnahmen und bei hormoneller Wachstumsbremsung mit Ethinylöstradiol erhoben wurden, fanden sich keine Konzentrationsverminderung des AT m. Somit ist das Thromboembolierisiko bei hormoneller Wachstumsbremsung mit konjugierten Östrogenen als geringer zu veranschlagen als mit Ethinylöstradiol. Die spontane Plättchenaggregationsneigung im PAT m sollte während der Therapie mit konjugierten Östrogenen überwacht werden. Patientinnen mit einer gesteigerten Plättchenaggregation sollten mit Plättchenaggregationshemmern behandelt werden. Aus der Literatur (19,44, 59) geht hervor, daß bisher keine Endometriumkarzinome während, oder nach einer Wachstumsstoptherapie aufgetreten sind und daß die spätere Fertilität der Mädchen nicht gestört ist. Somit komme ich zu dem Schluß, daß durch die Behandlung mit konjugierten Östrogenen bei der überwiegenden Mehrzahl der hochwüchsigen Mädchen zufiiedenstellende Ergebnisse erreicht wurden. Entscheidend ftir einen Behandlungserfolg ist der rechtzeitige Therapiebeginn, bei Skelettalterwerten unter 13 Jahren und Wachstumspotentialwerten von mindestens 10 cm. Die Skelettreifungsbeschleunigung und Wachstumsdezeleration während der Therapie haben einen untergeordneten Einfluß auf die Größenreduktion. Auch die stattgehabte Menarche vor Therapiebeginn und die Plasrnaöstrogenkonzentration während der Therapie erlauben keine Aussagen über den Behandlungserfolg. Die Nebenwirkungen der Östrogentherapie sind bemerkenswert gering. Gewichtsanstiege, Kopfschmerzen und Übelkeit sind die häufigste nBeschwerden. Bei keinem Mädchen waren ernsthafte Nebenwirkungen aufgetreten . Da die Untersuchung des Stoffwechsels und der Gerlnnung erhöhte Triglyceridwerte bei 37,5% der Mädchen und eine stark gesteigerte Plättchenaggregationsneigung im PAT III mit einer Häufigkeit von 60% ergab, sollten diese Werte während der Therapie überwacht werden. Im Gegensatz zu den Befunden bei Gabe von Ethinylöstradiol wurden Konzentrationsverminderungen des AT m nicht festgestellt, was auf eine geringeres Thromboembolierisiko der Therapie mit konjugierten Östrogenen hindeutet. Erneut belegt diese Studie die Wirksamkeit einer Hochwuchstherapie mit hochdosierten Östrogenen bei Mädchen. Die Endgrößemeduktion ist abhängig von dem Skelettalter und Wachstumspotential bei Therapiebeginn. Die Nebenwirkungen und Risiken der Hochwuchsbehandlung mit konjugierten Östrogenen sind gering. Konjugierten Östrogenen sollte der Vorzug gegeben werden, wegen ihrer guten Verträglichkeit und geringem Thromboserisiko.
Ziel: Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Scherhaftfestigkeit zweier selbstkonditionierender Dentinhaftvermittler mit und ohne zusätzliche Ätzung durch Phosphorsäure zu untersuchen. Der Arbeitshypothese zufolge ließ eine zusätzliche Ätzung einen Anstieg der zu ermittelnden Haftfestigkeiten erwarten. Material und Methoden: Aus 60 extrahierten, kariesfreien menschlichen Molaren wurden Dentinscheiben mit einer Dicke von 800 µm gewonnen. Sie wurden mittels eines Perfusionsgerätes nach Pashley (1985) der Penetration von Ringerlösung ausgesetzt. Die Dentinscheiben wurden mit zwei Dentinadhäsiven der sechsten Generation ( Resulcin AquaPrime und MonoBond und Solist) behandelt und mit einem Hybridkomposit (Herculite XRV) beschichtet. Die Versuchreihe wurde in zwei Gruppen eingeteilt. In Gruppe A folgte die Verarbeitung der Dentinadhäsive exakt den Herstellerangaben, in Gruppe B hingegen wurden sämtliche Dentinscheiben durch 36%ige Phosphorsäure vor der Anwendung der bei den Haftvermittler konditioniert. Nach der Temperaturwechselbelastung ( 5000 Zyklen bei 5°C und 55°C) wurde die Haftkraft des Materials an den Dentinscheiben ermittelt. Zur Überprüfung der Nullhypothese wurde der Kruskal-Wallis Multiple Comparison Z-Value Test mit korrigiertem Signifikanzniveau alpha=0,05 nach Bonferroni eingesetzt. Ergebnisse: Resulcin AquaPrime und Mono Bond erzielte in Gruppe A eine mittlere Scherhaftung von 3,79 MPa. Die Haftkraft von Solist liegt in Gruppe A im Mittel bei 3,83 MPa, der Unterschied zwischen den beiden Adhäsiven ist allerdings statistisch nicht signifIkant. Nach zusätzlicher Ätzung der Dentinscheiben in Gruppe B kommt es zu einer Verschlechterung der mittleren Haftung von Resulcin auf 3,48 MPa, die mittlere Scherkraft von Solist steigt mit zusätzlicher Ätzung auf 4,87 Mpa. Die Verbesserung der Haftung von Solist ist allerdings statistisch nicht signifikant. Schlußfolgerung: Eine zusätzliche Ätzung der Dentinoberfläche mittels Phosphorsäure führte weder bei Resulcin noch bei Solist zu einer Steigerung der Haftfestigkeitswerte. Sowohl das Adhäsivsystem Resulcin AquaPrime und MonoBond als auch das Präparat Solist genügen mit der gemessenen Scherhaftung nicht den klinischen Ansprüchen. Keines der beiden Produkte kann einen langfristig erfolgreichen Randschluß zum Dentin garantieren.
Die transcraniale Magnetstimulation (TMS) ist eine relativ neue Methode zur nicht invasiven und schmerzfreien Reizung des motorischen Cortex (M1). Mittels der TMS wurden die Reorganisationsmechanismen des kindlichen Zentralnervensystems nach einseitiger fokaler Schädigung des Motorcortex untersucht. Besondere Aufmerksamkeit galt den spezifischen Reorganisationsmechanismen in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Schädigung. Es wurden Kinder mit einer fokalen Läsion des motorischen Systems während des Vorschulalters/ frühen Schulalters und Kinder mit einer Schädigung während der Perinatalperiode untersucht. Allen Kindern war eine initial schwere neurologische Beeinträchtigung mit einer aktuell nur noch bestehenden diskreten oder latenten pathologisch-neurologischen Symptomatik gemein. Die nachgewiesenen Reorganisationsformen wurden des weiteren mit Literaturdaten von Probanden mit einer innerhalb des Erwachsenenalters erlittenen fokalen motorischen Läsion verglichen. Folgende Parameter wurden untersucht: kontralateral motorisch evozierte Potentiale (coMEP) mit Latenz, zentral motorische Überleitungszeit (ZML) und motorische Schwelle (MS), ipsilaterale motorisch evozierte Potentiale (ipsiMEP) mit Latenz und ipsilaterale silent period (ISP). Mittels dieser Studie konnte aufgezeigt werden, dass Kinder mit einer Schädigung während des Vorschulalters/ frühen Schulalters Reorganisationsformen besitzen, die charakterisiert sind durch eine erniedrigte MS, als Zeichen einer erhöhten Exzitabilität des geschädigten motorischen Kortex und durch eine über der paretischen Extremität fehlende ISP im Sinne einer verminderten inhibitorischen Wirkung des intakten auf den affektierten Cortex. Bei den Kindern mit einer Schädigung während der Perinatalperiode konnte einerseits, wie bei den Kindern mit einer Schädigung während des Vorschulalters/ frühen Schulalters die fehlende ISP über der paretischen Extremität, als Teil des Reorganisationsmechanismus nachgewiesen werden. Andererseits unter scheidet sich die funktionelle Reorganisation der Kinder mit einer Schädigung während der Perinatalperiode dahingegen, dass, als Konsequenz einer innerhalb der vulnerablen Phase erworbenen Schädigung, die MS erhöht, d.h. die Exzitabilität des affektierten Motorcortex erniedrigt ist. Zusätzlich konnten Reorganisationsmechanismen in Form von „cortical map plasticity“ und „neuronal plasticity“ mit verzögerten ipsiMEPs über der paretischen Extremität nachgewiesen werden. Diese verzögerten ipsilateralen Projektionen von der intakten Hemisphäre zur beeinträchtigten Extremität besitzen wertvolle Aufgaben in der Wiederherstellung der motorischen Funktionen und waren in dieser Form nur bei Kindern mit Läsionen in der Perinatalperiode evozierbar. Insgesamt konnte bei beiden Kindergruppen eine wesentliche Verbesserung der initial stark beeinträchtigten neurologischen Funktionen nachgewiesen werden. Im Gegensatz hierzu stehen die Defektzustände nach cerebralen Läsionen im Erwachsenenalter. Bei schlechtem neurologischen „outcome“ ist die motorische Schwelle über der defekten Hemisphäre erhöht und somit die Exzitabilität stark vermindert. Des weitern sind nur die mit einer schlechten funktionellen Reorganisation verbundenen schnellen ipsiMEPs bei den Patienten mit Läsionen im Erwachsenenalter, gegenüber den langsamen ipsiMEPs mit einer hervorragenden neurologischen Wiederherstellung bei den perinatal geschädigten Kindern, über der paretischen Extremität abzuleiten. Somit konnten altersspezifische, vom Schädigungszeitpunkt abhängige Reorganisationsmechanismen mit unterschiedlicher neurologischer Wiederherstellung nachgewiesen werden. Von besonderer Bedeutung sind die Ergebnisse dieser Studie, dass nicht nur zwischen den Reorganisationsformen des adulten und kindlichen Gehirns, sondern auch zwischen den Reorganisationsmechanismen eines Kindes im Vorschulalter und des, sich in der vulnerablen Phase befindlichen, unreifen perinatalen Gehirns zu differenzieren ist.