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Die vorliegende, in kumulativer Schreibweise verfasste Arbeit erläutert die Entwicklung, Charakterisierung und Optimierung zweier unterschiedlicher Leitstrukturen, die als Agonisten von Peroxisomen Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) und gleichsam als duale Inhibitoren der mikrosomalen Prostaglandin E2 Synthase-1 (mPGES-1) und der 5-Lipoxygenase (5-LO) wirken. Chemisch betrachtet sind dies zum ersten die Gruppe der alpha-n-Hexyl-Pirinixinsäurederivate und zum zweiten die Gruppe der 2-(Phenylthio)-hexansäurederivate. Die Publikation zur Synthese und in vitro-pharmakologischen Charakterisierung der alpha-n-Hexyl-Pirinixinsäurederivate an PPAR (Zettl et al., QSAR & Combinatorial Science, 28:576–586, 2009) enthält einerseits die strukturelle Optimierung durch Variation der Aryl-Substitution des zentralen Pyrimidinringes der Leitstruktur und andererseits die durch Docking-Verfahren gestützte Untersuchung des Einflusses der Stereochemie auf die PPAR-Aktivierung. Letztlich konnte durch die Einführung von Biphenyl-Substituenten eine Verbesserung insbesondere der PPARalpha-Aktivität gegenüber der als strukturellen Referenz dienenden alpha-n-Hexyl-Pirinixinsäure (Rau et al., Archiv der Pharmazie, 341:191–195, 2008) erreicht werden. Mit Hilfe von präparativer enantioselektiver HPLC wurde eine ausgewählte Verbindung in ihre beiden Enantiomere getrennt. Deren in vitro-pharmakologische Charakterisierung ergab, dass das (R)-Enantiomer insbesondere bei PPARalpha als Eutomer fungiert. Dieses Ergebnis konnte mit Hilfe von Docking-Studien weiter untermauert werden. Hierbei wurde deutlich, dass die Besetzung der linken proximalen Bindetasche der PPARalpha-Liganden-Bindungs-Domäne durch den alpha-n-Hexyl-Rest lediglich im Fall einer (R)-Konfiguration optimal erfolgen kann. Die Synthese und die in vitro-pharmakologische Charakterisierung der Substanzklasse der 2-(Phenylthio)-hexansäurederivate an PPAR sind in Zettl et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19: 4421-4426, 2009 zusammengefasst. Bei der Analyse der Struktur-Wirkungs-Beziehungen erwies sich die Leitstruktur als hochaktiv und sehr robust. Je nach Substitutionsmuster des lipophilen Molekülteils wurden potente selektive PPARalpha-Agonisten wie auch PPARalpha-präferenzielle duale PPARalpha/gamma-Agonisten dargestellt. Durch die Synthese von Kohlenstoff-Analoga und alpha-unsubstituierten Verbindungen wurde des Weiteren der Einfluss des Schwefelatoms und des n-Butylrestes in alpha-Position zur Carbonsäure auf die PPAR-Aktivität untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass beide Strukturelemente einen großen Beitrag zur hohen PPARalpha-Aktivität der Leitstruktur leisten. Wie auch bei den alpha-n-Hexyl-Pirinixinsäurederivaten wurde eine ausgewählte Verbindung in ihre Enantiomere getrennt und der Einfluss des Stereozentrums in alpha-Position zur Carbonsäure untersucht. Das Ergebnis bestätigte die Resultate der vorangegangenen Studie: Das (R)-Enantiomer wirkte als Eutomer, wobei der stereochemische Einfluss bei PPARalpha besonders deutlich war. Ausgewählte Synthesen und die in vitro-pharmakologische Charakterisierung von Pirinixinsäurederivaten an mPGES-1, 5-LO sowie der Cyclooxygenase (COX) sind in Koeberle und Zettl et al., Journal of Medicinal Chemistry, 51:8068–8076, 2009 publiziert. Die Arbeit beinhaltet eine umfassende Reihe an Pirinixinsäurederivaten mit Strukturvariationen in alpha-Position zur Carbonsäure und im Aryl-Substitutionsmuster des Pyrimidinringes. Hinsichtlich der alpha-Substitution zeigte sich, dass für Alkylreste eine Kettenlänge von mindestens 6 Kohlenstoffatomen für einen dualen Wirkmechanismus erforderlich ist. Als Leitstruktur für duale mPGES-1/5-LO-Inhibitoren ergab sich somit alpha-n-Hexyl-substituierte Pirinixinsäure, deren Aryl-Substitutionsmuster am zentralen Pyrimidin weiter optimiert wurde. Als vorteilhaft erwies sich die Substitution mit Biphenylresten, wodurch die Darstellung von niedrig mikromolar aktiven dualen mPGES-1/5-LO-Inhibitoren gelang. Bei der Analyse der Strukur-Wirkungs-Beziehungen von unterschiedlichen Biphenylresten zeigte sich eine hohe strukturelle Toleranz hinsichtlich der dualen inhibitorischen Aktivität an der mPGES-1 und der 5-LO. Somit stellen die alpha-n-Hexyl-Pirinixinsäurederivate die ersten publizierten dualen mPGES-1/5-LO-Inhibitoren dar.
Die Entzündung ist eine Folge von Reaktionen mit der Zielsetzung, die Ausbreitung einer Gewebeschädigung, oder eines Infektionserregers einzudämmen. Zelluläre und humorale Mechanismen interagieren dabei in einem komplexen Netzwerk. In diesem Übersichtsbeitrag zeigen wir die wichtigsten Wege des inflammatorischen Reaktionsgeschehens auf und diskutieren die Bedeutung von Laboratoriumsuntersuchungen für die Diagnostik und das Monitoring von Entzündungen.
Wesentliche Schritte im Ablauf der Entzündungsreaktion sind
- die Synthese von Prostaglandinen aus Arachidonsäure, die durch Phospholipasen A2 (PLA2)-katalysierte Hydrolyse aus Membranphospholipiden gebildet wird;
- Interaktionen zwischen Gefäßendothel und Leukozyten, die Leukozytenextravasation und die Freisetzung freier Sauerstoffradikale und von Elastase im Gewebe;
- die Bildung inflammatorischer Cytokine, ihr Effekt auf Entzündungszellen und ihre systemische Wirkung auf Organe;
- die Synthese von Akute-Phase-Proteinen, deren Plasmakonzentration bei Entzündung als Antwort auf eine Vielfalt von Schädigungen ansteigt.
Zur Diagnostik und Verlaufsbeurteilung entzündlicher Krankheiten hat die Bestimmung des C-reaktiven Proteins den höchsten Stellenwert. Die Elastase hat nur eine begrenzte Bedeutung. Die Bestimmung von PLA2, der 'inflammatorischen Cytokine TNFa, IL-1, IL-6 und des s!L-2R als generelle Entzündungsmarker kann in der Routinediagnostik noch nicht empfohlen werden. Eingehende klinische Untersuchungen zur diagnostischen Bedeutung müssen noch abgewartet werden.
Extracts of Boswellia serrata, also known as Indian frankincense, have been used to treat inflammatory diseases in the Indian ayurvedic medicine or Chinese traditional medicine (TCM) for over 3000 years, but the molecular mechanisms of the anti-inflammatory effects are still not well understood. It is obvious that the boswellic acids, the major compounds in the extracts, are responsible for the efficacy. This work employed a protein fishing technique to identify putative targets of boswellic acids at different stages within the inflammatory cascade. For fishing experiments, boswellic acids were immobilized to sepharose and incubated with cell lysates. After washing and boiling, fished proteins were separated by SDS-PAGE and analysed by MALDI-TOF-MS. CatG, DNA-PK and the protein kinase Akt were identified by protein pulldowns with immobilised BAs and characterised as selective and important targets for BAs with an IC50 in the range of physiologically achievable plasma levels up to 5 microM. In addition, the influence on several signal transductions by BAs was tested. Calcium influx, arachidonic acid release, platelet aggregation and TNFalpha-release were assayed to reveal further pharmacological effects of BAs. Celecoxib is a well-known selective COX-2 inhibitor that is in clinical use. In this work, it is demonstrated that celecoxib is also a highly potent direct 5-LO inhibitor. Celecoxib is used in arthritis and its gastro-intestinal side effects are reduced compared to non-selective NSAIDs. In patients with a familiar disposition to polyp forming, celecoxib reduced polyps and the incidence of colon cancer. Because of lowered leukotriene levels in patients under celecoxib therapy it was plausible to test whether celecoxib interferes with 5-LO. Here it is shown that the activity of 5-LO is inhibited in PMNL and cell-free assays with IC50 of 8 microM in intact cells, 20 microM with supplemented arachidonic acid and 30 microM in cell-free systems. Thus, celecoxib is a dual inhibitor of COX-2 and 5-LO. Since 2006, celecoxib has been approved as an orphan drug for the treatment of familial adenomatous polyposis. Aside from this indication, it could be useful for treatment of asthma and other diseases where 5-LO is implicated.
Wirkungen von Heilpflanzen, Gewürzen, Tees und Lebensmitteln werden in der Naturheilkunde seit der Antike genutzt. Pharmakologisch wirksam sind in der Regel nur die sekundären Pflanzeninhaltsstoffe. Diese in den oft aus vielen Bestandteilen zusammengesetzten Naturstoffen aufzuspüren und ihren molekularbiologischen Wirkungsmechanismus im Körper aufzuklären, ist das Ziel eines Forschungsnetzwerks am Frankfurter ZAFES (Zentrum für Arzneimittelforschung, -Entwicklung und -Sicherheit). So konnten Pharmazeuten und Kliniker gemeinsam herausfinden, wie ein Bestandteil des Rotweins, das Resveratrol, vor Darmkrebs schützt. Die Inhaltsstoffe von Salbei und Rosmarin bieten vielversprechende Ausgangspunkte für neue Medikamente gegen Altersdiabetes. Weihrauch, Myrte und Johanniskraut enthalten Wirkstoffe, die Schlüsselenzyme für Entzündungsreaktionen – etwa bei rheumatischen Beschwerden – hemmen.
Die Suche nach neuen Zielmolekülen und Wirkstoffen für die Schmerztherapie ist eine unerlässliche Aufgabe, um Nebenwirkungen heutiger auf dem Markt befindlicher Schmerzmedikamente entgegenzuwirken. Ein vielversprechendes Ziel - als Alternative zu cyclooxigenasehemmenden Medikamenten (tNSDAIDs und Coxibe) - ist die mikrosomale Prostaglandin E-Synthase 1 (mPGES-1). In dieser Arbeit wurden zwei Substanzklassen rund um die Benzensulfonamid-Leitstruktur FR4 und die Quinazolinon-Leitstruktur FR20 aufgebaut. Die Benzensulfonamidklasse enthält 32 Derivate, die Klasse der Quinazolinone 24 Derivate. Beide Strukturklassen konnten durch chemische Modulation an verschiedenen Resten erweitert werden. Durch strukturelle Variationen konnte die Aktivität der FR4-Klasse von initial 14 µM auf 0,8 µM (FR4-Dev28) optimiert werden. In der FR20-Klasse konnten zahlreiche equipotente Derivate gefunden werden. Beide Klassen zeigten eine niedrige Toxizität (ab etwa 100 µM) und konnten auch auf zellulärer Ebene den PGE2-Level konzentrationsabhängig reduzieren. In humanen Vollblutversuchen wurde die Kreuzreaktivität dieser Substanzen auf andere Eicosanoide untersucht. Beide Klassen konnten auch hier den PGE2-Level reduzieren. Ein Prostanoidshunting in Folge der mPGES 1-Hemmung konnte dabei nicht festgestellt werden. Darüber hinaus wurde eine dualinhibitorische Funktion der Benzensulfonamide beobachtet. Neben der mPGES-1 wurde auch das 5LOX-vermittelte LTB2-Level reduziert. Dieser Effekt trat bei den Quinazolinonen nicht auf. Neben der humanen mPGES-1 wurde auch der Einfluss auf das murine Enzym untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass die Hemmung von der Wahl der Klasse abhängt: Benzensulfonamide hemmen die murine mPGES-1, Quinazolinone nicht. Damit konnte erstmals eine Strukturklasse mit dualinhibitorischer (mPGES-1/5LOX) und speziesübergreifender Hemmung (human/murin) beschrieben werden. Untersuchungen an erstellten Homologie-Modellen der humanen und murinen mPGES-1 zeigten Unterschiede der Bindetaschen der beiden Spezies. PLIF-Analysen der beiden Strukturklassen deckten verschiedene Bindungsmuster auf. In vivo-Pharmakologische Untersuchungen von FR4-Dev6 zeigten eine sehr schnelle Resorption ins Blut (tMax = 10 min) sowohl nach intraperitonealer als auch nach oraler Applikation, gefolgt von einer raschen Verteilung in zahlreiche Organe. Hohe Konzentrationen wurden im Gastrointestinaltrakt und der Niere gemessen, beides Organe, in denen PGE2 eine physiologische Funktion ausübt. Die Konzentration fiel bereits nach 30 min in allen Organen wieder stark ab, ein basaler Level war aber noch nach sechs Stunden mit der eigens entwickelten LC-MS/MS-Methode detektierbar. Eine antiinflammatorische Wirkung in einem Zymosan-induzierten Entzündungsmodell konnte nicht bestätigt werden, da die gewählte Formulierung bereits den PGE2-Level stark reduzierte. Eine starke Akkumulation von FR4-Dev6 konnte aber im Pfotenödem gemessen werden. Die umfassende Charakterisierung der vorgestellten Substanzklassen hat neben grundlegenden Struktur-Aktivitätsbeziehungen neue Einsichten in die Wirkungsweise von mPGES-1-Inhibitoren geliefert. Diese Ergebnisse können in Zukunft für weitere Entwicklungen von neuartigen, verträglicheren Analgetika, Antiphlogistika und Antipyretika mit dem Zielmolekül mPGES-1 genutzt werden.
Boswellia serrata gum resin extracts (frankincense) have been used for centuries in folk medicine in Asia and Africa. They have shown beneficial therapeutic effects, particularly in the treatment of chronic inflammatory diseases. Clinical studies on humans confirmed an anti-inflammatory and anti-cancer potential of Frankincense preparations. Boswellic acids (BAs) are the major ingredients, responsible for the pharmacological action of the extracts. Molecular and cellular studies with BAs revealed a number of targets including 5-lipoxygenase (LO), topoisomerases and the NF-κB pathway. Since there is little information on the modulation of cellular physiology by BAs, this work was designed to provide a detailed investigation of the cellular and molecular effects of BAs in several cell types related to inflammation. We report that 11-keto-BAs are potent activators of functional responses in human neutrophils, a type of leukocytes mediating acute inflammatory processes. Neutrophil activation by 11-keto-BAs is reflected by enhanced generation of oxygen radicals, release of arachidonic acid (AA) and the subsequent transformation of AA to pro-inflammatory eicosanoids. Investigation of the participating signalling pathways identified Ca2+, phosphoinositide-3 kinase, and members of the MAP kinase family (ERKs) as mediators. Second, we present a detailed study of the modulation of human platelet physiology and intracellular signalling events by BAs. Intriguingly, we discovered an inverse structure-activity relationship of BAs regarding platelet activation, with 11-methylene-BAs being superior over 11-keto-BAs. Thus, 11-methylene-BAs stimulated platelet Ca2+ mobilisation, MAP kinase and Akt activation, AA release, 12-LO and cyclooxygenase product formation, and thrombin generation. Novel Ca2+-independent activation pathways of platelet lipid metabolism were discovered. In contrast, 11-keto-BAs were inactive but found to inhibit platelet (p)12-LO directly. Interaction with p12-LO was confirmed in a pulldown assay using immobilised BAs as bait. Finally, BAs were shown to attenuate the activation of monocytes, a cell type responsible for the maintenance of chronic inflammatory states. Impairment of Ca2+ homeostasis is likely conferred by inhibition of Ca2+ influx channels. Taken together, our results shed light on the modulation of intracellular physiology of inflammatory cells by BAs, contributing to a better understanding of the anti-inflammatory effects exerted by frankincense preparations.
Leukotrienes (LTs) are pro-inflammatory lipid mediators that belong to the group of eicosanoids, which are oxygenated metabolites of one common precursor, the aracidonic acid (AA). This polyunsaturated fatty acid is esterified at the sn-2 position of cellular membrane phospholipids and can be released by cytosolic phospholipase A2 alpha (cPLA2alpha) enzymatic deacylation. AA can be converted into LTs by the catalytic reaction of 5-lipoxygenase (5-LO). Enzymatic activation of cPLA2alpha as well as of 5-LO is regulated by similar determinants. In response to cellular stimuli that elevate the intracellular Ca2+ level and/or activate MAP kinase pathways, cPLA2alpha and 5-LO comigrate from a soluble cell compartment (mainly the cytosol) to the nuclear membrane, where AA is released und converted into LTs. LTs play a significant role in promoting inflammatory reactions and immune processes. They have been shown to be released from leukocytes in response to bacterial and viral infections and substantially contribute to an effective immune reaction for host defense. Innate immune pathogen recognition is mediated to a substantial part by the Toll-like receptor (TLR) family. So far, 10 human TLR subtypes have been identified, all of which detect distinct highly conserved microbial structures and trigger the induction of signaling pathways that lead to the expression of numerous immune and inflammatory genes. TLR signaling culminates in the activation NF-kappaB and/or MAP kinases, which as well are known to be involved in the regulation of cellular LT biosynthesis. In this regard, it seemed conceivable that the release of LTs might be regulated by TLR activation. Present studies were undertaken in order to verify and characterize a possible influence of TLR activation on the LT biosynthesis, and furthermore to identify the involved signaling pathways and underlying mechanisms. First experiments revealed that pre-incubation of differentiated Mono Mac 6 (MM6) cells with a TLR4 ligand, a TLR5 ligand, as well as with different TLR2 ligands led to an about 2-fold enhancement of Ca2+ ionophore induced LT biosynthesis. Ligands of other TLR subtypes did not show any influence. These observations could also be confirmed in primary human monocytes stimulated with ionophore or fMLP. With focus on TLR2 ligands, further studies were carried out to characterize the observed enhancement of LT biosynthesis in MM6 cells. It was demonstrated that the extent of LT formation was dependent on the ligand concentration used, but was also dependent on the duration of pre-incubation. Ligand pre-incubation of 15 minutes was optimal to maximally enhance LT formation and further prolongation of pre-incubation decreased LT formation again. Moreover, simultaneous addition of TLR2 ligands with ionophore did also not enhance LT formation. These results indicated that TLR2 ligands seemed to prime human monocytes for an enhanced response upon ionophore stimulation, but did not act as costimuli, which per se were not capable of directly stimulating the biosynthesis of LTs. To analyze the underlying mechanism, the impact of TLR2 ligands on the two key enzymes of the LT biosynthesis pathway, cPLA2alpha and 5-LO, was investigated. In this regard, 5-LO could not been shown to be positively regulated by TLR ligand priming. Neither a direct stimulation, nor an enhancement of 5-LO activity by TLR ligands was detectable in MM6 cells. Similarly, TLR2 ligands did also not enhance ionophore induced 5-LO translocation to the nuclear membrane. However, it was shown that TLR2 ligands enhanced ionophore induced release of AA in MM6 cells, which occurred with a similar time course as LT formation, displaying a maximum at 10 minutes of pre-incubation. A direct stimulation of AA release, however, could not been detected. Inhibitor studies revealed cPLA2alpha to be essential for AA release in TLR2 ligand primed, ionophore stimulated MM6 cells, but also sPLA2 was found to be involved. However, the priming effect of TLR2 ligands was mediated exclusively by cPLA2alpha. Western Blot analyses revealed that p38 MAP kinase, as well as ERK1/2, are activated in MM6 cells in response to TLR2 ligands, and also Ser-505 phosphorylation of cPLA2alpha was detected, which is known to be mediated by MAP kinases and to increase cPLA2alpha activity in vitro. Maximal cPLA2alpha phosphorylation occurred after 5-10 minutes of TLR2 ligand incubation, slightly preceding maximal AA release at 10 minutes and maximal LT formation at 15 minutes of priming. The combined use of a specific p38 MAPK inhibitor with an inhibitor of the ERK1/2 signaling pathway resulted in a complete prevention of cPLA2alpha phosphorylation and TLR2 ligand mediated enhancement of AA release. Thus, both MAPK pathways seem to play a role for TLR2 ligand mediated priming effects on the release of AA. An impact of other kinases such as Mnk-1 and CamKII, which can also regulate cPLA2alpha by phosphorylation, was excluded. Finally, an anti-hTLR2 antibody significantly reduced enhanced AA release, confirming the priming effects to be dependent on TLR2 activation. In summary, it was concluded that the increase of LT biosynthesis by TLR2 ligand priming is considerably due to an enhanced cellular AA supply, which arises from a MAPK mediated phosphorylation and up-regulation of cPLA2alpha. TLR dependent enhancement of LT biosynthesis represents an interesting link between activation of innate immune receptors and the rapid formation of pro-inflammatory lipid mediators. On the one hand, this support the role of LTs in host defence and infectious diseases, but may also be relevant in pathophysiological processes, which involve TLRs as well as LTs, as it has been shown for the pathogenesis of atherosclerosis or allergic diseases.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Mechanismen aufzuklären, die im Rahmen inflammatorischer Erkrankungen zur Expression sogenannter Akute Phase Proteine führen. Der Fokus lag hierbei auf der Untersuchung von Signaltransduktionkaskaden, die aktiviert durch proinflammatorische Zytokine in der Leber die Bildung proatherogener Plasmaproteine wie C-reaktives Protein zur Folge haben. Zu diesem Zweck sollten verschiedene in vitro Zellmodelle etabliert und evaluiert werden. Neben Genexpressionsanalysen in zytokin-stimulierten primären humanen Hepatozyten, sowie in den Hepatoma-Zellinien HepG2 und Hep3B sollte die Manipulation der CRP-Expression durch gezielten Gentransfer und die Anwendung der siRNA-Technologie im Mittelpunkt dieser Arbeit stehen. Zu diesem Zweck sollten Transkriptionsfaktoren der NFKB-Familie, sowie der Familie der „Signal transducer and activator of transcription“ (STAT) und der CCAAT/Enhancer-bindenden Proteine (C/EBP) überexprimiert werden, bzw. deren Expression durch die Transfektion mit entsprechenden siRNA-Oligonukleotide gehemmt werden. Ein weiteres wichtiges Ziel war es, ein zelluläres Modellsystem zu generieren und zu charakt-erisieren, das zur Identifizierung von Substanzen geeignet ist, die die CRP-Expression modu-lieren oder inhibieren.
Wassergefiltertes Infrarot A (wIRA) bezeichnet eine spezielle Form der Infrarotstrahlung (Wärmestrahlung) im Bereich von 780 bis 1.400 nm, die aufgrund ihrer sehr guten Verträglichkeit in der Medizin zur Prävention und Therapie verwendet wird. wIRA steigert Temperatur, Sauerstoffpartialdruck und Durchblutung im Gewebe. Wesentliche klinische Wirkungen von wIRA sind – indikationsübergreifend – eine ausgeprägte Minderung von Schmerzen, Entzündung und vermehrter Flüssigkeitsabgabe sowie eine Verbesserung der Infektabwehr und der Regeneration.
Principles and working mechanisms of water-filtered infrared-A (wIRA) in relation to wound healing
(2007)
The experience of the pleasant heat of the sun in moderate climatic zones arises from the filtering of the heat radiation of the sun by water vapor in the atmosphere of the earth. The filter effect of water decreases those parts of infrared radiation (most parts of infrared-B and -C and the absorption bands of water within infrared-A), which would cause – by reacting with water molecules in the skin – only an undesired thermal load to the surface of the skin. Technically water-filtered infrared-A (wIRA) is produced in special radiators, whose full spectrum of radiation of a halogen bulb is passed through a cuvette, containing water, which absorbs or decreases the described undesired wavelengths of the infrared radiation. Within infrared the remaining wIRA (within 780-1400 nm) mainly consists of radiation with good penetration properties into tissue and therefore allows – compared to unfiltered heat radiation – a multiple energy transfer into tissue without irritating the skin, similar to the sun’s heat radiation in moderate climatic zones. Typical wIRA radiators emit no ultraviolet (UV) radiation and nearly no infrared-B and -C radiation and the amount of infrared-A radiation in relation to the amount of visible light (380-780 nm) is emphasized.
Water-filtered infrared-A as a special form of heat radiation with a high tissue penetration and with a low thermal load to the skin surface acts both by thermal (related to heat energy transfer) and thermic (temperature depending, with a relevant change of temperature) as well as by non-thermal (without a relevant transfer of heat energy) and non-thermic (not depending on temperature, without a relevant change of temperature) effects. wIRA produces a therapeutically usable field of heat in the tissue and increases tissue temperature, tissue oxygen partial pressure, and tissue perfusion. These three factors are vital for a sufficient tissue supply with energy and oxygen. As wound healing and infection defense (e.g. granulocyte function including their antibacterial oxygen radical formation) depend decisively on a sufficient supply with energy and oxygen, one explanation for the good clinical effect of wIRA on wounds and wound infections can be the improvement of both the energy supply per time (increase of metabolic rate) and the oxygen supply. In addition wIRA has non-thermal and non-thermic effects, which are based on putting direct stimuli on cells and cellular structures.
wIRA can considerably alleviate the pain (with remarkably less need for analgesics) and diminish an elevated wound exudation and inflammation and can show positive immunomodulatory effects. wIRA can advance wound healing or improve an impaired wound healing both in acute and in chronic wounds including infected wounds. Even the normal wound healing process can be improved.
Keywords: water-filtered infrared-A (wIRA), infrared-A radiation, wound healing, thermal and non-thermal effects, thermic and non-thermic effects, energy supply, oxygen supply, tissue oxygen partial pressure, tissue temperature, tissue blood flow, reduction of pain, wound exudation, inflammation, immunomodulatory effects, acute wounds, chronic venous stasis ulcers of the lower legs, problem wounds, wound infections, infection defense, contact-free method, absent expenditure of material, quality of life, prospective, randomized, controlled, double-blind studies