Refine
Year of publication
- 2008 (1)
Document Type
- Doctoral Thesis (1) (remove)
Language
- German (1) (remove)
Has Fulltext
- yes (1)
Is part of the Bibliography
- no (1)
Institute
- Medizin (1)
Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor des Kindesalters. Bei der Diagnosestellung befinden sich die meisten Patienten bereits in fortgeschrittenen Tumorstadien mit Langzeitüberlebensraten unter 40%, trotz intensiver multimodaler Therapie. Darüber hinaus ist die erforderliche aggressive Therapie mit gravierenden akuten Nebenwirkungen und Spätschäden verbunden. Die Entwicklung effektiverer und weniger toxischer Therapieansätze ist daher dringend notwendig. Der epidermal growth factor receptor ist ein möglicher Angriffspunkt selektiver Tumortherapie. Bei einer Vielzahl von Tumoren wurde eine verstärkte EGF-Rezeptorexpression beobachtet, die mit schlechtem Therapieansprechen, Resistenz gegen zytotoxische Substanzen, rascher Krankheitsprogression und verkürztem Gesamtüberleben korreliert. Auch bei mehreren Neuroblastomzelllinien ist die Expression von EGF-Rezeptoren beschrieben. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression und Funktionalität von EGF-Rezeptoren in den parentalen chemosensiblen Neuroblastomzelllinien IMR 32, NLF, SH-SY5Y und UKF-NB-3, sowie einigen chemoresistenten Sublinien untersucht. Dabei zeigte sich in allen Zellinien eine deutliche EGF-Rezeptorexpression. Die EGF-Rezeptorexpression der cisplatinresistenten Neuroblastomzelllinien IMR 32r CDDP1000, NLFr CDDP1000, SH-SY5Yr CDDP500 und UKF-NB-3r CDDP1000 war signifikant höher als die der parentalen Zelllinien. Durch Inkubation der chemosensiblen Zelllinien mit geringen Konzentrationen Cisplatin ließ sich eine reversible Erhöhung der EGF-Rezeptorexpression induzieren, während die cisplatinresistenten Zellen unabhängig von der weiteren Zugabe des Zytostatikums eine erhöhte EGF-Rezeptorexpression zeigten. Die Adaptation an Cisplatin führt also zu stabilen Veränderungen in der Zelle, die eine verstärkte Expression von EGF-Rezeptoren zur Folge haben. Darüber hinaus wurde die Wirkung verschiedener, am EGF-Rezeptor angreifender Substanzen auf die Zellviabilität untersucht. Hierbei zeigten der EGF-Rezeptor-spezifische monoklonale Antikörper Cetuximab und die Tyrosinkinaseinhibitoren AG99 (Tyrphostin A46) und AG555 (Tyrphostin B46) in den meisten Zelllinien keine signifikante Reduktion des Zellwachstums. Das EGF-Rezeptor-spezifische Immuntoxin ScFv-14E1-ETA und das Wachstumsfaktortoxin TGF-α-ETA hingegen hatten deutlich wachstumshemmende Effekte auf alle untersuchten Neuroblastomzellen, unahbängig von der Funktionalität der Rezeptoren. Die Kombinationsbehandlung mit Cisplatin und jeweils einem der beiden rekombinanten Toxine erwies sich dabei sowohl bei den parentalen, als auch bei den cisplatinresistenten Neuroblastomzelllinien als deutlich überlegen gegenüber der Monotherapie. Diese Daten machen deutlichen, dass der EGF-Rezeptor einen vielversprechenden Angriffspunkt in der gezielten Therapie von Neuroblastompatienten darstellt. Insbesondere in Kombination mit bisher gängigen Therapieschemata ließen sich der Erfolg und die Verträglichkeit der Behandlung möglicherweise deutlich verbessern. Die Toxizität der unterschiedlichen EGF-Rezeptor-spezifischen Substanzen und damit den tatsächlichen Stellenwert dieses Therapieansatzes wird man jedoch zunächst in in vivo Versuchen noch weiter untersuchen müssen.