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Es wurden Antidepressiva verschiedener Klassen bezüglich ihrer Hemmung von Pgp in zwei Zellsystemen mit einem Fluoreszenzfarbstoff (Calcein-AM) untersucht. Die untersuchten Substanzen zeigen alle in höheren Konzentrationen eine Hemmung von Pgp. Da diese Konzentrationen nach Applikation therapeutisch relevanter Dosen in-vivo nicht erreicht werden, lässt sich die These, dass ein Teil der antidepressiven Wirkung dieser Substanzen durch Normalisierung der HPA-Achse zu Stande kommt, durch die Ergebnisse dieser Arbeit nicht bestätigen. Weiterhin sollte untersucht werden, ob die Hemmung von Pgp eine Eigenschaft ist, die Antidepressiva von anderen zentral-wirksamen Substanzklassen unterscheidet. Ausgehend von der Annahme, dass die Hemmung von Pgp zur antidepressiven Wirksamkeit beiträgt, wäre die Schlussfolgerung naheliegend, dass andere Gruppen, wie z.B. Antipsychotika diese Eigenschaft nicht aufweisen. Daher wurden drei verschiedene Antipsychotika bezüglich der Modulation der Aktivität von Pgp im Calcein-AM Assay untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Antipsychotika ebenfalls Pgp in höheren Konzentrationen – ähnlich der hemmenden Konzentrationen von Antidepressiva - inhibieren. Von daher ist die Hemmung von Pgp keine substanzklassenabhängige Eigenschaft der Antidepressiva, sondern eher eine unspezifische Eigenschaft, die verschiedene ZNS-wirksame Wirkstoffklassen aufweisen. Des Weiteren wurde die Modulation der Expression von Pgp durch Antidepressiva untersucht. Denn beide Veränderungen, zum einen bezüglich der Aktivität von Pgp und zum anderen bezüglich der Expression von Pgp, können zu klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen führen. Der Hauptuntersuchungsgegenstand dieser Arbeit ist Johanniskrautextrakt, daher wurde in-vitro der Extrakt selbst und die aus dem Calcein-Assay als potenteste Modulatoren anzusehenden Inhaltsstoffe bezüglich der Expression untersucht. Es konnte eindeutig gezeigt werden, dass der Extrakt selbst und auch Hyperforin die Expression von Pgp induzieren. Die Induktion durch Hyperforin entspricht der durch den Gesamtextrakt, so dass man sagen kann, dass Hyperforin der Inhaltsstoff von Johanniskrautextrakt ist, der die Expression von Pgp induziert. Diese Wirkung kommt über eine Aktivierung des PXR zu Stande, der seinerseits die Expression von Pgp moduliert. Hyperforin ist als starker PXR Ligand charakterisiert. Die Induktion konnte ebenfalls im Gehirn von Mäusen nach 14tägiger oraler Applikation von Johanniskrautextrakt gesehen werden. Für die Versuche bezüglich der Expression von Pgp im Gehirn von Mäusen und für das nächste Untersuchungsziel, die Untersuchung der Verteilung von Corticosteron in Mäusen, wurden Behandlungsstudien durchgeführt. Es wurden männliche, 2-3 Monate alte NMRI-Mäuse oral durch Schlundsondierung mit den entsprechenden Substanzen behandelt. Es wurden akute (einmalige Applikation und Tötung der Tiere 1h später) und subchronische (14tägige Applikation, Tötung an Tag 15) Studien durchgeführt. Es sollte überprüft werden, ob Antidepressiva die Verteilung von Glucocorticoiden im Körper (Gehirn/Plasma) modulieren können. Diesbezüglich wurde der Effekt von Johanniskrautextrakt, Mirtazapin, Amitriptylin und Fluoxetin nach akuter Einmalgabe und nach subchronischer 14tägiger oraler Applikation der Substanzen untersucht. Amitriptylin zeigt keinen Effekt auf die Konzentration und/oder Verteilung von Corticosteron, weder nach akuter noch nach subchronischer Gabe. Fluoxetin erhöht die Corticosteronlevel in Gehirn und Plasma sowohl nach Einmalgabe als auch nach subchronischer Applikation signifikant. Mirtazapin erhöht akut ebenfalls Corticosteron in Gehirn und Plasma, nach subchronischer Applikation nivelliert sich dieser Effekt jedoch wieder. Nach 14tägiger Gabe ist kein signifikanter Unterschied mehr zur Kontrolle zu erkennen. Johanniskrautextrakt verhält sich ähnlich wie Fluoxetin. Es erhöht im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle Corticosteron in Plasma und Gehirn sowohl nach akuter als auch nach subchronischer Applikation. Keine der untersuchten Substanzen verschiebt die Verteilung von Corticosteron zwischen Gehirn und Plasma im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle. Die Konzentration von Corticosteron im Körper wird über 5-HT2 Rezeptoren gesteuert. Indirekte Agonisten wie Fluoxetin und Johanniskrautextrakt erhöhen sie, Antagonisten wie Mirtazapin und Amitriptylin verändern sie nicht. Zusammenfassend kann man bezüglich des Hauptuntersuchungsgegenstandes Johanniskrautextrakt sagen, dass der Extrakt selbst, Hyperforin und Quercetin in der Lage sind, die Transportaktivität von Pgp konzentrationsabhängig zu modulieren. Nach längerer Inkubation induziert der Extrakt durch die Wirkung von Hyperforin als PXR-Aktivator die Expression von Pgp. Darüber hinaus verändert Johanniskrautextrakt die Corticosteronausschüttung bei Mäusen, die oral mit dem Extrakt behandelt wurden, ohne die Verteilung zwischen Gehirn und Plasma zu verändern.
Hintergrund: Die Einnahme vieler Antidepressiva und Antipsychotika in der frühen Schwangerschaft kann nach aktuellem Forschungsstand als sicher bezüglich des Risikos für Fehlbildungen erachtet werden. Daten hinsichtlich der Sicherheit einer Psychopharmakotherapie während der Stillperiode sind hingegen rar. Die meisten Betroffenen würden einerseits gerne ihre Kinder stillen, andererseits wollen sie aber auch sicher sein, dass sie ihrem Nachwuchs dadurch nicht schaden.
Ziele: Unser Ziel war es herauszufinden ob eine Korrelation zwischen der Tagesdosis der Psychopharmaka und der Medikamentenkonzentration im Serum sowie in der Muttermilch (MM) besteht. Weiterhin untersuchten wir, ob es eine allgemeingültige Regeln gibt, wie sich Muttermilchmedikamentenkonzentrationen im Tagesverlauf verhalten. Außerdem wollten wir herausfinden ob die Medikamentenexposition in der Schwangerschaft und/oder Stillperiode einen Einfluss auf die Entwicklung des Kindes in den ersten zwölf Lebensmonaten hat.
Methoden: Wir untersuchten therapeutische Medikamentenspiegel parallel in Serum und MM zu verschiedenen Zeitpunkten um herauszufinden wann die höchsten/niedrigsten Konzentrationen ermittelt werden konnten. Neben dem Talspiegel, nach 12 h oder 24 h (T1), sammelten wir Proben 4 h (T5) und 8 h (T6) nach der Medikamenteneinnahme sowie direkt nach der Medikamenteneinnahme (T2), 1 h nach T2 (T3) und direkt beim nächsten Stillen (T4). Die Messungen wurden im TDM Labor im Zentrum für psychsiche Gesundheit, Universitätsklinikum Würzburg mittels isokratischer reversed-phase high performance liquid Chromatographie durchgeführt. Wir rekrutierten 25 Patientinnen, die in der ambulanten Spezialsprechstunde für psychiatrische Erkrankungen in Schwangerschaft und Stillzeit behandelt wurden. 68% der Patientinnen nahmen in der Schwangerschaft schon ein Psychopharmakon ein. Die Patientinnen litten an unipolaren Depressionen (n = 15), bipolaren Störungen (n = 2), schizoaffektiven Störungen (n = 2) sowie Angst- (n = 4) und Zwangsstörungen (n = 2). Das Spektrum von Antidepressiva und Antipsychotika erstreckte sich von Amitriptylin/Nortriptylin, Clomipramin/N-Desmethyl-Clomipramin, Mirtazapin, Escitalopram, Citalopram, Sertralin, Venlafaxin/ O-Desmethyl-Venlafaxin bis hin zu Lamotrigin und Quetiapin. Weiterhin erfassten wir ob es postnatale Auffälligkeiten sowie im Verlauf Entwicklungsauffälligkeiten bei den exponierten Kinder gab (Daten aus den routinemäßigen U-Untersuchungen der ersten 12 Lebensmonate). Um mehr Daten zur Kindesentwicklung zu sammeln, interviewten wir in einem retrospektiven Unterprojekt 14 weitere Patientinnen, die in der Vergangenheit von der Thematik betroffen waren.
Ergebnisse: Die parallel bestimmten Talspiegel in Serum und MM korrelierten nicht signifikant bei der Analyse aller Medikamente zusammen oder bei der Analyse der einzelnen Medikamente (Spearman Rho Korrelation, p > 0,05). Die Talspiegel im Serum korrelierten weder signifikant mit den Muttermilchkonzentration nach 4 h (T5), noch mit denen nach 8 h (T6) (Spearman Rho Korrelation, p = 0,46; p = 0,08). Die Tagesdosis korrelierte signifikant mit dem Talspiegel im Serum (p = 0,001), jedoch nicht mit den gleichzeitig bestimmten Muttermilchkonzentrationen (p = 0,88). Die Konzentrationen von Venlafaxin in der MM fielen relativ hoch aus. Es zeigte sich eine große interindividuelle Variation der Konzentrationen der unterschiedlichen Medikamente zu verschiedenen Zeitpunkten. Clomipramin und Quetiapin konnten gar nicht oder nur in sehr niedrigen Konzentrationen in der MM gemessen werden (n = 2, n = 4) wie auch Sertralin (ohne Ausreißer-Werte) und Escitalopram. Auch konnte Quetiapin nicht im Serum eines gestillten Kindes nachgewiesen werden, bei dem wir Blutproben gewinnen konnten (n = 1). Keines der gestillten Kinder zeigte negative Auswirkungen aufgrund der Medikation. Die höchste „concentration-bydose-ratio“ (C/D) in der MM wurden für Venlafaxin (n = 4, C/D MM = 5,11) und Lamotrigin (n = 1, C/D MM = 10,0) errechnet, während Clomipramin (n = 2, C/D MM = 0,0), Quetiapin (n = 4, C/D MM = 0,02) und Sertralin (n = 3, C/D MM = 0,03) die niedrigsten Quotienten zeigten. Wir kalkulierten die höchste „milk-to-plasma-ratio“ (M/P) für Mirtazapin (n = 3, M/P = 3,92) und Venlafaxin (n = 2, M/P = 2,4) sowie die niedrigsten für Clomipramin (n = 2, M/P = 0), Quetiapin (n = 3, M/P = 0,03) und Sertralin (n = 3, M/P = 0,08), was für ein niedriges Eindringungsvermögen vom Serum in die MM spricht.