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Gegenstand der vorliegenden Arbeit war es die Hypothese, dass die chronische Rhinosinusitis auf eine immunologische Reaktion auf eingeatmete Pilzelemente zurückgehe, zu prüfen. An der Untersuchung nahmen 26 Patienten (medianes Alter: 47,1) und 6 Kontrollprobanden ohne nasale Entzündung (medianes Alter: 25) teil. Durch serologische Untersuchungen haben wir die CRS-Patienten in 35% Allergiker ohne und 19% mit Eosinophilie sowie 19% nicht-Allergiker ohne und 27% mit Eosinophilie mit eingeteilt. Mit einer verfeinerten Technik gelang es uns Pilze in nur 12% bei CRS-Patienten und in 17% bei der Kontrollgruppe mikrobiologisch nachzuweisen. Des Weiteren haben wir Pilzfragmente in 35% bei CRS-Patienten im Nasen-sekretausstrich gefunden, hingegen in keinem Fall in der Kontrollgruppe. Verteilt auf die CRS-Gruppen ergab sich folgendes Bild, wobei Kulturen und Ausstriche zusammen gezählt wurden: Bei 20% der Allergiker mit und bei 44% ohne Eosinophilie wurden Pilze im Nasenschleim nachgewiesen. In der Gruppe der nicht-Allergiker mit Eosinophilie konnten in 29% der Fälle Pilze gefunden werden. Bei 14% der Fälle wurden Pilze mit Allergic Mucin im Nasenschleim identifiziert. Nicht-Allergiker ohne Eosinophile wiesen in 20% der Fälle Pilze im Nasensekret auf. Folglich konnten wir nicht feststellen, dass bei nahezu jeder Untersuchungsperson Pilze im Nasenschleim sich nachweisen ließen. Bei den CRS-Patienten hatten 4% die Kriterien des EFRS-Krankheitsbildes erfüllt. Betrachtet man die Gruppe der nicht-Allergiker isoliert, so waren es dann 14%. Durch immunologische Serumuntersuchungen konnte ein signifikanter Unterschied (p  0,01) bezüglich der Gesamt-IgE-Werte zwischen der Kontroll- und der CRS-Patientengruppe festgestellt werden, allerdings ohne die übrigen zytologischen und histologischen Kriterien der AFS zu erfüllen. Der Gesamt-IgE-Wert bzw. Gesamt-IgE-Titer war ein hilfreicher Parameter zur Abgrenzung einer allergischen Komponente bei bestehender chronischer Rhinosinusitis, besaß aber keine Aussagfähigkeit über vorliegen einer AFS. Zudem wurde auch der pilzspezifische-IgE-Spiegel gemessen. Insgesamt resultierte bei 12% der CRS-Patienten ein positiver Nachweis von zirkulierenden pilzspezifischen IgEs im Serum. Ein Zusammenhang zwischen pilzspezifischen IgE und Eosinophilie mit Clusterbildung und Pilznachweis konnte in keinem Fall beobachtet werden. Mit Hilfe des biochemischen Entzündungsmarker ECP bestimmten wir die eosinophile Entzündungsaktivität im Nasensekret und im Serum. Die ECP-Konzentration im Nasensekret zeigte einen signifikanten Unterschied (p = 0,02) zwischen CRS- und der Kontrollgruppe auf, hingegen im Serum war der Unterschied geringfügig (p = 0,11). Für das Monitoring von Entzündungs-geschehen im Nasenschleim sind Analysen des Nasensekrets daher gegenüber Blutanalysen zu bevorzugen. Die ECP-Nasensekretwerte der CRS-Patienten ohne Nachweis von Pilzelementen im Ausstrich waren insgesamt ähnlich hoch verteilt wie die der mit Nachweis von Pilzelementen im Ausstrich. Somit bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den ECP-Werten mit und ohne Pilznachweis im Nasensekret-ausstrich (p = 0,87). Das ECP im Nasensekret erscheint zum Screening der pilzassoziierten chronischen Rhinosinusitis ungeeignet. Die These, dass Pilze das ätiologische Agens der Polyposis nasi et sinuum oder gar der chronischen Sinusitis allgemein sind, ist weiterhin sehr kritisch zu werten. Da Pilze über potente Antigene verfügen, kann eine Verstärkung eines bereits bestehenden Entzündungsreizes nicht sicher ausgeschlossen werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen darauf hin, dass es möglich ist durch einfache pathomorphologische Verfahren eindeutige Informationen zum Vorkommen von Pilzen und eosinophile Zellen bereits im Ausstrich-Präparat zu erhalten. Bei Problemfällen kann der Hinweis auf ein positiven Pilzbefund in der Histologie wertvoll sein, da differentialdiagnostisch ein zusätzlicher potenzierender Entzündungsfaktor zu berücksichtigen ist. Es liegt dann an der Erfahrung des HNO-Arztes und dem klinischen Verlauf welche therapeutischen Optionen dann nützlich sind. Unklar bleibt weiterhin bis dato was das erste Signal bei der eosinophilen Entzündungsreaktion darstellt. Nach unseren Untersuchungen scheinen Pilze nicht primär in Frage zu kommen.
Atherosklerotische Stenosen der Karotiden sind eine häufige Erkrankung mit variablem Verlauf und stellen durch ihre potentielle Emboligenität einen wichtigen Risikofaktor für zerebrale Ischämien dar. Klinische und paraklinische Parameter helfen, das individuelle Schlaganfallrisiko bei Patienten mit hochgradigen ACI-Stenosen einzuschätzen, das unmittelbar nach einem thrombembolischen Ereignis besonders hoch ist. Als histomorphologisches Korrelat dieser "Vulnerabilität" wird die Ruptur der fibrotischen Deckplatte der Plaque propagiert, die häufiger bei symptomatischen Patienten nachzuweisen ist. Sie korreliert mit der Infiltration der Gefäßwand durch aktivierte Leukozyten, die über molekulare und zelluläre Interaktionen die Zell- und Bindegewebskomposition der Plaque verändern können. Die strukturelle Integrität atherosklerotischer Läsionen beruht auf der extrazellulären Vernetzung von kollagenem Bindegewebe, das überwiegend von phänotypisch veränderten glatten Gefäßmuskelzellen produziert wird. Eine Hypothese besagt, dass die im Rahmen der Inflammation stattfindende Zunahme proapoptotischer Mediatoren über eine Ausdünnung der zellulären und bindegewebigen Strukturen zu einem Verlust an mechanischer Stabilität führt und somit eine symptomatische Ruptur begünstigt. Da der Nachweis einer Ruptur mit Exponierung des thrombogenen nekrotischen Kerns allerdings nur in einem Teil der symptomatischen Plaques und umgekehrt auch in einem Teil der asymptomatischen nachgewiesen werden kann, ist aber bislang unklar, ob o.g. Abläufe in der humanen Karotis-Atherosklerose tatsächlich mit einer klinischen Relevanz einhergehen. In der vorliegenden Arbeit wurde daher das Auftreten der Apoptose von glatten Gefäßmuskelzellen (mittels DNA in situ end labeling Technik, TUNEL-Färbung) in 38 prospektiv gesammelten Endarterektomie-Präparaten hochgradiger Karotisstenosen quantitativ erfasst und statistisch in Beziehung gesetzt zu Parametern der Plaque-Instabilität, klinisch definiert durch kürzliche (< 60 Tage zurückliegende) ischämische Ereignisse (n=19) und histopathologisch definiert über den Nachweis einer Plaque-Ruptur (n=14). Außerdem wurde eine morphometrische Analyse der einzelnen Plaque-Komponenten durchgeführt und deren Ergebnisse zu den zellulären und klinischen Parametern in Beziehung gesetzt. Die Morphometrie ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen symptomatischen vs. asymptomatischen und rupturierten vs. unrupturierten Plaques was die Größe der fibrotischen Deckplatte, die durchschnittliche Dicke (Kern-Lumen-Distanz) und die dünnsten bzw. dicksten Stellen der Deckplatte anbelangt. Anzahl und Konzentration apoptotischer glatter Muskelzellen war deutlich (p<0,001) erhöht in symptomatischen, klinisch instabilen, Karotisplaques. Allerdings waren die Apoptose-Raten in Präparaten, die eine Plaque-Ruptur aufwiesen, nicht signifikant erhöht. Darüber hinaus fand sich kein Hinweis darauf, dass erhöhte Apoptose-Raten zu einem quantifizierbaren Verlust glatter Gefäßmuskelzellen in der fibrotischen Deckplatte führen. Auf dem Boden dieser Ergebnisse kann gefolgert werden, dass erhöhten Apoptose-Raten glatter Gefäßmuskelzellen in der humanen Atherosklerose offenbar eine tragende Bedeutung bei der Entwicklung thrombembolischer Ereignisse zukommt. Allerdings wird die Annahme, dass erhöhte Apoptose-Raten über einen Verlust an glatten Gefäßmuskelzellen Einfluss auf die morphometrischen Eigenschaften der fibrotischen Deckplatte atherosklerotischer Karotis-Läsionen nehmen und zu deren Ausdünnung führen durch die vorliegende Untersuchung nicht gestützt. Vielmehr scheint es plausibel, dass die Apoptose glatter Muskelzellen im Rahmen inflammatorischer Prozesse Einfluss auf die Komposition der Karotisplaque nimmt und so über eine Desintegration der zellulären und bindegewebigen Bestandteile zu reduzierter mechanischer Widerstandskraft und Rupturneigung führt.
Lichen-forming fungi are symbiotic organisms that synthesize unique natural products with potential for new drug leads. Here, we explored the pharmacological activity of six lichen extracts (Evernia prunastri, Pseudevernia furfuracea, Umbilicaria pustulata, Umbilicaria crustulosa, Flavoparmelia caperata, Platismatia glauca) in the context of cancer and inflammation using a comprehensive set of 11 functional and biochemical in vitro screening assays. We assayed intracellular Ca2+ levels and cell migration. For cancer, we measured tumor cell proliferation, cell cycle distribution and apoptosis, as well as the angiogenesis-associated proliferation of endothelial cells (ECs). Targeting inflammation, we assayed leukocyte adhesion onto ECs, EC adhesion molecule expression, as well as nitric oxide production and prostaglandin (PG)E2 synthesis in leukocytes. Remarkably, none of the lichen extracts showed any detrimental influence on the viability of ECs. We showed for the first time that extracts of F. caperata induce Ca2+ signaling. Furthermore, extracts from E. prunastri, P. furfuracea, F. caperata, and P. glauca reduced cell migration. Interestingly, F. caperata extracts strongly decreased tumor cell survival. The proliferation of ECs was significantly reduced by E. prunastri, P. furfuracea, and F. caperata extracts. The extracts did not inhibit the activity of inflammatory processes in ECs. However, the pro-inflammatory activation of leukocytes was inhibited by extracts from E. prunastri, P. furfuracea, F. caperata, and P. glauca. After revealing the potential biological activities of lichen extracts by an array of screening tests, a correlation analysis was performed to evaluate particular roles of abundant lichen secondary metabolites, such as atranorin, physodic acid, and protocetraric acid as well as usnic acid in various combinations. Overall, some of the lichen extracts tested in this study exhibit significant pharmacological activity in the context of inflammation and/or cancer, indicating that the group lichen-forming fungi includes promising members for further testing.
LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen-1) is a heterodimeric integrin (CD11a/CD18) present on the surface of all leukocytes; it is essential for leukocyte recruitment to the site of tissue inflammation, but also for other immunological processes such as T cell activation and formation of the immunological synapse. Absent or dysfunctional expression of LFA-1, caused by mutations in the ITGB2 (integrin subunit beta 2) gene, results in a rare immunodeficiency syndrome known as Leukocyte adhesion deficiency type I (LAD I). Patients suffering from severe LAD I present with recurrent infections of the skin and mucosa, as well as inflammatory symptoms complicating the clinical course of the disease before and after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT); alloHSCT is currently the only established curative treatment option. With this review, we aim to provide an overview of the intrinsic role of inflammation in LAD I.
Ubiquitylation in immune disorders and cancer: from molecular mechanisms to therapeutic implications
(2012)
Conjugation of ubiquitin to proteins (ubiquitylation) has emerged to be one of the most crucial post-translational modifications controlling virtually all cellular processes. What was once regarded as a mere signal for protein degradation has turned out to be a major regulator of molecular signalling networks. Deregulation of ubiquitin signalling is closely associated with various human pathologies. Here, we summarize the current knowledge of ubiquitin signalling in immune deficiencies and cancer as well as the available therapeutic strategies targeting the ubiquitin system in combating these pathogenic conditions.
Interleukin-7 (IL-7) is an important cytokine with pivotal pro-survival functions in the adaptive immune system. However, the role of IL-7 in innate immunity is not fully understood. In the present study, the impact of hepatic IL-7 on innate immune cells was assessed by functional experiments as well as in patients with different stages of liver cirrhosis or acute-on-chronic liver failure (ACLF). Human hepatocytes and liver sinusoidal endothelial cells secreted IL-7 in response to stimulation with interferons (IFNs) of type I and II, yet not type III. De novo translation of interferon-response factor-1 (IRF-1) restricted IL-7 production to stimulation with type I and II IFNs. LPS-primed human macrophages were identified as innate immune target cells responding to IL-7 signaling by inactivation of Glycogen synthase kinase-3 (GSK3). IL-7-mediated GSK3 inactivation augmented LPS-induced secretion of pro-inflammatory cytokines and blunted LPS tolerance of macrophages. The IFN-IRF-1-IL-7 axis was present in liver cirrhosis patients. However, liver cirrhosis patients with or without ACLF had significantly lower concentrations of IL-7 in serum compared to healthy controls, which might contribute to LPS-tolerance in these patients. In conclusion, we propose the presence of an inflammatory cascade where IFNs of type I/II induce hepatocellular IL-7 in an IRF-1-restriced way. Beyond its role in adaptive immune responses, IL-7 appears to augment the response of macrophages to LPS and to ameliorate LPS tolerance, which may improve innate immune responses against invading pathogens.
Chronic inflammation as an important epigenetic and environmental factor for putative tumorigenesis and tumor progression may be associated with specific activation of Toll-like receptors (TLR). Recently, carcinogenesis has been suggested to be dependent on TLR7 signaling. In the present study, we determined the role of both TLR7 and TLR8 expression and signaling in tumor cell proliferation and chemoresistance in pancreatic cancer. Expression of TLR7/TLR8 in UICC stage I-IV pancreatic cancer, chronic pancreatitis, normal pancreatic tissue and human pancreatic (PANC1) cancer cell line was examined. For in vitro/in vivo studies TLR7/TLR8 overexpressing PANC1 cell lines were generated and analyzed for effects of (un-)stimulated TLR expression on tumor cell proliferation and chemoresistance. TLR expression was increased in pancreatic cancer, with stage-dependent upregulation in advanced tumors, compared to earlier stages and chronic pancreatitis. Stimulation of TLR7/TLR8 overexpressing PANC1 cells resulted in elevated NF-κB and COX-2 expression, increased cancer cell proliferation and reduced chemosensitivity. More importantly, TLR7/TLR8 expression increased tumor growth in vivo. Our data demonstrate a stage-dependent upregulation of both TLR7 and TLR8 expression in pancreatic cancer. Functional analysis in human pancreatic cancer cells point to a significant role of both TLRs in chronic inflammation-mediated TLR7/TLR8 signaling leading to tumor cell proliferation and chemoresistance.
The tumor-microenvironment (TME) is an amalgamation of various factors derived from malignant cells and infiltrating host cells, including cells of the immune system. One of the important factors of the TME is microRNAs (miRs) that regulate target gene expression at a post transcriptional level. MiRs have been found to be dysregulated in tumor as well as in stromal cells and they emerged as important regulators of tumorigenesis. In fact, miRs regulate almost all hallmarks of cancer, thus making them attractive tools and targets for novel anti-tumoral treatment strategies. Tumor to stroma cell cross-propagation of miRs to regulate protumoral functions has been a salient feature of the TME. MiRs can either act as tumor suppressors or oncogenes (oncomiRs) and both miR mimics as well as miR inhibitors (antimiRs) have been used in preclinical trials to alter cancer and stromal cell phenotypes. Owing to their cascading ability to regulate upstream target genes and their chemical nature, which allows specific pharmacological targeting, miRs are attractive targets for anti-tumor therapy. In this review, we cover a recent update on our understanding of dysregulated miRs in the TME and provide an overview of how these miRs are involved in current cancer-therapeutic approaches from bench to bedside.
The macrophage-inducible C-type lectin (mincle) is part of the innate immune system and acts as a pattern recognition receptor for pathogen-associated molecular patterns (PAMPS) and damage-associated molecular patterns (DAMPs). Ligand binding induces mincle activation which consequently interacts with the signaling adapter Fc receptor, SYK, and NF-kappa-B. There is also evidence that mincle expressed on macrophages promotes intestinal barrier integrity. However, little is known about the role of mincle in hepatic fibrosis, especially in more advanced disease stages. Mincle expression was measured in human liver samples from cirrhotic patients and donors collected at liver transplantation and in patients undergoing bariatric surgery. Human results were confirmed in rodent models of cirrhosis and acute-on-chronic liver failure (ACLF). In these models, the role of mincle was investigated in liver samples as well as in peripheral blood monocytes (PBMC), tissues from the kidney, spleen, small intestine, and heart. Additionally, mincle activation was stimulated in experimental non-alcoholic steatohepatitis (NASH) by treatment with mincle agonist trehalose-6,6-dibehenate (TDB). In human NASH, mincle is upregulated with increased collagen production. In ApoE deficient mice fed high-fat western diet (NASH model), mincle activation significantly increases hepatic collagen production. In human cirrhosis, mincle expression is also significantly upregulated. Furthermore, mincle expression is associated with the stage of chronic liver disease. This could be confirmed in rat models of cirrhosis and ACLF. ACLF was induced by LPS injection in cirrhotic rats. While mincle expression and downstream signaling via FC receptor gamma, SYK, and NF-kappa-B are upregulated in the liver, they are downregulated in PBMCs of these rats. Although mincle expressed on macrophages might be beneficial for intestinal barrier integrity, it seems to contribute to inflammation and fibrosis once the intestinal barrier becomes leaky in advanced stages of chronic liver disease.
The complex and adaptive nature of malignant neoplasm constitute a major challenge for the development of effective anti-oncogenic therapies. Emerging evidence has uncovered the pivotal functions exerted by the small leucine-rich proteoglycans, decorin and biglycan, in affecting tumor growth and progression. In their soluble forms, decorin and biglycan act as powerful signaling molecules. By receptor-mediated signal transduction, both proteoglycans modulate key processes vital for tumor initiation and progression, such as autophagy, inflammation, cell-cycle, apoptosis, and angiogenesis. Despite of their structural homology, these two proteoglycans interact with distinct cell surface receptors and thus modulate distinct signaling pathways that ultimately affect cancer development. In this review, we summarize growing evidence for the complex roles of decorin and biglycan signaling in tumor biology and address potential novel therapeutic implications.