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Dihydrocodein wird im wesentlichen zu Dihydrocodein-6-O-43-ß-glucuronid (DHC6G), Dihydromorphin (DHM), Dihydromorpbin-3-O-ß-D-glucuronid (DHM3G), Dihydromorphin-6-O-ß-D-glucuronid (DHM6G) und Nordihydrocodein (NDHC) biotransformiert. In Analogie zu Codein wird vermutet, dass die Metaboliten DHM und DHM6G pharmkologisch deutlich aktiver als die Muttersubstanz sind und somit zur Wirkung von DHC wesentlich beitragen können, auch wenn sie nur in geringen Mengen gebildet werden. Da die O-Demethylierung von Dihydrocodein zu Dihydromorphin durch das polymorphe Cytochrom P450-Enzym CYP2D6 katalysiert wird, sind in EM (schnelle Metabolisierer) und PM (langsame Metabolisierer, weisen kein funktionelles CYP2D6-Enzym auf) unterschiedliche Metabolitenprofile zu beobachten. In etwa 5-10% der Kaukasier, die PM für CYP2D6 sind, könnte sich somit ein Therapiemisserfolg nach Gabe von therapeutisch empfohlenen Standarddosen an DHC einstellen. Es war daher Ziel der vorliegenden Arbeit, die Bedeutung der Biotransformation für die Wirkung von Dihydrocodein beim Menschen zu untersuchen. Im Rahmen dieser Untersuchung wurden Affinitätsprofile an Hirnmembranpräparationen und Affinitäts- und Aktivitätsprofile an humanen Neuroblastomzellen für DHC und seine Metaboliten erstellt. Des weiteren wurden pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter (und deren Zusammenhang) von Dihydrocodein und seinen Metaboliten beim gesunden Menschen unter Berücksichtigung des CYP2D6-Phänotyps mit Hilfe einer Pilot-Probandenstudie bestimmt. Zuletzt wurden die Ergebnisse der Affinitäts- und Aktivitätsversuche mit den Ergebnissen der Probandenstudie unter Berücksichtigung der verfügbaren Literaturdaten in Zusammenhang gebracht. Di in vitro-Untersuchungen zeigten, dass alls Prüfsubstanzen mit Ausnahme des unwirksamen DHM3G vorwiegend u-selektive Agonisten waren und dass das prinzipielle Verhältnis der Affinitäten bzw. Aktivitäten der einzelnen aktiven Prüfsubstanzen zueinander in allen Untersuchungen annähernd gleich war. Auf Grundlage dieser Daten konnte folgender Grundsatz formuliert werden; Die Affinitäten/Aktivitäten von DHM und DHM6G waren etwa um den Faktor 100 größer als die von DHC, während die anderen Metaboliten (mit Ausnahme des unwirksamen DHM3G) vergleichbare Affinitäten/Aktivitäten besaßen. Die im Rahmen der Probandenstudie ermittelten pharmakokinetischen Werte bestätigten verfügbare Literaturdaten, insbesondere dass CYP2D6 wesentlich für die Bildung von DHM war. So konnten weder DHM, DHM3G noch DHM6G in Plasma und Urin von PM detektiert werden. Die pharmakodynamischep Untersuchungen mittels Pupillometrie zeigten einen signifikanten Unterschied im ursprünglichen Pupillendurchmesser an den Zeitpunkten 1 bis 6 Stunden zwischen Placebo einerseits und EM bzw. PM andererseits. Damit konnte zunächst eine eigene in vivo-Wirkung von DHC beim Menschen nachgewiesen werden. Jedoch ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen EM und PM. Im zweiten pharmakodynamischen Modell (Schmerzmodell) konnten bezüglich der Parameter R-III-Reflexschwelle und VAS-EC30 keine Unterschiede sowohl zwischen EM und PM als auch zwischen Placebo und EM bzw. PM festgestellt werden, so dass 60 mg DHC keine analgetische Wirkung hatte oder das Modell für die Ermittlung der analgetischen Potenz von 60 mg DHC ungeeignet war. Einschränkend muss jedoch hier erwähnt werden, dass die Studie aufgrund der kleinen Fallzahl nur Pilotcharakter aufwies. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit in Zusammenhang mit den verfügbaren Literaturdaten lassen die Schlussfolgerung zu, dass die pharmakologisch wesentlich aktiveren Metaboliten DHM und DHM6G nicht oder nur geringfügig zur Wirkung von DHC nach oraler Einzelgabe von 60 mg DHC beitragen. Gründe hierfür könnten die geringe Bildung von DHM und seinen Metaboliten (ca. 9%) und/oder durch Verteilung und Ausscheidung bedingte niedrige Konzentrationen am Rezeptor in vivo sein. Somit scheint die Biotransformation keine Bedeutung für die Wirkung von DHC zu haben. Entsprechend sind keine Unterschiede in der Therapie von EM und PM mit niedrigen therapierelevanten DHC-Dosen zu erwarten.

Das R( )-Enantiomer der rac-a-Liponsäure ist als Coenzym wichtiger Multienzymkomplexe (Pyruvatund a-Ketoglutarat-Dehydrogenase) essentiell für die Zell- und Stoffwechselfunktion. Gerade in den wichtigen Prozessen der Zelle, die Substrate für die Atmungskette bereitstellen (Glykolyse, Citratcyclus), spielt die R( )-a-Liponsäure eine entscheidende Rolle. Zusätzlich besitzt dieser Wirkstoff die Eigenschaft als Chelatkomplex-Bildner, Radikalfänger und Antioxidans zu wirken, und er kann damit den Organismus vor "oxidativem Stress" schützen. Klinische und präklinische Studien geben Hinweise, daß R( )-a- Liponsäure einen positiven Effekt auf die Insulinsensitivität, die Insulin stimulierte Glukoseaufnahme und die Glukoseoxidation hat, weiterhin die Glukoneogenese hemmt und damit eine positive Wirkung auf den Krankheitsverlauf des Typ II - Diabetes hat. Das Ziel dieser Arbeit war es, die in der Literatur beschriebenen lang anhaltenden Wirkungen (Pharmakodynamik) der R( )-a-Liponsäure (12 - 24 h nach Gabe des Wirkstoffes) mit meßbaren Konzentrationen dieser Substanz im Organismus in Zusammenhang zu bringen, um erste Ansätze für die Korrelation zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik, also für die Konzentrations-(Dosis)- Wirkungsbeziehung, zu geben. Außerdem sollte geklärt werden, weshalb die Mehrfachgabe zu einer deutlichen Absenkung der nach Einfachgabe wirksamen Dosis führte. Eine wichtige Grundlage dazu ist die genaue Kenntnis der Pharmakokinetik der Wirksubstanz und ihrer wichtigsten Stoffwechselprodukte. Bisher ist nur die Pharmakokinetik der R( )- und S(-)-a-Liponsäure nach Gabe der razemischen a-Liponsäure untersucht worden. Da noch keine Erkenntnisse über die Pharmakokinetik der Metaboliten oder der R( )-a-Liponsäure nach Gabe des reinen R-Enantiomers bestanden, lag der Schwerpunkt der Arbeit auf den Untersuchungen der Pharmakokinetik des R( )- Enantiomers und der Metaboliten nach Gabe von R( )-a-Liponsäure als Trometamolsalz (Dexlipotam) und rac-a-Liponsäure am Tier (Einfach- und Mehrfachgabe) und am Menschen (Einfachgabe). Untersuchungsmodell Ratte: Erster Ausgangspunkt der kinetischen Untersuchungen war das zentrale Kompartiment, abgebildet durch den Blutkreislauf. Die resultierende Plasmakonzentrations-Zeitkurve nach oraler (p.o.), intravenöser (i.v.) oder intraperitonealer (i.p.) Gabe von Dexlipotam konnte mathematisch, basierend auf einem Zwei-Kompartiment-Modell, beschrieben werden. Charakteristisch für die Pharmakokinetik der R( )-a-Liponsäure war die kurze terminale Halbwertszeit (0,6 - 1,6 h) und die hohe, mit dem hepatischen Blutfluß vergleichbare, totale Plasma-Clearance. Diese Eigenschaften führten zu einem schnellen Absinken der Plasmakonzentration auf Werte unterhalb der Nachweisgrenze (6 h nach Gabe des Wirkstoffes). Mit Hilfe der Mikrodialyse wurde nach 1-stündiger Infusion von Dexlipotam die freie ungebundene R( )-a-Liponsäure-Konzentration im Interstitium des Muskels bestimmt. Der zeitliche Verlauf der Gewebekonzentration konnte basierend auf der physiologischen Grundlage eines peripheren Kompartiments (Zwei-Kompartiment-Modell) beschrieben werden. Es zeigte sich, daß nur der freie ungebundene Anteil der im Plasma vorliegenden Konzentration (20 %) für die Distribution in das Gewebe zur Verfügung steht. Die ermittelten Halbwertszeiten der Muttersubstanz im Plasma und im Muskel lagen in vergleichbarer Größenordnung und gaben keinen Hinweis auf eine unterschiedliche Kinetik im Plasma und im Gewebe. Sowohl nach p.o. als auch nach einmal täglicher i.v. Mehrfachgabe über 3 - 4 Wochen konnte keine Anreicherung im Plasma bestimmt werden. Dieser Befund erklärte somit nicht die nach Mehrfachgabe erforderliche Dosisreduktion. Die in weiteren Untersuchungen bestimmten Gewebekonzentrationen in der Leber, in der Niere, im Muskel und im Herzen, die sich aus dem freien ungebundenen und dem reversibel gebundenen Anteil der extrazellulären und intrazellulären Konzentration zusammensetzten, zeigten einen zur Plasmakinetik korrespondierenden Zeitverlauf. Nur einzelne spezifische Geweberegionen zeigten nach p.o. (Aorta) und nach i.v. (Nerven) Mehrfachgabe eine Anreicherung des Wirkstoffes. In in-vitro Testmodellen wurde weiterhin die Pharmakokinetik auf zelluläre Ebene untersucht. Es zeigte sich, daß Hepatozyten in der Lage sind, R( )-a-Liponsäure aufzunehmen und die durch b-Oxidation entstandenen Metaboliten Bisnorliponsäure (BNLA) und Tetranorliponsäure (TNLA) zu bilden und aus der Zelle heraus zu transportieren. Im Hinblick auf die Konzentrations-Wirkungsbeziehung rückten die Metaboliten Tetranorliponsäure und Bisnorliponsäure in das Interesse, da diese Stoffwechselprodukte wie die Muttersubstanz über einen aktiven Dithiolan-Ring verfügen, der möglicherweise das für die Wirkung verantwortliche Strukturelement darstellt. Im Interstitium des Muskels wurde der Metabolit TNLA in vergleichbaren Konzentrationen wie die Muttersubstanz gemessen, der Metabolit BNLA war dort nur in Spuren meßbar. Im Plasma hingegen waren die maximalen TNLA-Konzentrationen um den Faktor 3 geringer als die Muttersubstanz- Konzentrationen. Der Metabolit BNLA war im Plasma nur in geringem Ausmaß, um den Faktor 15 geringer als die Muttersubstanz, meßbar. Untersuchungsmodell Mensch: Im Menschen wurden die Metaboliten TNLA, BNLA, 6,8-Bis(methylmercapto)octansäure (BMOA), 4,6- Bis(methylmercapto)hexansäure (BMHA) und 2,4-Bis(methylmercapto)butansäure (BMBA) im Plasma und im Urin pharmakokinetisch untersucht. Die Metaboliten BMOA, TNLA und BNLA zeigten Halbwertszeiten in vergleichbarer Größenordnung wie die Muttersubstanz (0,5 - 0,9 h). Für die Metaboliten BMBA und BMHA wurden höhere terminale Halbwertszeiten (2 h) ermittelt. Aufgrund der insgesamt kurzen Halbwertszeiten konnte eine Kumulation der Metaboliten nach Mehrfachgabe ausgeschlossen werden. Mit Hilfe eines pharmakokinetischen Modells (Zwei-Kompartiment-Modell) war es möglich, die Bildung der Stoffwechselprodukte BNLA, TNLA, BMOA, BMHA und BMBA im Plasma zeitlich simultan zu beschreiben. Dadurch konnte der Metabolisierungsweg der a-Liponsäure im Organismus genauer erklärt und die resultierenden Konzentrationen der Metaboliten auf Basis der Muttersubstanz-Konzentrationen errechnet werden. Es war nicht möglich, die gemessenen Konzentrationen, weder von der Muttersubstanz noch von den möglichen wirksamen Metaboliten, in den verschiedenen Kompartimenten (Blutkreislauf, Gewebe oder Zelle) mit der lang anhaltenden Wirkung in einen zeitlichen Zusammenhang zu bringen. Weitere Untersuchungen mit empfindlicheren Meßmethoden und weitergehende zusätzliche Konzentrationsbestimmungen in den Kompartimenten in der Zelle (z.B. Mitochondrien) sind erforderlich, um die Korrelation zwischen der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik der R( )-a-Liponsäure oder möglicher wirksamer Metaboliten zu beschreiben.

In dieser Arbeit wurde anhand der zwei schwerwasserlöslichen Modellsubstanzen EMD 57033 und Danazol untersucht, inwieweit sich (schwerpunktmäßig halbfeste) lipidartige Hilfsstoffe zur Verbesserung der Wirkstofffreigabe aus der Arzneiform eignen, um dadurch eine im Vergleich mit einer Standardrezeptur erhöhte Bioverfügbarkeit zu erhalten.

Die Mismatch-Reparatur (MMR) ist ein hochkonserviertes Kontroll- und Korrektursystem für die Erbinformation. Ihre Hauptaufgabe liegt in der Behebung von Kopierfehlern unmittelbar nach der Replikation (postreplikative Reparatur). Mutationen in Genen der Mismatch-Reparatur (vor allem in hMLH1 und hMSH2) führen beim Menschen zum "Erblichen nicht-polypösen kolorektalen Karzinom", HNPCC (Hereditary non-polyposis colorectal cancer). Diese Erbkrankheit geht mit einem gesteigerten Risiko einher, an verschiedenen Karzinomen, vor allem des Kolons, zu erkranken. Obwohl zumindest in Escherichia coli alle an der Mismatch-Reparatur beteiligten Proteine bekannt sind, ist ihr biochemischer Mechanismus nach wie vor ungeklärt. Es existieren drei verschiedene Modellvorstellungen zum Reparaturablauf: das Translocation model, das Sliding clamp model und das DNA bending model. Um einer Klärung des Reparaturmechanismus näherzukommen, sollten in dieser Arbeit die Bindungen der humanen Mismatch-Reparaturproteine an DNA und ihre Interaktionen untereinander näher untersucht werden. Im Zentrum stand dabei die Interaktion der heterodimeren ATPase hMutSa (hMSH2-hMSH6) mit den ebenfalls heterodimeren ATPasen hMutLa (hMLH1-hPMS2) und hMutLß (hMLH1-hPMS1). Die Hauptfunktion von hMutSa ist bekannt: das Dimer ist in der Lage, DNA-Paarungsfehler zu erkennen und an sie zu binden. Die Funktion von hMutLa liegt wahrscheinlich in der Weiterleitung des Signals "Fehler erkannt" von hMutSa an die Reparaturmaschinerie. Somit kommt der Interaktion von hMutSa mit hMutLa eine wesentliche Bedeutung in der Initiation der Reparatur zu. Die Funktion von hMutLß ist noch unbekannt. Zur Analyse der hMutSa-hMutL-Interaktion wurde eine neue Methodik entwickelt, bei der DNA-Substrate an magnetische Partikel gebunden, diese mit Proteinlösungen inkubiert und die gebundenen Proteine anschließend mit Salzlösungen eluiert wurden. Hierdurch konnten die Bindungsstärken anhand der Salzresistenz differenziert werden und die Bindungsreaktionen nach ATP-Zugabe bei verschiedenen DNA-Substraten verfolgt werden. Es konnte gezeigt werden, daß hMutSa zwar nicht quantitativ mehr, aber fester an DNA-Paarungsfehler band als an fehlerfreie DNA-Oligoduplices. Die Bindung reagierte empfindlich auf die Zugabe von ATP: auf Homoduplex-DNA bewirkte ATP unter geeigneten Bedingungen einen vollständigen Bindungsverlust von hMutSa, während es an Heteroduplex-DNA auch in Gegenwart des Nukleotidtriphosphates gebunden blieb. Eine weitere Wirkung von ATP bestand darin, daß hMutSa hMutLa und hMutLß rekrutierte. Dies geschah allerdings nur, wenn ausreichend lange DNA-Substrate (>= 81 Basenpaare) verwendet wurden. Für hMutLa konnte außerdem eine eigene DNA-Bindungsfähigkeit, und zwar vorzugsweise an Einzelstrang-DNA, nachgewiesen werden. Beide Ergebnisse zusammen genommen legen nahe, daß hMutSa und hMutLa nur interagieren können, wenn beide gleichzeitig an DNA gebunden sind. Obwohl nach bisherigen Erkenntnissen hMutLa, aber nicht hMutLß die Mismatch-Reparatur unterstützen kann, interagierte hMutLß ebensogut mit hMutSa. Dies läßt im Zusammenhang mit weiteren Ergebnissen vermuten, daß hMutLß eine modulierende Funktion in der MMR besitzen könnte. Alternativ könnte die hMutSa-hMutLß-Interaktion bei noch nicht charakterisierten anderen Prozessen von Bedeutung sein. Die weitere Untersuchung der Interaktion ergab, daß diese wahrscheinlich nicht von der ATP-Hydrolyse abhängt, sondern allein durch die Bindung des Nukleotidtriphosphates zustande kommt. Darüber hinaus spielen die ATPasen von hMutLa keine Rolle bei der Interaktion, da das Protein auch dann noch die Bindung einging, wenn seine Nukleotidbindungsstellen gezielt mutiert worden waren. Die Untersuchung zeigte außerdem, daß nur die hMutL-Untereinheiten hMLH1 und (in geringem Ausmaß) hPMS1 ATP-abhängig mit hMutSa interagierten, während hPMS2 alleine keine Bindung zeigte. Die sich daran anschließende Untersuchung von Fragmenten des hMLH1-Proteins erlaubte die Eingrenzung der Interaktionszone. hMutLa kontaktiert hMutSa demzufolge mit einem Proteinbereich, der innerhalb des N-Terminus von hMLH1 liegt. Zusammenfassend wird aufgrund der vorliegenden Ergebnisse für das DNA bending model der Mismatch-Reparatur plädiert. Dessen Reparaturablauf wird abschließend unter Berücksichtigung der vorliegenden Daten geschildert. In einem separaten Kapitel der Arbeit wird über die Identifizierung und Charakterisierung einer neuen Spleißmutation des humanen PTEN-Gens berichtet. Diese Mutation wurde bei einer Patientin mit dem Cowden-Syndrom, einem weiteren erblichen Krebssyndrom, nachgewiesen.

Die Verwendung von Fettemulsionen mit ausschließlich langkettigen Triglyceriden (LCT) und dadurch hohem Anteil an mehrfach ungesättigten Fettsäuren zur parenteralen Ernährung kann zu Veränderungen in der Fettsäurezusammensetzung von Phospholipiden mit entsprechenden Effekten auf die Metaboliten der Arachidonsäure und der Zellmembranen führen. Die Eliminationsgeschwindigkeit mittelkettiger Triglyceride (MCT) soll nach parenteraler Gabe schneller sein als die von langkettigen Triglyceriden. Nach Infusion gleicher Fettmengen an MCT werden niedrigere Triglyceridwerte gemessen als nach LCT-Gabe. In der vorliegenden Arbeit wurden Elimination und Stoffwechseleffekte verschiedener MCT/LCT-Mischemulsionen im Rahmen einer klinischen Prüfung der Phase 1 untersucht. Dazu wurden stoffwechselgesunden männlichen Probanden zwei neu entwickelte 20%ige Fettemulsionen der Firma Laevosan (Lipidol MCT 1/2 mit 50% und Lipidol MCT 1/3 mit 33% MCT-Anteil) in unterschiedlichen Dosierungen infundiert. Es wurden folgende Versuchsansätze verwendet: 10 g Fett als Bolus in 3 Minuten, eine Kurzinfusion von 50 g Fett in 30 Minuten, eine 12 stündige Dauerinfusion mit 0,1 g Fett/kg KG/h und eine hochdosierte Dauerinfusion über 8 Stunden mit 0,25 g Fett/kg KG/h. Die an Versuchspersonen vorgenommenen Untersuchungen wurden durch tierexperimentelle Leberperfusionen ergänzt. Die Umsatzkapazität für die beiden Fettemulsionen mit Zusatz von MCT lag im gleichen Bereich wie die Umsatzkapazität für vergleichbar zusammengesetzte Fettemulsionen. Die Halbwertszeiten für die Elimination der Triglyceride betrugen 15,1 Minuten für MCT 1/2 20% und 27,9 Minuten für MCT 1/3 20% nach Bolusapplikation von 10 g Fett. Nach Kurzinfusion von 50 g Fett lagen die Eliminationshalbwertszeiten bei 46,2 Minuten für MCT 1/2 20% und bei 54.6 Minuten für MCT 1/3 20%. Unter niedrig dosierter Dauerinfusion (0,1 g Fett/kg KG/h) wurde ein Fließgleichgewicht erreicht. Hingegen erwies sich die höhere Dosierung von 0,25 g Fett/kg KG/h als überdosiert, der stetige Anstieg der Triglyceridkonzentration während der 8stündigen Infusion zeigte an, dass mit dieser Dosierung kein Fließgleichgewicht mehr zu erreichen war. Damit war die Eliminationskapazität für die untersuchten Emulsionen bei dieser Dosierung ebenso wie bei Emulsionen mit reinem LCT-Anteil überschritten. Der Zusatz von MCT hat dementsprechend nicht zu einer Erhöhung der Umsatzkapazität für Fettemulsionen geführt. Der erhebliche Anstieg der Fettsäurekonzentrationen während und nach Applikation der Fettemulsionen ist Ausdruck der raschen Hydrolyse der Triglyceride. Die gaschromatographische Differenzierung der Fettsäurekonzentrationen im Serum ergab, dass der Anstieg der Fettsäuren insbesondere auf das Verhalten der mittelkettigen Fettsäuren zurückzuführen war. Sowohl unter hochdosierter Kurzinfusion von 50 g Fett (= 0,625 g-0,667 g Fett/kg Kg bezogen auf das durchschnittliche Probandengewicht) als auch unter hochdosierter Dauerinfusion von 0,25 g Fett/kg KG/h erfolgte dementsprechend mit beiden Fettemulsionen ein Anstieg der Konzentrationen der freien mittelkettigen Fettsäuren (Capryl- und Caprinsäure) auf außerordentlich hohe Werte, wie sie unter physiologischen Bedingungen kaum jemals gemessen werden (5,2 mmol/l mit MCT 1/3 20% und 5,5 mmol/l mit MCT 1/2 20% nach 50 g Fett, 2,4 mmol/l mit MCT 1/3 20% und 3,6 mmol/l mit MCT 1/2 20% unter 0.25 g Fett/kg KG/h). Von einigen der Probanden wurde deutliche Übelkeit als Nebenwirkung der hochdosierten Fettemulsion angegeben. Erwartungsgemäß kam es mit beiden MCT-haltigen Fettinfusionen neben einem Anstieg der Konzentration der freien Fettsäuren auch zu einer deutlichen Erhöhung der Konzentration der Ketonkörper. Der Anstieg war deutlich höher, wenn der Anteil an MCT erhöht war. Außerdem war der Ketonkörperanstieg vor allem unter den beiden hohen Dosierungen bei Verwendung der Emulsion mit dem höheren Anteil an MCT deutlich stärker ausgeprägt als bei der anderen Emulsion mit dem niedrigeren Anteil an MCT. Es wurden dabei nach Kurzinfusion von 50 g Fett Konzentrationen (berechnet als Gesamtsumme an ß-Hydroxybutyrat und Acetoacetat) von lediglich 7,7 mg/dl mit MCT 1/3 20% im Vergleich zu 11,2 mg/dl mit MCT 1/2 20% erreicht. Unter Gabe von 0,25 g Fett/kg KG/h stieg die Gesamtketonkörperkonzentration mit MCT 1/3 20% auf 8,4 mg/dl während es auch hier mit MCT 1/2 20% zu einem höheren Anstieg auf 12,1 mg/dl kam. Auch in der isoliert perfundierten Rattenleber erfolgte ein rascher Umsatz der in den Fettemulsionen enthaltenen Triglyceride. Dabei kam es zu einer extrem schnellen und vor allem nahezu vollständigen Elimination bevorzugt von mittelkettigen Fettsäuren. Dies führte zu erheblichen Anstiegen des ß-Hydroxybutyrats und Acetoacetats, mit beiden Fettemulsionen bis auf Ketonkörperkonzentrationen um 100 mg/dl. Dies entsprach prozentualen Anstiegen von 645,6-750.5 % für ß-Hydroxybutyrat und von 1099,6-1194,8 % für Acetoacetat. Die Glycerin-Konzentration blieb während der Perfusionen niedrig, dies bedeutete, dass das bei der Hydrolyse der Triglyceride gebildete freie Glycerin in der Leber rasch umgesetzt wurde. Bei einer starken Anflutung von freien mittelkettigen Fettsäuren in der Leberzelle zeigte sich, dass es neben der ß-Oxidation vor allein auch zu einer gesteigerten Lipogenese kam. Die in den geprüften Fettemulsionen enthaltenen MCT wurden ebenso wie langkettige Triglyceride rasch hydrolysiert, wie die hohe Konzentration an mittelkettigen Fettsäuren im Serum aufwies. Die Ursache für die hohe Konzentration der mittelkettigen Fettsäuren könnte sein, dass auch die durch Hydrolyse im peripheren Bereich entstandenen mittelkettigen Fettsäuren vorwiegend über die Leber eliminiert werden. Der Anteil der Leber an der Elimination und am Metabolismus der mittelkettigen Fettsäuren ist aus dem Anstieg der Ketonkörper zu erkennen. Diese Beziehung ist bei der Wertung der im Experiment mit der isoliert perfundierten Rattenleber erhobenen Ergebnisse besonders gut zu erkennen. Es konnten keine Anhaltspunkte dafür gefunden werden, dass die Ergänzung von Sojaöl durch MCT in Fettemulsionen zu einer Steigerung des Umsatzes der infundierten Triglyceride führt. Zu beachten wären allerdings die hohen Konzentrationen vor allem an freien mittelkettigen Fettsäuren, die während der Infusion von MCT-haltigen Emulsionen zu messen sind. Da für diese Messung Spezialmethoden erforderlich sind, sind derartige Bestimmungen bei Routineanwendung allerdings nicht möglich.