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Im Rahmen dieser Arbeit wurde die schnelle Energietransfer- (EET) und Elektronentransfer (ET)-Dynamik unterschiedlichster Quantenpunkte (QD) spektroskopisch untersucht. Die untersuchten Systeme bestanden in den meisten Fällen aus Donor-Akzeptor-Paaren, bei denen die Halbleiternanokristalle als Donor fungierten. Der Fokus lag dabei auf der gezielten Anpassung des Donors, um die optimale Funktionalität zu erreichen. Die Untersuchung der Nanokristalle erstreckte sich daher von einfachen Kernen über verschiedene Kern-Schale-Partikel bis hin zu völlig anderen Strukturen wie Nanoplatelets (NPL). Als Akzeptor wurden eine Vielzahl von Molekülen verwendet, die sich als Elektronen- und/oder Energieakzeptoren für die verschiedenen QDs eignen.
Die Digitalisierung weiter Teile der Lebenswelt ist vor allem mit der Verbreitung und extensiven Nutzung des Smartphones verknüpft. Eine Mehrzahl der älteren Menschen in Deutschland nutzt Smartphones selbstverständlich im Alltag. Die vorliegende Studie adressiert erstens wie stark sich das Smartphone bereits in den Alltag älterer Menschen als vergleichsweise neue Technologie eingeschrieben hat. Im Mittelpunkt steht dabei, welche Funktionen genutzt werden, wie oft und wann zum Smartphone gegriffen wird und welche Gemeinsamkeiten und Unterschiede in der Nutzung identifizierbar sind. Darüber hinaus wird zweitens der Zusammenhang zwischen alltäglicher Smartphonenutzung, Medienkompetenz und technikbezogenen Einstellungen in den Blick genommen. Drittens geht die Studie der Frage nach inwiefern die Smartphonenutzung mit zentralen Variablen der Lebensqualität im Alter, der sozialer Eingebundenheit sowie dem subjektiven Wohlbefinden assoziiert ist. Die vorliegende Arbeit ist eine quantitativ empirische Studie, die einem mikrolängsschnittlichem Design folgt. Zur Beantwortung der Forschungsfragen wurden objektive Nutzungsdaten, Daten aus einem ambulanten Assessment sowie Daten eines querschnittlichen Fragebogens kombiniert. Die Ergebnisse zeigen, dass die Befragten älteren Menschen im Hinblick auf Nutzungsdauer, -intensität als auch inhaltlicher Vielfalt hohe inter- als auch intraindividuelle Unterschiede aufwiesen. Gemeinsamkeiten der Nutzung waren die Kommunikation oder Alltagsorganisation. Das Smartphone wurde aber auch zum Spielen oder für gesundheitsbezogene Handlungen genutzt. Gleichzeitig ging eine zeitlich intensive auch mit einer inhaltlich breit gefächerten Nutzung einher. Die Unterschiede in der Nutzung konnten primär durch technikbezogene Einstellungen und deklarative Wissensbestände zu Computer und Smartphone erklärt werden. Intensivnutzer wiesen positivere Einstellungen gegenüber Technik auf und verfügten über höhere Wissensbestände. Trotz intensiver Nutzung des Smartphones zur Kommunikation zeigte sich kein klarer Zusammenhang mit sozialer Eingebundenheit und subjektivem Wohlbefinden. Vielmehr konnte in diesem Kontext die wahrgenommene Qualität der erlebten sozialen Beziehungen als zentraler Prädiktor identifiziert werden. Zusammengenommen zeigte sich eine tiefe Integration des Smartphones in den Alltag älterer Smartphonenutzer.
Die vorliegende Arbeit stellt eine auf datenwissenschaftlichen Methoden beruhende Analyse des aktuellen Wissens über mögliche kausale Zusammenhänge zwischen therapeutischen Morphinapplikationen mit Todesfällen dar, welche auf computergestützter Extraktion von Information aus frei verfügbaren Wissensdatenbanken und der Analyse der darin enthaltenen numerischen Information besteht. Die Relevanz der vorliegenden Analyse ergibt sich aus dem weltweit breiten Einsatz von Morphin zur Behandlung starker Schmerzen und der immer wieder vorkommenden Todesfälle während einer Morphintherapie, die regelmäßig zu Gerichtsverfahren mit den verschreibenden Ärzten als Angeklagte führen.
Morphin ist ein Opioid und zählt zu den starken Analgetika der WHO Stufe III. Bei der Applikation von Morphin kann es neben der gewünschten Analgesie auch zur Abflachung der Ventilation bis hin zum fatalen Atemstillstand kommen. In der Literatur wird die Inzidenz von Morphin-assoziierten Todesfällen mit 0,3 bis 4% angegeben. So kommt es in einigen Fällen auch zu strafrechtlichen Ermittlungen und Gerichtsverfahren mit dem Verdacht der vorsätzlichen Tötung oder sogar des Mordes. Die Frage, ob eine Morphinapplikation Ursache für den Tod eines Patienten war, ist nicht einfach zu beantworten, was mit einigen Besonderheiten von Opioid-Analgetika im Allgemeinen und von Morphin im Besonderen zusammenhängt. Für Morphin existieren z.B. keine genau definierten maximalen Dosen. Es wurden bisher lediglich Empfehlungen ausgesprochen, abhängig auch davon, ob ein Patient noch „opioid-naiv“ ist oder bereits Opioide einnimmt und damit ein Gewöhnungseffekt eingetreten ist, welcher neben der Analgesie die Gefahr des Atemstillstandes verringert. Grundsätzlich gilt immer, die Dosis so gering wie möglich und so hoch wie nötig zu halten. Die Dosis wird an die Schmerzintensität adaptiert, wobei nach keine maximal erlaubte Dosis existiert. Besonders bei terminal kranken Patienten ist die Kausalität zwischen therapeutischer Morphinapplikation und dem Tode oft fraglich, und es werden regelmäßig Gutachten eingeholt, die meistens von Rechtsmedizinern, Anästhesisten und klinischen Pharmakologen erstellt werden.
In diesen Gutachten müssen viele Faktoren, die die Wirkungen von Morphin bis hin zum letalen Ausgang beeinflussen können, diskutiert wurden, und die daher Hauptinhalt der vorliegenden Arbeit sind. Dazu gehören die verabreichten Morphindosen und die Konzentrationen von Morphin und seiner Metabolite im Blut, aber auch Charakteristika des Patienten, wie Alter, Vorerkrankungen wie z.B. Leber- oder Niereninsuffizienz, Komedikationen, oder pharmakogenetische Faktoren. Darüber hinaus spielt für die zeitliche Zuordnung einer Morphingabe mit dem Tode die verzögerte Verteilung Morphins an seinen Wirkort (das zentrale Nervensystem) eine wichtige Rolle.
Eine weitere Schwierigkeit, die sich bei Morphin-assoziierten Toden darstellt, ist die oft zur Debatte stehende verabreichte Morphindosis, die nachträglich aus den gemessenen Konzentrationen im Blut des Verstorbenen rekonstruiert werden soll, was oft nicht sicher möglich ist. Die postmortal gemessenen Konzentrationen von Morphin unterliegen relevanten Veränderungen aufgrund postmortaler Flüssigkeitsumverteilung oder des Zerfalls von Morphin, aber auch als Folge von Veränderungen während der Lagerung der Proben.
In unserer Analyse und Auswertung der vorhandenen Literatur zu diesen Themen kamen wir zu dem Ergebnis, dass es gegenwärtig praktisch sehr schwer ist, eine Morphindosis oder -konzentration sicher mit dem Tod eines Patienten in Verbindung zu bringen. Somit bleibt jeder Todesfall individuell und kontext-abhängig und erfordert die Berücksichtigung weiterer Aspekte bei der der strafrechtlichen Aufarbeitung. Zudem kamen wir zu dem Entschluss, dass angesichts dieser bereits seit langen bekannten Problemen mit Morphin und aber auch anderen Opioiden (siehe “opioid crisis” in den USA), die Entwicklung von sichereren stark wirksamen Analgetika als Ersatz für Opioide dringlich ist.
Die vorliegende Dissertation hat die Evaluation der Instruktionssensitivität von Testitems unter Berücksichtigung individueller Lernvoraussetzungen von Schülerinnen und Schülern zum Thema. Die Instruktionssensitivität von Items bzw. Testaufgaben erfasst, ob diese in der Lage sind, Effekte von Unterricht auf die Leistungen der Schülerinnen und Schüler abzubilden. Der Begriff der individuellen Lernvoraussetzungen wird im Rahmen dieser Arbeit sehr breit gefasst und subsumiert unter anderem kognitive, metakognitive, motivationale und volitionale Merkmale (Brühwiler, 2014; Brühwiler et al., 2017). Ausgehend von den Lernvoraussetzungen, welche im Zusammenhang von Angebots-Nutzungs-Modellen (u.a. Brühwiler, 2014; Fend, 1981) konzeptionell aufgegriffen werden, wird in den daran anschließenden quantitativen Analysen ein besonderer Fokus auf die Qualität der Lernmotivation (Ryan & Deci, 2000) gelegt. Das empirische Ziel der Arbeit besteht in der exemplarischen Überprüfung, inwiefern Indikatoren der Instruktionssensitivität von Testitems durch die Qualität der Lernmotivation der Schülerinnen und Schüler beeinflusst werden.
Vor dem Hintergrund dieses Erkenntnisinteresses werden Parameterschätzungen aus längsschnittlichen Mehrebenen-Item-Response-Modellen mit unterschiedlichen Modellspezifikationen gegenübergestellt. Analysiert werden Daten von 832 Fünftklässlerinnen und Fünftklässlern aus dem Schweizer Kanton St. Gallen, die wiederholt an Schulleistungstests im Fach Mathematik teilgenommen haben. Unterscheiden sich die Parameterschätzungen zwischen den Spezifikationen, spricht dies dafür, dass die Qualität der Lernmotivation einen Einfluss auf die Schätzung der Instruktionssensitivität der Mathematikitems nimmt. Als Indikatoren der Instruktionssensitivität werden die differenzielle (Naumann et al., 2016) und die spezifische Sensitivität herangezogen. Angenommen wird, dass die Einbeziehung der Qualität der Lernmotivation als Kovariate die Schätzung dieser beiden Indikatoren beeinflusst.
Das Ergebnis der Analysen ist eindeutig: Keine der aufgestellten Hypothesen kann angenommen werden. Die Resultate sprechen dafür, dass die Parameterschätzungen zur Evaluation der Instruktionssensitivität von der Qualität der Lernmotivation nicht wesentlich beeinflusst werden. Diese Befundlage überrascht, da zahlreiche Studien darauf hindeuten, dass motivationale Merkmale von Schülerinnen und Schülern einen Einfluss auf deren schulische Leistungen nehmen (u.a. Kriegbaum et al., 2015; Taylor et al., 2014) und für die Schätzung der Indikatoren der Instruktionssensitivität auf Daten von Schulleistungstests zurückgegriffen wurde. Die Ergebnisse werden aus inhaltlicher und methodischer Perspektive diskutiert.
Neuroendokrine Tumoren (NET) sind eine seltene Krankheit mit einem breitgefächerten heterogenen Erscheinungsbild, wodurch sich die Diagnose der Tumoren aus einer Vielzahl aus Gründen häufig um Jahre verzögert (1). In dieser Arbeit analysierten wir einen großen Datensatz in einem tertiären Referenzzentrum (UKF) von 1984-2019, um die Symptomatik vor der Diagnose des Tumors sowie den Zeitraum von der Tumormanifestation bis zur Diagnose weiter zu klären. Für die deskriptiven Analysen kamen SPSS, Cox-Regression und Log-Rank-Test zur Anwendung.
Insgesamt schloss die retrospektive Studie 488 gastroenteropankreastische (GEP)-NET mit 486 Patienten ≥ 18 Jahren ein, wovon knapp mehr als die Hälfte männlich (52,9%) waren. Das mittlere Alter bei Erstdiagnose (ED) betrug 58 Jahre (477/486, 9 unbekannt). Die häufigsten Primärtumorlokalisationen stellten Pankreas (143/488 Patienten) und Dünndarm (145/488 Patienten) dar. Die Mehrheit der NET waren langsam wachsende G1-Tumoren mit einem Ki67 < 3% (155/330). Die Hälfte der Patienten entwickelten im Verlauf Fernmetastasen, wobei die meisten bereits bei der ED vorlagen und insbesondere die Leber als Metastasierungsorgan dominierte. Bei mehr als 60% der Patienten konnten Angaben zur klinischen Symptomatik vor der ED detektiert werden, wovon wiederum mehr als die Hälfte symptomatisch waren. 42% der symptomatischen Patienten zeigten NET-spezifische Symptome (Bauchschmerzen 77/128; 60,2%, Durchfall 51/128; 39,8%, Flush 19/128; 14,8%, Karzinoidsyndrom 8/128; 6,3% Tachykardie 6/128; 4,7%). In der primären bildgebenden Diagnostik dominierten konventionelle Bildgebungen wie Sonographie und Computertomographie (CT), wobei nuklearmedizinische Diagnostik eine Seltenheit darstellte. Mehr als 30% der Tumoren wurden als Zufallsbefunde im Rahmen einer bildgebenden Diagnostik oder Operation diagnostiziert. Die Mehrheit der Patienten stellte sich initial außerhalb unserer Klinik vor, nur etwa 15% wurden innerhalb unserer Klinik insbesondere in der Gastroenterologie vorstellig, wo der NET diagnostiziert wurde.
Die Phase von der Tumormanifestation bis zur ED aller NET betrug im Median 17 Tage. Das Vorhandensein von Fernmetastasen sowie Symptomen führte zu keiner signifikanten Kürzung der Phase und einer schnelleren ED des NET (Median 65,5 vs. 90 Tage, p = 0,4).
Magnetische Quadrupole und Solenoide sind ein elementarer Bestandteil einer Beschleunigeranlage und begrenzen die transversale Ausdehnung eines Teilchenstrahls durch eine Reflexion der Teilchen in Richtung der Beschleunigerachse. Die konventionelle Bauweise als Elektromagnet besteht aus einem Eisenjoch welches mit Spulen umwickelt ist. In dieser Arbeit werden diese Magnetstrukturen auf Basis von Permanentmagneten designt und hinsichtlich ihrer Qualität zum Strahltransport optimiert, sowie Feldmessungen an permanentmagnetischen Quadrupolen durchgeführt. Diese wurden mit 3D-gedruckten Halterungen aus Kunststoff gefertigt, was eine Vielzahl von Formvariationen ermöglicht. Darauf aufbauend wurde ein im Vakuum befindlicher Aufbau entwickelt, mit welchem die Strahlenvelope im inneren eines permanentmagnetischen Quadrupol Tripletts diagnostiziert werden kann. Dies greift auf ein am Institut für angewandte Physik entwickeltes System zur nicht-invasiven Strahldiagnose mithilfe von Raspberry Pi Einplatinencomputern und Kameras in starken Magnetfeldern zurück.
Die in dieser Arbeit vorgestellte Konfiguration eines PMQ’s ist eine Weiterentwicklung des am CERN im Linac4, einem Alvarez-Driftröhrenbeschleuniger zur Beschleunigung von H– , verwendeten Designs. Bei diesem sind je acht quaderförmige Permanentmagnete aus Samarium Cobalt (SmCo) in die Driftröhren des Beschleunigers integriert.
Darauf aufbauend wurden die geometrischen Designparameter hinsichtlich ihres Einflusses auf die Qualität des Magnetfelds untersucht. In einem magnetischen Quadrupol zur Strahlfokussierung wird dies durch einen linearen Anstieg des Magnetfeldes von Quadrupolachse zu Polflächen charakterisiert. Das Design wurde im Zuge dessen zur Verwendung von industriellen Standardgeometrien von Quadermagneten und der Erhöhung der magnetischen Flussdichte erweitert. Dazu wurde untersucht wie sich das Hinzufügen von zusätzlichen Magneten auswirkt und ob eine bessere Feldqualität durch andere Magnetformen erreicht wird.
Die Kombination mehrerer PMQ in geringem Abstand (<10 mm) führt abhängig von der Geometrie der PMQ-Singlets zu einer erheblichen Verschlechterung der Feldlinearität, was eine Erhöhung des besetzten Phasenraumvolumens der Teilchen nach sich zieht.
Am Beispiel von PMQ-Tripletts werden die zu beachtenden Designparameter analysiert und Lösungsansätze vorgestellt. Die auftretenden Effekte werden anhand von Strahldynamiksimulation veranschaulicht. Für eine Anwendung der vorgestellten Designs wurde eine Magnethülle mit einer Wabenstruktur zur Aufnahme der Einzelmagnete entwickelt. Diese besteht aus zwei Halbschalen, welche jeweils den Kompletteinschluss aller Magnete garantiert und eine einfache Montage um ein Strahlrohr ermöglicht. Diese wurden in der Institutswerkstatt aus Kunststoff via 3D-Druck gefertigt. Aufgrund der höheren erreichbaren Magnetisierung wurden Neodym-Eisen-Bor-Magnete (Nd2F14B, Br =1,36 T) für den Bau der entwickelten Strukturen verwendet. Für eine Magnetfeldmessung zur Bestätigung der magnetostatischen Simulationen und einer Bewertung der Druckqualität wurde eine motorisierte xyz-Stage zur Bewegung einer Hallsonde aufgebaut. Die Messungen zeigen eine gute Zentrierung des Magnetfeldes, sodass PMQ mit einer Kunststoffhalterung eine schnelle und billige Möglichkeit sind, kurzfristig eine Quadrupol-Konfiguration aufzubauen. Die Kosten belaufen sich für einen einzelnen PMQ je nach Länge auf 50€ bis 100€.
Basierend auf der PMQ-Struktur wurde ein PMQ-Triplett in ein Vakuum versetzt und mit Raspberry Pi Kameras im Zwischenraum der Singlets ausgestattet. Dies ermöglichte die Aufnahme der Strahlenvelope innerhalb des Tripletts anhand der durch einen Heliumstrahl induzierten Fluoreszenz und erste Erkenntnisse für notwendige Weiterentwicklungen wurden gesammelt. Auf den genauen technischen Aufbau wird im abschließenden Kapitel der Arbeit detailliert eingegangen.
In der einfachsten Form wird ein PM-Solenoid anhand eines einzelnen axial magnetisierten Hohlzylinders realisiert und erzeugt näherungsweise die Feldverteilung einer Zylinderspule. Durch die radialen Magnetfeldkomponenten an den Rändern des Solenoiden erhalten Teilchen eine tangentiale Geschwindigkeitskomponente und führen eine Gyrationsbewegung entlang der Solenoidachse aus. Diese reduziert den Strahlradius und die Teilchen behalten eine Geschwindigkeitskomponente, welche zur Solenoidachse zeigt. Für eine Maximierung dieser Fokussierung muss das Magnetfeld auf die Zylinderachse konzentriert werden. Insbesondere bei einer Verlängerung des Hohlzylinders wird die Kopplung der Polflächen über das Innenvolumen abgeschwächt. Aufgrund dessen wurde ein Design bestehend aus drei Hohlzylindersegmenten entwickelt. Dieses setzt sich aus zwei radial und einem axial magnetisierten Hohlzylinder zusammen und erhöht die mittlere magnetische Flussdichte für ausgewählte Geometrien um einen Faktor zwei im Vergleich zu einem einzelnen Hohlzylinder gleicher Geometrie. Dies ist gleichzusetzen mit einer Vervierfachung der Fokussierstärke, welche quadratisch mit der mittleren magnetischen Flussdichte skaliert. Die Strahldynamischen Konsequenzen werden anhand von Simulationen mit generierten Magnetfeldverteilungen erläutert. Für eine kostengünstige Bauweise wurde eine Design basierend auf quaderförmigen Magneten entwickelt.
Die Paulinenpflege Winnenden e.V. wurde 1823 gegründet als Rettungshaus für verwahrloste Kinder. Bald wurde daraus eine Doppelanstalt einerseits für Kinder, die aus sozialen Gründen nicht zuhause leben konnten, andererseits für hör- und sprachbehinderte Kinder. Zum 200-jährigen Jubiläum im Jahr 2023 erscheint dieses wissenschaftliche Werk. Dieses Werk erscheint zusätzlich in weitgehend identischer Weise als Buch.
Die Krebsstammzellforschung gelangte in den letzten Jahren vermehrt in den Fokus der Tumorforschung. Im Tumor bilden Krebsstammzellen eine kleine Population an Zellen mit Stammzelleigenschaften, wodurch sie eine große Rolle bei der Entstehung von Rezidiven, Metastasen, sowie der Entwicklung von Chemotherapieresistenzen spielen. Um eine gezielte Bekämpfung von Krebsstammzellen zu ermöglichen, müssen diese im
Tumor zunächst zuverlässig durch Krebsstammzellmarker detektiert werden können.
Gerade bei soliden pädiatrischen Tumoren, wie dem Hepatoblastom, ergeben sich hierbei Schwierigkeiten dadurch, dass im sehr heterogenen Tumorgewebe viele Zellen aufgrund der embryonalen Natur des Tumors bereits Stammzellmarker exprimieren, ohne dass es sich bei diesen Zellen um Krebsstammzellen handelt. Das Hepatoblastom ist mit 2/3 der Lebertumore des Kindes die häufigste maligne Leberneoplasie im Kindesalter.
Auch wenn es bereits Hinweise auf das Vorliegen von Krebsstammzellen im Hepatoblastom gibt, so konnten diese bisher nicht genauer durch fest definierte Krebsstammzellmarker identifiziert werden.
Um dies zu erreichen, wurden in dieser Arbeit die beiden Hepatoblastomzelllinien HuH6 und HepG2 auf die Expression der bereits bekannten Krebsstammzellmarker CD90, CD34 und CXCR4 überprüft. Zusätzlich wurde auf eine Bindung des „oval cell“ Antikörpers, OV-6, untersucht. Mittels Durchflusszytometrie-Analysen konnte eine Zellpopulation gefunden werden, welche die Oberflächenmarker CD34 und CD90 koexprimiert und gleichzeitig den OV-6 Antikörper bindet. Im nächsten Schritt wurden die Zellen auf einige Krebsstammzelleigenschaften überprüft. Zur weiteren Untersuchung dieser Subpopulation erfolgte mittels MACS (magnetic activated cell sorting) eine Anreicherung der CD90 exprimierenden Zellen. Diese wurde mittels qPCR auf die Expression der Pluripotenzmarker Oct4 und Nanog, sowie der Zytidindeaminase AID untersucht. Es konnte eine signifikant erhöhte Expression von AID und Oct4 detektiert werden. Im Gegensatz hierzu zeigte sich die Expression von EpCAM, c-myc und Albumin, welche als Kontrollgene untersucht wurden, nicht signifikant erhöht. Um auf das Metastasierungspotential der CD90 angereicherten Zellen rückzuschließen, wurde ein Migrationsassay mit angereicherten und depletierten Zellen durchgeführt. Hier wiesen die CD90 angereicherten Zellen, im Vergleich zu den depletierten Zellen eine erhöhte Migration auf. Im Tumorsphäroid-Assay war die HepG2 Zelllinie in der Lage Tumor-61 -sphäroide auszubilden. Nach der Passagierung zeigten diese eine erhöhte Expression der Krebsstammzellmarker CD90 und CD34, sowie der Pluripotenzmarker Oct4 und Nanog.
Zusammengefasst kann mit den Krebsstammzellmarkern CD90, CD34 und OV-6 eine Subpopulation im Hepatoblastom identifiziert werden, die nach unseren Analysen Krebsstammzelleigenschaften aufweisen. Mithilfe dieses Markersets können nun neue Therapieansätze auf ihre Effektivität, Krebsstammzellen gezielt zu eliminieren, getestet werden.
Das Glioblastom ist eine tödliche maligne Erkrankung des zentralen Nervensystems. Etablierte Therapiekonzepte resultieren in einer Fünfjahresüberlebensrate von fünf Prozent. Die derart infauste Prognose wird unter anderem bedingt durch die Heterogenität des Tumors. Insbesondere einer Population stammzellartiger Zellen wird die Verantwortung für Resistenz und Rekurrenz des Glioblastoms zugesprochen. Die genuine Plastizität des Glioblastoms mit entsprechender Fähigkeit zur Änderungen tumorweiter Expressionsprofile und Ausbildung einzigartiger funktioneller Fähigkeiten kann ohne gezielte Beeinträchtigung von stammzellartigen Zellen womöglich nicht ausreichend überwunden werden. Als Urheber kritischer Eigenschaften erscheint die erfolgreiche Elimination dieser Population innerhalb des Glioblastoms notwendig um nachhaltige Therapieerfolge zu erzielen. Mögliche Strategien der Elimination stammzellartiger Zellen setzen an Differenzierung und Ausbeutung stammzelltypischer Signalwege zur Modulation dieser Zellen an. Hierdurch sollen zentrale Fähigkeiten der Population stammzellartiger Zellen, wie Selbsterneuerung, Resistenz gegenüber Strahlen- und Chemotherapie und erneute Formation heterogener Tumore, überwunden werden.
Zentrale zelluläre Prozesse, welche zum Erhalt des stammzellartigen Zustandes dieser Zellen beitragen, sind unter anderem der Hedgehog- und Notch-Signalweg. Einer Beeinträchtigung dieser Signalwege wohnt womöglich die Fähigkeit der effektiven Modulation zentraler Eigenschaften stammzellartiger Zellen inne. Neben diesen Signalwegen gibt es eine Reihe weiterer Prozesse, welchen eine Urheberschaft an der Resistenz der Zellen zugesprochen wird. Hierzu zählt beispielweise der Prozess der Autophagie. Die Autophagie ist ein hochkonservierter zellulärer Mechanismus zur Selbsterneuerung durch Selbstdegradation fehlerhafter zellulärer Komponenten. Gleichzeitig kann die Autophagie durch eine Überaktivität zu einem spezifischen, autophagischen Zelltod beitragen. Die Modulation dieses Dualismus kann in einer Vielzahl von Tumoren, so auch im Glioblastom, das Schicksal einer tumorfördernden Autophagie in eine antitumorale Autophagie ändern.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde erstmalig eine Modulation zentraler Eigenschaften stammzellartiger Zellen durch die Beeinflussung ihrer zellulären Prozesse mittels kombinierter Therapie durch Arsentrioxid oder GANT und (-)-Gossypol gezeigt. Arsentrioxid wirkt unspezifisch unter anderem als Inhibitor von Notch- und Hedgehog-Signalweg. Diese Inhibition wurde auch in den untersuchten Zellen nachgewiesen und führte zu einer Reduktion von stammzelltypischen Markerproteinen und Fähigkeiten der Tumorgenese in -vitro und ex -vivo, sowie zur Sensitivierung gegenüber strahleninduzierten Schäden. Gegenüber einer spezifischen Hedgehog-Inhibition durch eine GANT-vermittelte Bindung an Gli-Transkriptionsfaktoren zeigten sich deutliche Vorteile der dualen Inhibition durch Arsentrioxid hinsichtlich der genannten Eigenschaften. Die Kombination der Substanzen mit dem pan-Bcl-Inhibitor (-)-Gossypol führte zu einer synergistischen Steigerung der antitumoralen Effekte. (-)-Gossypol wird in Gliomzellen insbesondere mit der Modulation der autophagischen Maschinerie und Auslösung eines autophagischen Zelltodes in Verbindung gebracht. Die Ergebnisse weisen parallele Signalweginteraktionen mit effektiver Modulation des DNA-Damage-Response-Systems durch die Reduktion des Proteins CHEK als kausalen Mechanismus des Synergismus der Substanzen aus.
Die beobachteten Änderungen der typischen Eigenschaften stammzellartiger Zellen durch die Therapie mit Arsentrioxid und (-)-Gossypol implizieren lohnende Folgeuntersuchungen zur weiteren Evaluation dieser Effekte in -vivo, um zukünftig translationale Ableitungen zu erlauben. Die Heterogenität des Glioblastoms und seine genuine Plastizität lassen sich womöglich erfolgreich durch multiple Eingriffe in unterschiedliche zelluläre Prozesse, hierunter Notch- und Hedgehog-Signaling, modulieren. Hierdurch könnten zentrale Eigenschaften des Glioblastoms eventuell effektiv verändert und Resistenz sowie Rekurrenz überwunden werden.
Die rechtsmedizinische Begutachtung von Knochenfunden : eine hessenweite retrospektive Studie
(2023)
Einleitung: Zufällige Funde von Knochen(fragmenten) können von großem Interesse für z. B. Strafverfolgungs- und Denkmalbehörden oder Bauträger sein. Zur Beurteilung einer etwaigen strafrechtlichen oder historischen Relevanz tragen forensisch-osteologische Untersuchungen in einem hohen Maße bei. Die vorliegende Arbeit soll einen Überblick über die forensisch-osteologische Arbeit der beiden hessischen Institute für Rechtsmedizin geben und durch die Interpretation der Ergebnisse im (inter-)nationalen Vergleich regionale Besonderheiten und die Rolle der Rechtsmedizin bei der Begutachtung aufzeigen. Der daraus entstandene Erkenntnisgewinn soll ein Problembewusstsein schaffen sowie Fallarbeit und Lehre verbessern.
Material und Methoden: Zunächst wurden für den Zeitraum von 2005 bis 2019 die im Institut für Rechtsmedizin Gießen archivierten osteologischen Gutachten deskriptiv statistisch ausgewertet. Es wurden Daten zu Fundort, -umständen, Humanspezifität, postmortalem Intervall, Spuren von Gewalt und die Ergebnisse weiterführender Untersuchungen erhoben.
In einer zweiten Studie wurde die Auswertung auf archivierte forensisch- osteologische Gutachten des Instituts für Rechtsmedizin Frankfurt am Main ausgeweitet und der Auswertungszeitraum auf die Jahre 2011 bis einschließlich 2020 angepasst, um eine hessenweite Datengrundlage zu generieren.
Ergebnisse: In der ersten Studie wurden von den in dem 15-Jahres-Zeitraum begutachteten 172 Knochenfunden aus dem Institut für Rechtsmedizin Gießen 40 % in Wald- und Wiesengebieten aufgefunden. In 58 % enthielten die Funde menschliche Knochen, davon wurde in 32 % eine forensisch relevante Liegezeit von 50 Jahren oder weniger nicht ausgeschlossen, und 6% wiesen Zeichen perimortaler Gewalteinwirkung auf. Bei den Fällen, in denen eine Humanspezifität ausgeschlossen wurde, handelte es sich am häufigsten um Knochen von Hirsch bzw. Reh (32 %), Schwein (29 %) und Rind (14 %). In 20 % aller Fälle wurden
ergänzende DNA-Untersuchungen durchgeführt; in 62 % verlief die Typisierung humaner STR-Systeme erfolgreich und davon gelang in 41 % die Zuordnung zu einem antemortalen Profil einer vermissten Person.
In der zweiten, hessenweiten Studie, wurden 288 Knochenfunde eines 10-Jahres-Zeitraums ausgewertet. Mit 38,2 % wurden die meisten Funde in Wäldern, Wiesen und großen Parks getätigt. In 50,7 % der Fälle enthielten die Funde menschliche Knochen, davon wurde in 37,0 % eine forensisch relevante Liegezeit angenommen. Zeichen einer Gewalteinwirkung wurden in 77,4 % der Fälle mit menschlichen Knochen beschrieben, dabei handelte es sich mit 78,8 % am häufigsten um postmortale Beschädigungen, in 9,7 % um perimortale und in 11,5 % um antemortale Verletzungen. In 40,4 % der als human klassifizierten Knochenfunde wurden DNA-Untersuchungen durchgeführt. Dabei konnte in 81,3 % ein STR-Profil erstellt werden, das in 35,4% zu einer sicheren Identifizierung führte. Bei den zur Untersuchung überstellten nicht-menschlichen Knochen handelte es sich am häufigsten um Knochen vom Schwein (23,4 %), Hirsch (18,1 %), Rind (16,4 %), Reh (11,7 %) und Schaf (11,7 %).
Diskussion: Die Begutachtung von Knochen und Knochenfragmenten ist ein fester Bestandteil der rechtsmedizinischen Fallarbeit und zwingend erforderlich, um Fälle von forensischem Interesse zu identifizieren. Die makroskopische Befundung durch einen geschulten Untersucher erlaubt in der Regel bereits, Aussagen über die forensische Relevanz eines Fundes zu treffen und so die Weichen für das weitere Vorgehen zu stellen. Hilfreich bei der makroskopischen Beurteilung ist eine gute Kenntnis der regionalen Besonderheiten in dem Gebiet, in dem die Knochen gefunden wurden. Die makroskopische forensisch-osteologische Begutachtung stellt trotz der sich ständig weiterentwickelnden technischen Möglichkeiten ein unverzichtbares Werkzeug in der Bearbeitung von Knochenfunden dar. In Deutschland ist es Aufgabe der Rechtsmedizin, diese Expertise zu pflegen und vorzuhalten, mit dem Ziel, zur Aufklärung von Vermisstenfällen beizutragen und unentdeckte nichtnatürliche Todesfälle aufzuklären.