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Characterization of mouse NOA1 : subcellular localizaion, G-Quadruplex binding and proteolysis
(2013)
Mitochondria contain their own protein synthesis machinery with mitoribosomes that are similar to prokaryotic ribosomes. The thirteen proteins encoded in the mitochondrial genome are members of the respiratory chain complexes that generate a proton gradient, which is the electromotoric force for ATP synthesis.
NOA1 (Nitric Oxide Associated Protein-1) is a nuclear encoded GTPase that positively influences mitochondrial respiration and ATP production. Although a role in mitoribosome assembly was assigned to NOA1 the underlying molecular mechanism is poorly understood. This work shows that the multi-domain protein NOA1 serves multiple purposes for the function of mitochondria. NOA1 is a dual localized protein that makes a detour through the nucleus before mitochondrial import. The nuclear shuttling is mediated by a nuclear localization signal and the now identified nuclear export signal. SELEX (Systemic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment) analysis revealed a G-quadruplex binding motif that characterizes NOA1 as ribonucleoprotein (RNP). G-quadruplex binding was coupled to the GTPase activity and increased the GTP hydrolysis rate. The sequence of localization events and the identification of NOA1 being a RNP lead to the discussion of an alternative import pathway for RNPs into mitochondria. The short-lived NOA1 contains ClpX recognition motifs and is specifically degraded by the mitochondrial matrix protease ClpXP. NOA1 is the first reported substrate of ClpXP in higher eukaryotes and augments the contribution of the ClpXP protease for mitochondrial metabolism. To assess the direct action of NOA1 on the mitoribosome co-sedimentation assays were performed. They showed that the interaction of NOA1 and the mitoribosome is dependent on the GTPase function and the nascent peptide chain. In vitro, NOA1 facilitated the membrane insertion of newly translated and isotope labeled mitochondrial translation products into inverted mitochondrial inner membrane vesicles. In conclusion, NOA1 is a G-quadruplex-RNP that acts as mitochondrial membrane insertion factor for mtDNA-encoded proteins.
This thesis provides a comprehensive model of the molecular function of NOA1 and is the basis for future research. The identification of NOA1 as ClpXP substrate is a major contribution to the field of mitochondrial research.
This thesis aims to analyse in a first step the physical and chemical properties of soil profiles along pedomorphological transects in different land used conditions (protected, partly protected as well as cultivated and pastured areas) in North West Benin and in South East Burkina Faso. The information about soils, which are carried out in consideration of the pedogenesis processes like weathering types, saprolitisation, formation of laterite crusts and denudation within the planation surfaces are therefore correlated in a second step with the structure and dynamic of woody plant around individual soil profiles. The relationship soil properties and woody plant is investigated in order to assess the reciprocal influence between the diversity of woody plants and soil characteristics within a small scale study and under different land use conditions.
A common vertical and lateral differentiation of physical and chemical properties regardless of the partly protected, protected and cultivated status of the sites can be noticed. Thus, in the cultivated site of Kikideni and in the partly protected zone of Natiabouani (South East Burkina Faso) sandy loam and sandy clay loam soil surfaces are widespread because of the occurrence of similar erosion processes like sheet wash, rill and gully erosion while in the central part of the Pendjari National Park loamy soil textures are prevailing. In fact, the steepness of the relief and the length of the slopes in the Pendjari Park seem to limit the development of some erosion forms as gully. Furthermore, the classification of soils reflects the variation of pedological processes along the transects and thus the occurrence of different soil types. The status of the sites may play an insignificant role in the differentiation of soil properties within the scale of small pedomorphological transects. A direct comparison of the vegetation type in the land use respectively partly protected and in the total protected sites (National Park of Pendjari) reveals a transition from the shrub savanna to the tree savanna. In conclusion it is important to insist on the fact that the variations of soil parameters within small slopes and the different sites are more conditioned by varying erosion processes and drainage conditions than the status protected or land use sites while the composition and diversity of plants is influenced by the status of the sites, the prevailing management tools, the pedogenetic conditions as well as the presence of wild animals like elephants. The ordination diagram shows that the organic matter is better correlated to the subgroup representing principally the sites of the hunting zone of the Pendjari Park and might be an explaining factor to the distribution of these sample sites groups. CEC ratios in the partly protected site of Natiabouani represent the highest measured in all sites. Nevertheless, statistical analysis of the CCA (canonical correspondence analysis) indicates generally a low correlation. This tendency is consolidated by the Monte Carlo test (p=0.14) which is a good indicator of species and environmental conditions. The detailed analysis of soil properties and the vegetation dynamic as well as their relationship within small pedomorphological transects represent an important pedological and botanical data collection involving different compartments. This thesis contributes to the better understanding of the savanna landscapes of West Africa and may provide essential scientific background for each development project directed towards interdisciplinary and integrative researches.
In the past century, scientists have realized that venoms are a source of a number of natural substances presenting a wide range of pharmacological properties and often displaying a high specificity for their targets. Thus, the field of toxinology came into being, which is defined as the study of toxic substances of biological origin. Toxins are found in a wide variety of animals, including fish, cone snails, scorpions, snakes, and even some mammals. To be classified as venom, these must contain substances, i.e. toxins, which disturb physiological processes and must be deliberately delivered to the target animal. Snakes have evolved one of the most sophisticated mechanisms for venom delivery. Envenomation by snakebite can induce and inhibit aggregation/agglutination of platelets as well as inhibit/activate hemostasis, but also disrupt other physiological functions via neurotoxins and angioneurin growth factors. Snake venoms contain a substantial amount of C-type lectin-related proteins (CLRPs) which are known to function, notably, as integrin inhibitors. CLRPs are heterodimers composed of homologous α and β subunits which can assemble either covalently or noncovalently to oligomers, resulting in αβ, (αβ)2 and (αβ)4 structures. Some of the main targets of CLRPs are membrane receptors, coagulation factors, and proteins essential to hemostasis. The platelet collagen receptors GPVI and α2β1 integrin as well as the von Willebrand factor receptor GPIb play important roles in platelet activation and aggregation and are considered main targets of antithrombotic drugs. In this thesis, the integrin α2β1 is particularly considered as it is the sole collagen-binding integrin on platelets. Reduced expression of this platelet receptor results in dysfunction of platelet responses. Equivalently, overexpression of α2β1 integrin results in an increased risk of thrombosis. As a result, selective inhibitors of the collagen-α2β1 interaction could give rise to effective antithrombotic drugs. Integrins are large receptors which mediate cell-cell contacts and the binding of cells to the extracellular matrix (ECM). Therefore, they play a role in physiological processes, e.g. hemostasis and immunity, as well as in pathological processes, e.g. tumor angiogenesis and atherosclerosis. 18 α and 8 β integrin subunits, with nine α subunits containing an additional A domain, associate non-covalently to form 24 heterodimers with distinct binding specificities. Integrin collagen receptors are a subclass of four receptors which all utilize the β1 subunit. The α2β1 integrin is a collagen-binding receptor expressed not only on platelets, but also on endothelial and epithelial cells. Consequently, this integrin is also essential for cell adhesion and migration playing a role in angiogenesis as well as tumor metastasis. To date, there are five known antagonists of α2β1 integrin: EMS16, rhodocetin, vixapatin, and most recently rhinocetin and flavocetin-A. The first four have been shown to be specific for the integrin α2A domain, the major collagen-binding domain. All these antagonists are CLRPs and present new leads for drug design. In the past few years, many insights into the structure and function of rhodocetin were obtained. Monoclonal antibodies proved to be advantageous in disclosing this information, making them not only useful as therapeutic agents, but also as tools for protein characterization. The venom of the Vipera palaestinae snake was recently shown to contain an α2β1 integrin inhibitor, which prevented the integrin from binding collagen. This inhibitor, called vixapatin, was the initial focus of this dissertation. Vixapatin’s interaction with the α2β1 integrin needed further characterization on a molecular and cellular level to assess its medical potential and monoclonal antibodies were to be used as a tool. Originally, vixapatin had been isolated by reversed-phase high-performance liquid chromatography. To avoid the stringency of this method, for this study, it was replaced with gentler chromatographic methods. First, the α2β1 integrin inhibitor was isolated from the crude snake venom with affinity chromatography using the α2A domain as bait, establishing a method to quickly screen venoms for α2β1-binding proteins which affect the collagenintegrin interaction. The applicability of this method to other snake venoms was shown by isolating an α2A domain-specific toxin from the venom of Trimeresurus flavoviridis. To allow further characterization of both these toxins, gel filtration and ion exchange chromatography were employed to purify the protein without the α2A domain. These classical protein purification methods resulted in similar separation patterns of both the V. palaestinae and T. flavoviridis venom proteins. Purified proteins exhibiting the potential of inhibiting integrinbinding to collagen were analyzed by two-dimensional gel electrophoresis. Both VP-i and flavocetin-A, the integrin inhibitors from V. palaestinae and T. flavoviridis, respectively, were shown to have more complex structures than was evident from the purification. Each consisted of four low-molecular-weight proteins which assembled into two bands (for VP-i) or one single band (for flavocetin-A) under non-reducing conditions. Mass spectrometry analyses revealed VP-i to belong to the family of CLRPs, just like vixapatin does. However, these two proteins differed in their primary sequences and only showed homology to one another. The toxin purified from T. flavoviridis revealed this toxin to be flavocetin-A, a heterodimeric CLRP which had so far only been shown to have GPIb-binding activity. At the time of flavocetin-A’s purification, flavocetin-B was co-purified; flavocetin-B consists of the same two α and β subunits, plus an additional γ subunit. As no sequence information is known to date for the γ subunit, it may be one of the additional proteins purified here, along with an additional δ subunit. Therefore, the toxin isolated here may actually consist of four different subunits forming a tetramer of two different heterodimers, generating an (αβ)2(γδ)2 structure. This proposed (αβ)2(γδ)2 flavocetin-A structure has binding sites for both α2β1 integrin and GPIb, with no sterical overlap, as shown by affinity chromatography using the α2A domain and the extracellular domain of the GPIb receptor. The potential of VP-i and flavocetin-A to inhibit integrin-binding to type I collagen was shown during purification: Both toxins efficiently bind to the integrin α2A domain; also, VP-i and vixapatin bind to the A domain with the same affinity. Surface plasmon resonance showed the interaction of flavocetin-A with the α2β1 integrin to be extremely strong and association to be very fast. Furthermore, both toxins were shown to inhibit binding of the wildtype integrin to collagen: VP-i and flavocetin-A acted antagonistically on cell adhesion and cell migration. Initially, the interaction between VP-i and α2β1 integrin was to be further characterized with the help of monoclonal antibodies. However, this proved problematic, the procedure requiring various optimizations. Although, after expert consultation, some monoclonal antibodies could be obtained, the cells were extremely sensitive and gave unsatisfactory results when tested as detection tools in Western blot and immunoassays. Concluding, two novel α2β1 integrin inhibitors were discovered: VP-i and flavocetin-A, which were purified using the same procedure and which have similar functions. Both are Ctype lectin-related proteins which effectively inhibit cell adhesion and migration. This underlines that nature has instrumentalized CLRPs to specifically inhibit α2β1 integrin. Further characterization of VP-i and flavocetin-A will be able to provide leads for future drug development.
This dissertation provides an analysis of Finnish prosody, with a focus on the sentence or phrase level. The thesis analyses Finnish as a phrase language. Thus, it accounts for prosodic variation through prosodic phrasing and explains intonational differences in terms of phrase tones.
Finnish intonation has traditionally been described in terms of accents associated with stressed syllables, i.e. similarly as prototypical intonation languages like English or German. However, accents are usually described as uniform instead of forming an inventory of contrasting accent types. The present thesis confirms the uniformity of Finnish tonal contours and explains it as based on realisations of tones associated with prosodic phrases instead of accents. Two levels of phrasing are discussed: Prosodic phrases (p-phrases) and intonational phrases (i-phrases). Most prominently, the p-phrase is marked by a high tone associated with its beginning and a low tone associated with its end; realisations of these tones form the rise-fall contours traditionally analysed as accents. The i-phrase is associated with a final tone that is either low or high and additionally marked by voice quality and final lengthening. While the tonal specifications of these phrases are thus predominantly invariant, variation arises from different distributions of phrases.
This analysis is based on three studies, two production experiments and one perception study. The first production study investigated systematic variation in information structure, first syllable vowel quantity and the target word's position in the sentence, while the second production experiment induced variation in information structure, first and second syllable type and number of syllables. In addition to fundamental frequency, the materials were analysed regarding duration, the occurrence of pauses and voice quality. The perception study investigated the interpretation of compound/noun phrase minimal pairs with manipulated fundamental frequency contours using a two-alternative forced-choice picture selection task. Additionally, a pilot perception study on variation in peak height and timing supported the assumption of uniform tonal contours.
In der vorliegenden Arbeit wird untersucht, wie das Gehirn Bewusstsein erzeugt. Diese Frage wird als eines der größten Rätsel der heutigen Wissenschaft angesehen: Wie kann es sein, dass aus der Aktivität der Nervenzellen unsere subjektive Welt entsteht? Es ist offensichtlich nicht einfach, diese Frage wissenschaftlich zu untersuchen. Eine der vorgeschlagenen Strategien für die Untersuchung von Bewusstsein behauptet, dass man zunächst die neuronalen Korrelate des Bewusstseins finden sollte (Koch, 2004). Einer Definition zufolge sind die neuronalen Korrelate des Bewusstseins die kleinste Menge neuronaler Prozesse, die hinreichend für eine bestimmte bewusste Erfahrung sind (zum Beispiel für die bewusste Erfahrung des Blaubeergeschmacks). Manche behaupteten, die Entdeckung der neuronalen Korrelate des Bewusstseins würde es erlauben, dem Rätsel des Bewusstseins näher zu kommen (Crick & Koch, 1990). Nur wie soll man die neuronalen Korrelate des Bewusstseins finden? Eine relativ einfache Strategie dafür wurde schon vor mehr als 20 Jahren beschrieben. Es sollten einfach experimentelle Bedingungen erschaffen werden, in welchen ein Reiz manchmal bewusst wahrgenommen wird und manchmal nicht (Baars, 1989). Solche Analysen, die Bedingungen mit und ohne bewusste Wahrnehmung vergleichen, werden als „Kontrastierungsanalyse“ bezeichnet (da zwei Bedingungen miteinander kontrastiert werden). Es existieren viele verschiedene experimentelle Paradigmen, bei welchen man den Reiz unter denselben Bedingungen präsentieren kann, so dass er bei manchen Versuchsdurchgängen bewusst wahrgenommen wird, bei anderen nicht (Kim & Blake, 2005). Mit solchen experimentellen Paradigmen kann man angeblich die neuronalen Korrelate des Bewusstseins finden, wenn man a) bei jedem Durchgang die Versuchsperson fragt, ob oder was die Versuchsperson bei dem Durchgang wahrgenommen hat und b) gleichzeitig die neuronalen Prozesse misst (zum Beispiel mit EEG, MEG oder fMRT). Anschließend kann man die erhobenen neuronalen Daten unter den Bedingungen mit und ohne bewusste Wahrnehmung vergleichen.
Mittlerweile gibt es viele Studien, in denen solche experimentelle Paradigmen – und damit die Kontrastierungsanalyse – angewendet wurden. Insofern könnte man glauben, die neuronalen Korrelate des Bewusstseins seien schon gefunden worden. Allerdings ist dies nicht der Fall. Es existiert in der Literatur weiterhin Uneinigkeit darüber, ob die Korrelate des Bewusstseins früh oder spät in der Zeit liegen, und ob die Korrelate in sensorischen Arealen oder eher im hierarchisch höheren fronto-parietalen Kortex zu finden sind.
Nach unserer Meinung sind die experimentellen Paradigmen, die üblicherweise zum Auffinden der neuronalen Korrelate des Bewusstseins verwendet werden, nicht spezifisch genug, um diese eindeutig zu lokalisieren. Eher glauben wir, dass die klassische Kontrastierungsanalyse auch andere Prozesse als Ergebnisse hervorbringt und uns deshalb prinzipiell nicht zu den neuronalen Korrelaten des Bewusstseins führen kann.
Im Kapitel 2 wird erklärt, wieso die typischen experimentellen Paradigmen nicht die neuronalen Korrelate des Bewusstseins ausfindig machen können. Wir behaupten, dass der Vergleich neuronaler Daten aus experimentellen Bedingungen mit und ohne bewusste Wahrnehmung auch die neuronalen Prozesse widerspiegeln könnte, die bewussten Wahrnehmungen entweder vorausgehen oder folgen. Es ist beispielsweise bekannt, dass neuronale Prozesse vor Auftreten des Reizes darüber bestimmen können, ob der Reiz bewusst wahrgenommen wird oder nicht (Busch, Dubois, & VanRullen, 2009; Mathewson, Gratton, Fabiani, Beck, & Ro, 2009). Wenn man experimentelle Bedingungen mit und ohne bewusster Wahrnehmung miteinander vergleicht, werden auch solche Prozesse als Ergebnis auftauchen, obwohl diese zeitlich klar vor dem Reiz stattfinden und deshalb keine neuronalen Korrelate des Bewusstseins sein können. Es ist natürlich einfach zu entscheiden, dass diese Prozesse, die schon vor dem Reiz stattfinden, der bewussten Wahrnehmung vorausgehen müssen, aber es ist unmöglich zu sagen, ob ein neuronaler Prozess 100 oder 200 Millisekunden nach der Präsentation des Reizes immer noch ein Vorläuferprozess ist schon ein neuronales Korrelat des Bewusstseins darstellt. Deshalb ist die typische Kontrastierungsanalyse nicht spezifisch genug und wir wissen nicht, ob neuronale Prozesse, die durch die Kontrastierungsanalyse aufgedeckt werden, direkt die neuronalen Korrelate des Bewusstseins oder eher Prozesse vor der bewussten Wahrnehmung widerspiegeln.
Nicht nur die Vorläuferprozesse der bewussten Warnehmung stellen ein Problem dar. Auch Konsequenzen der bewussten Verarbeitung werden durch die Kontrastierungsanalyse gefunden. Beispielsweise wurden im medialen Temporallappen Neurone gefunden, die nur dann feuern, wenn ein Patient eine Person auf einem Bild bewusst erkennt, aber nicht feuern, wenn der Patient die Person auf dem Bild nicht bewusst wahrnimmt (Quiroga, Mukamel, Isham, Malach, & Fried, 2008). So könnte man vorerst meinen, dass das Feuern dieser Neurone das neuronale Korrelat des Bewusstseins sein könnte. Nach einer Läsion, sprich neuronalen Schädigung des medialen Temporallappens kann man die Welt jedoch weiterhin bewusst wahrnehmen (man hat jedoch Probleme mit dem Gedächtnis und Wiedererkennen). Insofern kann das Feuern dieser Neurone nicht das neuronale Korrelat des Bewusstseins sein und ist eher ein Beispiel für die Konsequenz der bewussten Verarbeitung. Wir behaupten, dass es noch viele andere solcher Vorläuferprozesse und Konsequenzen gibt, die notwendigerweise als Ergebnis bei der Kontrastierungsanalyse auftauchen, und also ist die typische Kontrastierungsanalyse extrem unspezifisch bezüglich der neuronalen Korrelate des Bewusstseins. In anderen Worten: Die typische Kontrastierungsanalyse, bei welcher man experimentelle Bedingungen mit und ohne bewusste Wahrnehmung miteinander vergleicht, wird uns nicht helfen die neuronalen Korrelate des Bewusstseins zu finden.
Wir glauben, dass neue experimentelle Paradigmen entwickelt werden sollten, um die neuronalen Korrelate des Bewusstseins ausfindig zu machen. Wahrscheinlich gibt es kein einfaches Experiment, mit dem man die Vorläuferprozesse und Konsequenzen vollständig vermeiden kann, um damit direkt die neuronalen Korrelate des Bewusstseins zu bestimmen. Eher braucht man viele verschiedene Experimente, die Schritt für Schritt unser Wissen über die neuronalen Korrelate des Bewusstseins erweitern.
In der vorliegenden Arbeit (in Kapiteln 3, 4 und 5) wird ein neues experimentelles Paradigma angewandt. Dieses Paradigma wird nicht alle oben erwähnten Probleme lösen, wird aber hoffentlich erlauben, einige Vorläuferprozesse der bewussten Wahrnehmung von den neuronalen Korrelaten des Bewusstseins auseinanderzuhalten. Der Vorteil unseres experimentellen Paradigmas besteht darin, dass die bewusste Wahrnehmung durch zwei verschiedene Vorläuferprozesse beeinflusst wird. Die Versuchspersonen müssen auf schnell präsentierten und mittels Rauschens undeutlich gemachten Bildern eine Person detektieren. Die experimentellen Bedingungen sind derart gestaltet, dass die Versuchspersonen nicht bei jedem Durchgang die Person auf dem Bild wahrnehmen können. Damit können wir den Wahrnehmungsprozess manipulieren. Bei einer Manipulation variieren wir den Anteil des Rauschens auf dem Bild und damit die sensorische Evidenz. Je weniger Rauschen, desto besser können die Versuchspersonen die Bilder wahrnehmen und desto öfter sehen sie auch bewusst die Person auf dem Bild. Bei der anderen experimentellen Manipulation der Wahrnehmung werden einige Bilder den Versuchspersonen vorher klar und ohne Rauschen gezeigt. Damit erschafft man Wissen über bestimmte Bilder, die später mit Rauschen präsentiert werden. Man kann zeigen, dass solch bestehendes Wissen tatsächlich die Wahrnehmung beeinflusst. Wenn die Versuchspersonen bestehendes Wissen über ein Bild haben, ist es wahrscheinlicher, dass sie die Person auf dem Bild bewusst wahrnehmen. Damit haben wir zwei verschiedene Vorläuferprozesse – sensorische Evidenz und bestehendes Wissen, die beide die bewusste Wahrnehmung beeinflussen. Beide Vorläuferprozesse erhöhen den Anteil der Durchgänge, in welchen die Versuchspersonen die Person auf dem Bild bewusst wahrnehmen.
Mit diesem experimentellen Paradigma möchten wir einige Aussagen über die neuronalen Korrelate des Bewusstseins testen. Wenn über einen neuronalen Prozess behauptet wird, dass er einem neuronalen Korrelat des Bewusstseins entspricht, müsste dieser Prozess von den beiden manipulierten Vorläuferprozessen in ähnlicher Weise beeinflusst werden, da bewusste Wahrnehmung durch beide manipulierten Vorläuferprozessen in ähnlicher Weise erleichtert wird. Wenn aber der Prozess, über den behauptet wird, er sei ein neuronales Korrelat des Bewusstseins, nicht durch beide Manipulationen geändert wird, kann dieser Prozess kein neuronales Korrelat des Bewusstseins sein, da er nicht beeinflusst wird, obwohl die bewusste Wahrnehmung geändert wurde.
Mit diesem experimentellen Paradigma und dieser Logik haben wir zwei unterschiedliche neuronale Prozesse getestet, von denen behauptet wird, dass sie den neuronalen Korrelaten des Bewusstseins entsprechen könnten. In Kapitel 3 wurde untersucht, ob lokale kategorienspezifische Gammabandaktivität die neuronalen Korrelate des Bewusstseins reflektieren könnte. In Kapitel 4 wurde mit diesem experimentellen Paradigma untersucht, ob die neuronale Synchronisierung dem neuronalen Korrelat des Bewusstseins entsprechen könnte.
Unsere Arbeit im Kapitel 3 baut auf der von Fisch und Kollegen (2009) auf. Fisch und Kollegen (2009) zogen aus ihrer experimentellen Arbeit den Schluss, dass lokale kategorienspezifische Gammabandaktivität die neuronalen Korrelate des Bewusstseins reflektieren könnte. Sie hatten Elektroden auf dem visuellen Kortex von Epilepsiepatienten implantiert und von diesen Elektroden die Gammabandaktivität abgeleitet. Im ersten Schritt suchten sie nach Elektroden, die kategorienspezifische Antworten zeigen. Bei den kategorienspezifischen Elektroden ist die Gammabandaktivität abhängig vom präsentierten Stimulusmaterial. Zum Beispiel kann man bei einer Elektrode auf dem Fusiform Face Area starke Gammabandaktivität nur dann messen, wenn ein Gesicht auf dem Bild zu sehen ist. Die Autoren benutzten solche kategorienspezifischen Elektroden, um nach den neuronalen Korrelaten des Bewusstseins zu suchen. Sie zeigten den Patienten Bilder von Gesichtern, Häusern und Objekten, die direkt nach der kurzen Präsentation maskiert wurden, so dass die Patienten nur bei manchen Durchgängen erkannten, was auf dem Bild war, bei anderen Durchgängen nicht. Dies entspricht der typischen Kontrastierungsanalyse. Die Ergebnisse haben klar gezeigt, dass bei diesen kategorienspezifischen Elektroden die Gammabandaktivität erhöht wurde, als die Patienten bewusst wahrnahmen, was auf dem Bild zu sehen war. Aus diesen Ergebnissen zogen die Autoren den Schluss, dass lokale kategorienspezifische Gammabandaktivität dem neuronalen Korrelat des Bewusstseins entspricht. Diese Aussage wollten wir mit unserem experimentellen Paradigma testen.
Um diese Behauptung zu untersuchen, erhoben wir sehr ähnliche Daten wie Fisch et al. (2009) und analysierten die Daten auf ähnliche Weise. Unsere experimentelle Frage war, ob die lokale kategorienspezifische Gammabandaktivität durch unsere beiden Manipulationen – sensorische Evidenz und bestehendes Wissen – in ähnlicher Weise erhöht wird. Dies sollte der Fall sein, wenn die lokale kategorienspezifische Gammabandaktivität dem neuronalen Korrelat des Bewusstseins entspricht, da sensorische Evidenz und bestehendes Wissen beide den Anteil der Durchgänge, in welchen die Versuchsperson die Person auf dem Bild bewusst wahrnimmt, erhöhen. Dieses Ergebnis wurde nicht gefunden. Stattdessen fanden wir, dass die lokale kategorien-spezifische Gammabandaktivität nur durch sensorische Evidenz erhöht wurde, bestehendes Wissen aber keinen Effekt auf diese Aktivierung hatte. Da bestehendes Wissen auch den Anteil der Durchgänge mit bewusster Wahrnehmung erhöht, die kategorienspezifische Gammabandaktivität aber nicht durch bestehendes Wissen erhöht wurde, kann man schlussfolgern, dass die kategorienspezifische Gammabandaktivität nicht die neuronalen Korrelate des Bewusstseins reflektieren kann.
Als nächstes (Kapitel 4) haben wir die Hypothese getestet, dass Synchronizität dem neuronalen Korrelat des Bewusstseins entspricht. Um diese Idee zu testen, maßen wir mittels Magnetoenzephalographie die magnetischen Felder des Gehirns, schätzten aus diesen Daten mittels Beamforming die neuronalen Aktivitätsquellen und quantifizierten die Synchronizität zwischen diesen Quellen. Wenn die interareale Synchronizität dem neuronalen Korrelat des Bewusstseins entspräche, sollte die Synchronizität für Bedingungen mit mehr sensorischer Evidenz und mit bestehendem Wissen erhöht sein. Dies wurde nicht beobachtet. Wir fanden, dass Synchronizität (gemittelt über die Quellen) nur bei den Bildern erhöht war, für die bestehendes Wissen vorlag. Ein ähnlicher Effekt für sensorische Evidenz wurde nicht gefunden. Insofern können wir sagen, dass unsere Befunde dagegen sprechen, dass neuronale Synchronizität den Mechanismus für Bewusstsein darstellt. Allerdings können wir das in diesem Fall auch nicht völlig ausschließen, denn Synchronizität könnte die Informationsverarbeitung auf einem kleineren Maßstab koordinieren als wir es mit dem MEG messen können (Singer, in press).
Im Kapitel 5 untersuchten wir, wie schnell bestehendes Wissen bewusste Verarbeitung beeinflussen kann. Um dies herauszufinden machten wir uns die intraindividuellen Unterschiede der perzeptuellen Leistung zu Nutze. Wir fanden, dass bestehendes Wissen bewusste Verarbeitung schon innerhalb der ersten 100 Millisekunden nach der Präsentation des Reizes beeinflusst. Wir beobachteten auch, dass ein größerer perzeptueller Effekt des bestehenden Wissens in geringerer neuronaler Aktivität in Durchgängen mit bestehendem Wissen hervorruft. Diese Ergebnisse sind im Einklang mit Theorien, die besagen, dass unsere Wahrnehmung bestehendes Wissen nutzt, um vorherzusagen, wie die visuelle Welt sich ändert und um die neuronalen Antworten zu verringern (Friston, 2010).
In der vorliegenden Arbeit wurde diskutiert, warum die typische Kontrastierungsanalyse uns nicht zu den neuronalen Korrelaten des Bewusstseins führen kann. Wir schlugen vor, dass neue experimentelle Paradigmen nötig sind, um näher an die neuronalen Korrelate des Bewusstseins heranzukommen. Es wurde ein neues Paradigma benutzt, um zwischen Vorläuferprozessen und neuronalen Korrelate des Bewusstseins zu unterscheiden. Mit diesem Paradigma wurden zwei sehr unterschiedliche Hypothesen getestet und gefunden, dass die kategorienspezifische Gammabandaktivität nicht die neuronalen Korrelate des Bewusstseins widerspiegeln kann. Wir hoffen, dass unsere Experimente eine Entwicklung von vielen weiteren und besseren experimentellen Paradigmen stimuliert, die zwischen den Vorläuferprozessen, den Konsequenzen und den eigentlichen Korrelaten des Bewusstseins unterscheiden können. Wenn man über die Kontrastierungsanalyse hinausgeht, kann man die gegenwärtigen Theorien des Bewusstseins testen und damit Schritt für Schritt näher an die neuronalen Grundlagen des Bewusstseins kommen.
This research was conducted in the Rwenzori Region of the Western Branch, East African Rift System (EARS). The EARS is a tectonic structure extending over a length of more than 3000 km from the Afar Triple Junction, in Ethiopia, to Lake Malawi in the south. The Western Rift System is a roughly NE to ENE trending sector of the EARS, which runs along the western boundary of Uganda and the neighboring Democratic Republic of Congo (D.R.C). It stretches 2100 km from Nimule, NW on Uganda-Sudan border, extending to Lake Malawi in the SE of Africa. The unusual uplift of the Rwenzori Mountains within an extensional regime and the mechanisms associated with the high frequency of seismic activity in the region was hardly understood and therefore, had remained a subject of contention that needed to be critically addressed in detail. To my knowledge, this was probably the first study to be performed and documented in great depth within the domains of seismic noise variation, seismic anisotropy and b value analyses beneath the Rwenzori Region. After about six years of operation (2006-2012), the seismology group of the RIFTLINK Research Project (www.riftlink.org) acquired a vast amount of high-quality, digital data that were collected using a seismic network of well calibrated seismic equipment. The project was divided into two phases. Phase I, that operated between February 2006 - September 2007, consisted of thirty-two temporary seismic stations, which were selectively spread out in the Rwenzori Region on the Ugandan side, to detect and record extremely weak as well as strong naturally occurring earthquakes. The seismic equipment used included EDL and REFTEK digitizers, which were coupled with Güralp and MARK sensors respectively (REFTEKS: only short-period MARK sensors, EDLs: short-period MARK plus few broadband Güralp Sensors). Exactly 22375 earthquakes were recorded. The data were processed using the SEISAN software package. About 14413 earthquakes were carefully localized using the velocity model of Bram (1975) that implements a Vp=Vs ratio fixed at 1.74. Phase II, that extended between 2009-2012 consisted of thirty-two seismic stations, which were spread out around the Rwenzori Mountains, both on the Ugandan side and the neighboring D.R.C. Only Taurus digitizers that were coupled with Trillium sensors were used in the D.R.C. On the Ugandan side however, both EDL and Taurus digitizers, which were coupled with Trillium and Güralp sensors were used. ...
A stochastic model for the joint evaluation of burstiness and regularity in oscillatory spike trains
(2013)
The thesis provides a stochastic model to quantify and classify neuronal firing patterns of oscillatory spike trains. A spike train is a finite sequence of time points at which a neuron has an electric discharge (spike) which is recorded over a finite time interval. In this work, these spike times are analyzed regarding special firing patterns like the presence or absence of oscillatory activity and clusters (so called bursts). These bursts do not have a clear and unique definition in the literature. They are often fired in response to behaviorally relevant stimuli, e.g., an unexpected reward or a novel stimulus, but may also appear spontaneously. Oscillatory activity has been found to be related to complex information processing such as feature binding or figure ground segregation in the visual cortex. Thus, in the context of neurophysiology, it is important to quantify and classify these firing patterns and their change under certain experimental conditions like pharmacological treatment or genetical manipulation. In neuroscientific practice, the classification is often done by visual inspection criteria without giving reproducible results. Furthermore, descriptive methods are used for the quantification of spike trains without relating the extracted measures to properties of the underlying processes.
For that reason, a doubly stochastic point process model is proposed and termed 'Gaussian Locking to a free Oscillator' - GLO. The model has been developed on the basis of empirical observations in dopaminergic neurons and in cooperation with neurophysiologists. The GLO model uses as a first stage an unobservable oscillatory background rhythm which is represented by a stationary random walk whose increments are normally distributed. Two different model types are used to describe single spike firing or clusters of spikes. For both model types, the distribution of the random number of spikes per beat has different probability distributions (Bernoulli in the single spike case or Poisson in the cluster case). In the second stage, the random spike times are placed around their birth beat according to a normal distribution. These spike times represent the observed point process which has five easily interpretable parameters to describe the regularity and the burstiness of the firing patterns.
It turns out that the point process is stationary, simple and ergodic. It can be characterized as a cluster process and for the bursty firing mode as a Cox process. Furthermore, the distribution of the waiting times between spikes can be derived for some parameter combination. The conditional intensity function of the point process is derived which is also called autocorrelation function (ACF) in the neuroscience literature. This function arises by conditioning on a spike at time zero and measures the intensity of spikes x time units later. The autocorrelation histogram (ACH) is an estimate for the ACF. The parameters of the GLO are estimated by fitting the ACF to the ACH with a nonlinear least squares algorithm. This is a common procedure in neuroscientific practice and has the advantage that the GLO ACF can be computed for all parameter combinations and that its properties are closely related to the burstiness and regularity of the process. The precision of estimation is investigated for different scenarios using Monte-Carlo simulations and bootstrap methods.
The GLO provides the neuroscientist with objective and reproducible classification rules for the firing patterns on the basis of the model ACF. These rules are inspired by visual inspection criteria often used in neuroscientific practice and thus support and complement usual analysis of empirical spike trains. When applied to a sample data set, the model is able to detect significant changes in the regularity and burst behavior of the cells and provides confidence intervals for the parameter estimates.
The human brain is an unparalleled system: Through millions of years of evolution and during a lifespan of learning, our brains have developed remarkable abilities for dealing with incoming sensory data, extracting structure and useful information, and finally drawing the conclusions that result in the actions we take. Understanding the principles behind this machinery and building artificial systems that mimic at least some of these capabilities is a long standing goal in both the scientific and the engineering communities. While this goal still seems unreachable, we have seen tremendous progress when it comes to training data-driven algorithms on vast amounts of training data, e.g. to learn an optimal data model and its parameters in order to accomplish some task. Such algorithms are now omnipresent: they are part of recommender systems, they perform speech recognition and generally build the foundation for many semi-autonomous systems. They start to be integral part of many technical systems modern technical societies rely on for their everyday functioning. Many of these algorithms were originally inspired by biological systems or act as models for sensory data processing in mammalian brains. The response properties of a certain population of neurons in the first stages of the mammalian visual pathway, for example, can be modeled by algorithms such as Sparse Coding (SC), Independent Component Analysis (ICA) or Factor Analysis (FA). These well established learning algorithms typically assume linear interactions between the variables of the model. Most often these relationships are expressed in the form of a matrix-vector products between a matrix with learned dictionary-elements (basis vectors as column vectors) and the latent variables of these models. While on the one hand this linear interaction can sometimes be justified by the physical process for which the machine learning model is proposed, it is on the other hand often chosen just because of its mathematical and practical convenience. From an optimal coding point of view though, one would generally expect that the ideal model closely reflect the core interactions of the system it is modeling. In vision for example, one of the dominant processes giving rise to our sensory percepts are occlusions. Occluding objects are omnipresent in visual scenes and it would not be surprising if the mammalian visual system would be optimized to process occluding structures in the visual data stream. Yet, the established mathematical models of the first stages of the visual processing path (like, e.g., SC, ICA or FA) all assume linear interactions between the active image components. In this thesis we will discuss new models that aim to approximate the effects of occluding components by assuming nonlinear interactions between their activated dictionary elements. We will present learning algorithms that infer optimal parameters for these models given data. In the experiments, we will validate the algorithms on artificial ground truth data and demonstrate their ability to recover the correct model parameters. We will show that the predictions made by these nonlinear models correspond better to the experimental data measured in-vivo than the predictions made by the established linear models. Furthermore, we systematically explore and compare a large space of plausible combinations of hyperparameters and preprocessing schemes in order to eliminate any effects of artefacts on the observed results. Training nonlinear sparse coding models is computationally more demanding than training linear models. In order to perform the numerical experiments described in this thesis we developed a software framework that facilitates the implementation of massive parallel expectation maximization (EM) based learning algorithms. This infrastructure was used for all experiments described in here, as well as by collaborators in projects we will not discuss. Some of the experiments required more than 1017 floating point operations and were run on a computer cluster running on up to 5000 CPU Cores in parallel. Our parallel framework enabled these experiments to be performed.
In this work the main emphasis is put on the investigation of relativistic shock waves and Mach cones in hot and dense matter using the microscopic transport model BAMPS, based on the relativistic Boltzmann equation. Using this kinetic approach we study the complete transition from ideal-fluid behavior to free streaming. This includes shock-wave formation in a simplified (1+1)-dimensional setup as well as the investigation of Mach-cone formation induced by supersonic projectiles and/or jets in (2+1)- and (3+1)-dimensional static and expanding systems. We further address the question whether jet-medium interactions inducing Mach cones can contribute to a double-peak structure observed in two-particle correlations in heavy-ion collision experiments. Furthermore, BAMPS is used as a benchmark to compare kinetic theory to several relativistic hydrodynamic theories in order to verify their accuracy and to find their limitations.
Die Dissertation stellt das Machtgeflecht in der Islamischen Stadt Marawi City (Mindanao, Philippinen) dar, in die die dortigen Gender-Debatten involviert sind. In einer Umgebung, die als Konsequenz des Mindanao Konfliktes als “no war, no peace”-Umgebung definiert werden kann, gibt es drei Hauptdarsteller: die nationale Regierung des mehrheitlich christlichen Staates der Philippinen (GRP), die Autonome Regierung im Muslimischen Mindanao (ARMM), zu der auch Marawi City zählt, und die islamische Rebellengruppe Moro Islamic Liberation Front (MILF), die einen islamischen (unter-)Staat fordert. Die GRP unterstützt Re-Islamisierungs- und Re-Traditionalisierungsbewegungen in der ARMM, um die Opposition zur MILF zu stärken. Die Konsequenz ist jedoch keine Kollaboration zwischen der GRP und der ARMM. Stattdessen nutzen Politiker ihre Privilegien aus, um ihren eigenen Absichten zu folgen. Sei dies, um politische Gegner auszuspielen oder das traditionelle Sultanatssystem zu fördern. Für Gender-Debatten gibt es in diesem Kontext der ungelösten nationalen Frage kaum Spielraum außerhalb einer Islamischen Narrative; dies bedeutet jedoch nicht, dass Gender nicht debattiert wird, sondern, dass die Debatten inner-Islamisch sind, hauptsächlich zwischen Repräsentanten des traditionell synkretistischen Islam und Vertretern Islamischer Revitalisierungsbewegungen. Speziell erstere erscheinen sehr einflussreich bezüglich Gender Strategien in der Region. Dies ist nur teilweise auf die Unterstützung der nationalen Regierung zurückzuführen, sondern ist vor allem eine Frage von Identität. Diese wiederum wird nicht vorranging über Religion, sondern nach ethnischen Maßstäben und im Speziellen im Rahmen von Clanstrukturen definiert.